«Винэйр» / «Винфидра»: новое лекарство для поддерживающей терапии ХОБЛ

Главное

«Винэйр»/ «Винфидра» (Wynayre / Wynfidra, энсифентрин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Ингаляционный энсифентрин (ensifentrine) представляет собой двойной ингибитор фосфодиэстеразы 3 и 4 (PDE3/4).

«Верона фарма» (Verona Pharma), разработавшая энсифентрин, дожидается его одобрения со стороны Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которое примет решение до конца июня 2024 года [1].

Энсифентрин, если получит регуляторное разрешение, станет первым за минувшие более чем десять лет поддерживающим ХОБЛ-лекарством с совершенно новым механизмом действия.

Попутно энсифентрин исследуется в лечении астмы, муковисцидоза, бронхоэктаза.

«Винэйр» (Wynayre) / «Винфидра» (Wynfidra) — гипотетические брендовые названия энсифентрина. Среди других предполагаемых коммерческих тайтлов энсифентрина: «Винзефр» (Wynzephr) и «Тринэйро» (Trinayro).

К вопросу лечения ХОБЛ

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется прогрессирующей и частично обратимой обструкцией воздушного потока, хроническим воспалением, ремоделированием дыхательных путей и избыточной выработкой слизи, что приводит к ежедневным симптомам и обострениям, отрицательно влияющим на качество жизни [1] [2].

Стандартные методы лечения ХОБЛ, неизменные вот уже свыше 40 лет, включают такие лекарственные препараты, как ингаляционные бронходилататоры короткого и длительного действия, представленные антагонистами мускариновых рецепторов (антихолинергики) и бета-агонистами (бета-2-адреномиметики). Применяются также ингаляционные кортикостероиды.

Несмотря на богатый ассортимент препаратов вышеуказанных классов и наличие их разнообразных двойных и тройных комбинаций, у пациентов с ХОБЛ всё равно сохраняется выраженная симптоматика, обременяющая повседневную жизнь, в том числе из-за непрекращающихся обострений [3] [4].

Для профилактики обострений ХОБЛ широко используются ингаляционные кортикостероиды, притом что их использование явно ассоциировано с повышенным риском развития пневмонии, включая ведущую к госпитализации [5] [6]. У некоторой части пациентов, которым назначают ингаляционные бронходилататоры длительного действия, существует риск сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний мочевыводящих путей, что подтверждает необходимость альтернативной терапии, индивидуализированной под особенности больных [7] [8].

Новые методы лечения ХОБЛ должны обеспечивать дополнительную бронходилатацию, оказывать противовоспалительное действие, снижать бремя симптомов и предотвращать обострения ХОБЛ — и всё это на фоне благоприятного профиля безопасности. Разработка новых способов лечения ХОБЛ не отличается должной активностью [9] [10] [11].

«Винэйр» / «Винфидра»: механизм действия энсифентрина

Ингибиторы фосфодиэстеразы 3 (PDE3) и фосфодиэстеразы 4 (PDE4) воздействуют на целый ряд дыхательных функций [1]. Так, PDE3 регулирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) в гладкой мускулатуре дыхательных путей, что опосредует тонус бронхов [2] [3] [4].

PDE4 регулирует цАМФ и участвует в активации и миграции воспалительных клеток, а также в стимуляции муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) в эпителиальных клетках бронхов, что способствует уменьшению вязкости слизи и стимулированию мукоцилиарного клиренса [5] [6] [7] [8] [9].

Одновременное ингибирование PDE3 и PDE4 — по сравнению с ингибированием только PDE3 или PDE4 — продемонстрировало усиленный или синергический эффект на сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей и подавление воспалительного ответа [10] [11] [12]. Подобный двойной механизм действия является перспективной стратегией лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как ХОБЛ, муковисцидоз и астма.

Энсифентрин (ensifentrine, RPL554) — первый в своем классе ингаляционный низкомолекулярный селективный двойной ингибитор PDE3 и PDE4, сочетающий в одном препарате благотворное воздействие на гладкую мускулатуру дыхательных путей, воспалительные процессы и стимуляцию CFTR [13] [14] [15] [16] [17] [18].

Энсифентрин не характеризуется наличием нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, расхожими при системном PDE4-ингибировании.

Оригинатором энсифентрина является британская «Верналис» (Vernalis), которая в феврале 2005 года лицензировала его британской «Ринофарма» (Rhinopharma). В августе 2006 года последняя сменила название на «Верона фарма» (Verona Pharma) [19].

«Винэйр» / «Винфидра»: эффективность и безопасность энсифентрина

Опорная клиническая программа энсифентрина представлена одинаковыми по дизайну клиническими испытаниями фазы III (рандомизированными, двойными слепыми, плацебо-контролируемыми, многоцентровыми, международными), ENHANCE-1 (NCT04535986) и ENHANCE-2 (NCT04542057), продолжительностью соответственно 48 недель и 24 недели.

Были приглашены взрослые (40–80 лет) пациенты (n=760 и n=789) с умеренно-тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Среди основных требований к участникам:

• объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) в пределах 30–70% от расчетной нормы — после ингаляции бронходилататора (альбутерола или сальбутамола);
• отношение объема воздуха при форсированном выходе к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ₁ / ФЖЕЛ) < 0,70 — до и после ингаляции бронходилататора;
• ≥ 2 баллов по модифицированной шкале одышки Медицинского исследовательского совета (mMRC);
• не менее чем 10-летний стаж курения.

Испытуемым назначали дважды в день ингаляционный энсифентрин (3 мг) или плацебо — на фоне продолжения стандартного лечения ХОБЛ, если таковое проводилось.

Первичная конечная точка эффективности лечения ХОБЛ, оцениваемая после 12 недель терапии, была заявлена усредненным изменением площади под кривой (AUC) показателя ОФВ₁ в период 0–12 часов после приема препарата.

Группы энсифентрина продемонстрировали статистически значимое (p<0,0001) изменение первичной конечной точки относительно групп плацебо: на 87 мл (95% ДИ [здесь и далее]: 55–119) и 94 мл (65–124) — соответственно в ENHANCE-1 и ENHANCE-2.

Улучшение респираторной функции оказалось справедливым вне зависимости от исходных характеристик испытуемых, таких как пол, возраст, статус курильщика, тяжесть ХОБЛ, особенности фонового лечения, использование ICS, статус хронического бронхита, обратимость ОФВ₁, географический регион проживания.

Назначение энсифентрина отразилось улучшением вторичных конечных точек респираторной функции относительно применения плацебо после 12 недель лечения:

• рост пикового ОФВ₁ в период 0–4 часов после приема препарата на 147 мл (111–183) и 146 мл (113–179) [p<0,0001];
• рост ОФВ₁ утром до приема препарата на 35 мл (1–68) и 49 мл (19–80) [p=0,041 и p=0,002].

После 24 недель лечения группы энсифентрина отметились улучшением симптоматики, согласно шкале оценки симптомов (E-RS): разница с плацебо −1,0 балла (−1,7 — −0,2) и −0,6 балла (−1,4 — 0,2) [p=0,011 и p=0,134].

Применение энсифентрина улучшило качество жизни, согласно респираторному опроснику больницы Св. Георгия (SGRQ): разница с плацебо −2,3 балла (−4,3 — −0,3) и −0,5 балла (−2,7 — 1,7) [p=0,025 и p=0,669].

Энсифентрин снизил необходимость в обращении к резервным препаратам для купирования обострений ХОБЛ и улучшил симптомы одышки, согласно шкале динамического индекса одышки (TDI).

Наблюдения в течение 24 недель установили, что назначение энсифентрина привело к снижению частоты умеренно-тяжелых обострений ХОБЛ (на 36% и 43% относительно плацебо [p=0,050 и p=0,009]) и продлению времени до наступления первого такого события (на 38% и 42% [p=0,038 и p=0,009]).

Энсифентрин характеризовался приемлемой переносимостью. Значимых расхождений с группой плацебо по частоте нежелательных явлений не зафиксировано.

Экспертные комментарии

Дополнительное бронхорасширяющее действие «Винэйр» / «Винфидра» (энсифентрин), достигнутое за относительно короткий курс лечения пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), прежде считавшихся вышедшими к максимальному терапевтическому ответу на двойную или тройную стандартную терапию ХОБЛ, заставляет позиционировать энсифентрин (ensifentrine) востребованным лекарственным средством, которое однозначно пригодится при тяжелых формах этого прогрессирующего и инвалидизирующего заболевания.

Оценочно у половины пациентов ХОБЛ не контролируется должным образом, оставаясь симптоматичной и с рисками обострений, и потому многие остаются неудовлетворенными лечением [1] [2]. Во всём мире ХОБЛ — третья причина смерти от заболеваний [3].

С учетом того, что в мире насчитывается свыше 390 млн пациентов с ХОБЛ [4], поддерживающая фармакотерапия ограничена тремя механизмами действия [5], а объемы продаж в США наиболее востребованных препаратов и их комбинаций превысили 10 млрд долларов в 2021 году, у «Винэйр» / «Винфидра» есть неплохие перспективы на высокий спрос.

И всё же позиции «Верона фарма» (Verona Pharma) шатки, ведь энсифентрин доводится до ума так долго, что от его патентной защиты практически ничего не осталось. Патентная слабость объясняет отсутствие партнерских договоренностей с кем-либо из мировых фармпроизводителей на предмет совместной разработки и коммерциализации молекулы.

«Верона», очевидно, придется напирать на традиционные способы охраны интеллектуальной собственности: к примеру, запатентованные ингаляционные рецептуры энсифентрина (полиморфы, суспензии, соли, комбинации) могут отсрочить падение патентного щита до середины 2030-х годов, а статус орфанного препарата в США наделит правом семилетней рыночной исключительности.

В июне 2021 года «Верона» выдала китайской «Нюанс фарма» (Nuance Pharma) исключительные права на разработку и коммерциализацию энсифентрина в Поднебесной. Взамен «Верона» получила от материнской «Нюанс байотек» (Nuance Biotech) аванс в размере 40 млн долларов с обещанием будущих выплат до 179 млн долларов по мере продвижения проекта, плюс роялти от реализации готового препарата [6]