ЧТО ПРОИЗОШЛО

«Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) выпустила «Алифтрек» (Alyftrek) — новый препарат для лечения муковисцидоза, который эффективнее и удобнее в применении, чем «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio), сейчас позиционируемый наиболее совершенным противомуковисцидозным лекарственным средством.

 

ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ

«Алифтрек» реализован следующей тройкой лекарственных средств, как то: ванзакафтор (vanzacaftor), тезакафтор (tezacaftor) и деутивакафтор (deutivacaftor) — они объединены в одной таблетке.

«Алифтрек» назначается один раз в день, тогда как «Трикафта» / «Кафтрио», представленный комбинацией из элексакафтора (elexacaftor), тезакафтора и ивакафтора (ivacaftor), — утром и вечером.

В конце декабря Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило «Алифтрек» в лечении муковисцидоза у пациентов в возрасте 6 лет и старше с хотя бы одной мутацией F508del или другой мутацией, чувствительной к назначению этого препарата [1].

Вердикт Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) аналогично не за горами.

Инструкция по медицинскому применению «Алифтрека», равно как «Трикафта» / «Кафтрио», снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках лекарственного поражения печени, потенциально опасного и жизнеугрожающего: в некоторых случаях это может привести к необходимости трансплантации печени или смертельному исходу. Перед началом лечения, а затем в его процессе следует отслеживать уровни печеночных ферментов.

Годовое лечение муковисцидоза при помощи «Алифтрека» обойдется американским пациентам в 370 тыс. долларов — стоимость «Трикафта» / «Кафтрио» чуть ниже: 346 тыс. долларов.

В 2023 году «Вертекс», пакет коммерциализированных препаратов которой был представлен только противомуковисцидозными лекарствами, заработала 9,9 млрд долларов, из которых 8,9 млрд долларов принес «Трикафта» / «Кафтрио».

«Алифтрек»: новое лечение муковисцидоза, которое эффективнее «Трикафта» / «Кафтрио»
«Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

Комбинированное лекарство поможет почти всем пациентам с муковисцидозом.

 

ПРЯМАЯ РЕЧЬ

«Дополнительное снижение уровня хлоридов в потовой жидкости, наблюдаемое при назначении новой тройной терапии муковисцидоза, определенно заслуживает внимания, поскольку выводит жизнь пациентов на качественно новый уровень».

Клэр Китинг (Claire Keating), содиректор программы по лечению муковисцидоза и легких у взрослых имени Гуннара Эсиасона (Gunnar Esiason Adult Cystic Fibrosis and Lung Program) в Медицинском центре имени Ирвинга при Колумбийском университете (Columbia University Irving Medical Center, CUIMC, Нью-Йорк, США).

«Я работаю детским пульмонологом уже более четырех десятилетий и на собственном опыте убедился, какое огромное влияние оказывают модуляторы CFTR на людей с муковисцидозом, превращая его из заболевания, укорачивающего жизнь, в нынешнее состояние, когда мы наблюдаем потенциал для остановки болезни еще до ее начала. Результаты новой тройной терапии муковисцидоза особенно поразительны в педиатрической популяции».

Бонни Рэмси (Bonnie Ramsey), старший консультант Сети разработки терапевтических препаратов (Therapeutics Development Network) Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation, CFF, Бетесда, шт. Мэриленд, США) и сопредседатель руководящего комитета «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) по CFTR-модуляторам.

«Ванзакафтор в составе новой тройной терапии муковисцидоза поднимает высокую планку, установленную препаратом „Трикафта“, предоставляя шанс большему количеству людей достичь уровня хлоридов в потовой жидкости не только ниже порога, необходимого для постановки диагноза муковисцидоза, но и даже ниже той концентрации, которая наблюдается у людей без муковисцидоза».

Ниа Тацис (Nia Tatsis), исполнительный вице-президент и главный специалист по регулированию и качеству «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).

«За пять лет, прошедших с момента одобрения препарата „Трикафта“, лечение муковисцидоза претерпело значительные изменения, изменив перспективы пациентов. Наша новая тройная схема не уступает эффективности „Трикафта“ в улучшении функции легких и превосходит этот препарат в снижении концентрации хлоридов в потовой жидкости, тем самым устанавливая новый стандарт лечения. Мы продолжаем двигаться к достижению нашей основной цели — привести всех пациентов к состоянию нормального функционирования белка CFTR».

Кармен Бозич (Carmen Bozic), исполнительный вице-президент по глобальной разработке лекарственных средств и медицинским вопросам, медицинский директор «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals).
Алифтрек» (Alyftrek, ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор)

 

КАК ЭТО РАБОТАЕТ

Муковисцидоз — аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, вызванное патогенными мутациями гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR), который кодирует одноименный белковый канал-переносчик для хлоридов и бикарбонатов. Нарушение транспорта хлоридов приводит к образованию густых, вязких выделений в легких, поджелудочной железе, печени, кишечнике и репродуктивном тракте. Пациенты с муковисцидозом страдают от тяжелых респираторных заболеваний, проблем с желудочно-кишечным трактом, недостаточности поджелудочной железы, бесплодия [1] [2].

Мутации CFTR многочисленны (описано свыше 2,1 тыс. [3] [4]), и потому угодить с эффективным противомуковисцидозным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно. Наиболее часто встречается (в приблизительно 90% случаев) мутация F508del, затрагивающая хотя бы один аллель CFTR [5] [6].

Мутация F508de относится к тому классу мутаций, которые приводят к неправильному сворачиванию CFTR-белка (мисфолдинг) с последующими его удержанием в эндоплазматическом ретикулуме и деградацией протеасомой. В результате неправильного внутриклеточного процессинга и нарушенной миграции на поверхности клетки оказывается недостаточное количество зрелых белков, обеспечивающих транспорт хлоридов.

Модуляторы CFTR — класс лекарственных препаратов, которые улучшают продуцирование, внутриклеточный процессинг и/или функции дефектного белка CFTR. Появление этих лекарств, которые корректируют, потенцируют, стабилизируют и/или амплифицируют CFTR, ознаменовало собой выдающийся прогресс в лечении муковисцидоза, поскольку они нацелены на непосредственно причину развития заболевания.

Самым продвинутым CFTR-модулятором является комбинированный препарат «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), предложенный «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) в конце октября 2019 года.

Ивакафтор (ivacaftor, VX-770), будучи CFTR-потенциатором (CFTR-стимулятором), увеличивает канальную активность расположенного на клеточной поверхности CFTR, что приводит к усилению транспорта хлоридов. Ивакафтор повышает вероятность открытия (гейтинга) ионного канала дефектного CFTR (путем продления времени удержания его в открытом состоянии), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него.

Тезакафтор (tezacaftor, VX-661), представляя собой CFTR-корректор, частично исправляет мисфолдинг CFTR (путем усиления его конформационной стабильности), тем самым обеспечивая рост количества CFTR на клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует тезакафтор.

Элексакафтор (elexacaftor, VX-445), который также является CFTR-корректором иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества CFTR на клеточной поверхности.

Известно, что концентрация хлоридов в потовой жидкости является наиболее близким к точному показателем, отражающим транспортную функцию CFTR: снижение уровня хлоридов напрямую связано со снижением летальности и улучшением клинических исходов, таких как замедление скорости ухудшения легочной функции, уменьшение частоты трансплантации легких, улучшение физических параметров и роста [7] [8].

Хотя сочетание элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора в лице комбинированного препарата «Трикафта» / «Кафтрио» улучшает функцию CFTR, что результирует обширным благотворным клиническим эффектом [9] [10] [11], лишь у небольшой части пациентов концентрация хлоридов в потовой жидкости достигает уровня у носителей муковисцидоза — людей с одной мутантной копией CFTR, у которых заболевание обычно протекает бессимптомно.

«Вертекс» вплотную взялась за решение этого вопроса, продолжив исследования в целях улучшения и модернизации лекарственных компонентов «Трикафта» / «Кафтрио» так, чтобы они обеспечивали более эффективный CFTR-опосредованный транспорт хлоридов. Итогом стало сочетание CFTR-потенциатора деутивакафтора (deutivacaftor, VX-561) и двух CFTR-корректоров — ванзакафтора (vanzacaftor, VX-121) и тезакафтора.

CFTR-потенциатор деутивакафтор — это ивакафтор, измененный химией дейтерия. Лекарственное соединение, приобретенное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно, и потому, в сравнении с оригинальным ивакафтором, характеризуется сниженной скоростью клиренса, повышенной экспозицией, более высокой концентрацией в плазме в течение 24 часов и более длительным периодом полувыведения [12] [13] [14].

CFTR-корректор ванзакафтор был выбран главным образом потому, что in vitro в сравнении с CFTR-корректором элексакафтором он приводил к увеличению транспорта хлоридов в несколько раз. Тройка из ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора характеризовалась усиленными процессингом CFTR и CFTR-опосредованным транспортом хлоридов, если сравнивать с тройкой из элексакафтора, тезакафтора и ивакафтора [15] [16].

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ

Опорная клиническая программа, которая изучила эффективность и безопасность противомуковисцидозной лекарственной комбинации «Алифтрек» (Alyftrek), составленной из ванзакафтора (vanzacaftor), тезакафтора (tezacaftor) и деутивакафтора (deutivacaftor), реализована тремя клиническими испытаниями фазы III:

  • SKYLINE 102 (NCT05033080): пациенты (n=398) в возрасте 12 лет и старше, у которых ген муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) характеризуется наличием одной мутации F508del и одной мутации с минимальной функциональностью (генотип F/MF);
  • SKYLINE 103 (NCT05076149): пациенты (n=573) в возрасте 12 лет и старше, у которых альтерации гена CFTR представлены следующим образом — либо две мутации F508del (генотип F/F), либо одна мутация F508del и гейтинг-мутация (генотип F/G), либо одна мутация F508del и мутация с остаточной функциональностью (генотип F/RF), либо отсутствие мутации F508del при наличии хотя бы одной мутации, чувствительной к тройной терапии муковисцидоза комбинированным препаратом «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор);
  • RIDGELINE 105 (NCT05422222): пациенты (n=78) в возрасте 6–11 лет с хотя бы одной CFTR-мутацией, чувствительной к назначению «Трикафта» / «Кафтрио».

Вначале во всех испытаниях участники прошли 4-недельный вводный период лечения при помощи «Трикафта» / «Кафтрио», после которого были оценены такие критические при муковисцидозе клинические показатели, как объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) в процентах от расчетного, уровень хлоридов в потовой жидкости и пр. Затем в первых двух исследованиях пациенты были рандомизированы на получение либо экспериментального «Алифтрек», либо стандартного «Трикафта» / «Кафтрио», в третьем (открытом) — только «Трикафта» / «Кафтрио». Результаты были сняты по прошествии 24 недель терапии.

В SKYLINE 102 и SKYLINE 103 эффективность комбинации из ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора оказалась не хуже, чем результативность «Трикафта» / «Кафтрио», в том, что касается абсолютного изменения ОФВ1. Этот показатель, отражающий респираторную функцию легких, прибавил 0,5% и 0,2% — против его роста на 0,3% и 0,0% (p<0,0001) [1].

Назначение «Алифтрек» превзошло «Трикафта» / «Кафтрио» в задаче снижения концентрации хлоридов в потовой жидкости (ммоль/л), абсолютные изменения которой составили −7,5 и −5,1 — против +0,9 и −2,3 (p<0,0001 и p=0,0034), тем самым отразив клинически значимое улучшение канальной функции CFTR.

Объединенные данные таковы, что применение новой схемы лечения муковисцидоза в лице препарата «Алифтрек» вывело больше пациентов к концентрации хлоридов в потовой жидкости < 60 ммоль/л (то есть ниже диагностического порога) и < 30 ммоль/л (то есть ниже уровня у бессимптомных носителей). До первого порога добрались 86% испытуемых против 77% (p<0,0001) в группах «Трикафта» / «Кафтрио», до второго — 31% против 23% (p<0,0001).

Вероятность достижения первого порога при помощи экспериментальной терапии была приблизительно вдвое выше, второго порога — приблизительно втрое: соответствующие отношения шансов (odds ratio, OR) 2,21 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,55–3,15) и 2,87 (2,00–4,12).

Клинические исходы RIDGELINE 105 продемонстрировали, что терапия муковисцидоза сочетанием ванзакафтора, тезакафтора и деутивакафтора позволила сохранить ОФВ1 на исходном уровне —изменение на 0,0% (−2,0, +1,9), — тогда как уровень хлоридов в потовой жидкости снизился на 8,6 ммоль/л (−11,0, −6,3). До пороговых концентраций < 60 ммоль/л и < 30 ммоль/л дошли 94,9% (87,4–98,6) и 52,6% (40,9–64,0) пациентов, притом что изначально их пропорции в этом статусе составляли 84% и 39%.

Каких-либо претензий к профилю безопасности «Алифтрек» не зафиксировано.

 

ЧТО ДАЛЬШЕ

Продолжается клиническое исследование NCT05422222 фазы III, тестирующее «Алифтрек» (Alyftrek, ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор) в педиатрической популяции (1–11 лет) пациентов (n=210) с муковисцидозом и хотя бы одной CFTR-мутацией, чувствительной к назначению «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор).

Проводятся также клинические проверки долгосрочной безопасности, переносимости и эффективности «Алифтрек», NCT05444257 и NCT05844449 фазы III, — соответственно среди пациентов в возрасте 12 лет и старше и в возрасте 1 года и старше.

 

ЧТО ЕЩЕ

«Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) при поддержке «Модерна» (Moderna) работает над ингаляционным VX-522 (mRNA-3692) — экспериментальной мРНК-терапией муковисцидоза, предполагающей доставку в легкие генетических инструкций, кодирующих синтез нормального CFTR-белка. Лечение ориентировано на тех пациентов, у которых полностью отсутствует выработка CFTR, то есть модуляторы CFTR им не помогают. Продолжается соответствующее клиническое исследование NCT05668741 фазы I/II, первые результаты которого ожидаются к весне 2025 года.

 

ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ

Появление «Трикафта» / «Кафтрио» (Trikafta / Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), первой в мире тройной противомуковисцидозной терапии, привело к резкому и беспрецедентному продлению жизни пациентов.

Согласно данным регистра пациентов Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation, CFF, Бетесда, шт. Мэриленд, США), в 2022 году прогнозируемая медиана продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом достигла 68,2 лет (95% ДИ: 63,0–76,2) — против 48,4 лет в 2019 году, который стал последним годом перед широкомасштабным внедрением «Трикафта» / «Кафтрио» в клиническую практику. Уровень смертности снизился с 1,2 летальных исходов на 100 человек в 2019 году — до 0,7 в 2022-м. Увеличение прогнозируемой продолжительности жизни на 20 лет сопровождалось улучшением состояния здоровья в отношении легочных и нелегочных проявлений муковисцидоза [1].

Новая тройная схема лечения муковисцидоза «Алифтрек» (Alyftrek, ванзакафтор + тезакафтор + деутивакафтор), которая пришла на смену «Трикафта» / «Кафтрио», обещает дополнительное улучшение состояния здоровья пациентов. Гипотеза прозрачна: непрерывное и устойчивое снижение концентрации хлоридов до значений, отмечаемых у бессимптомных носителей муковисцидоза, обеспечит должные благотворные эффекты, которые проявят себя на всем спектре поражаемых заболеванием органов и систем. Следует отметить, что некоторые положительные эффекты могут обнаруживаться только в долгосрочной перспективе при постоянном лечении.

Однократное ежедневное применение (вместо нынешних двух раз в день — утром и вечером) повысит приверженность лечению, особенно среди пациентов, принимающих несколько препаратов.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Валиет», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».