«Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

• обезвоживание вследствие повышения концентрации хлорид-ионов в жидкости, покрывающей поверхность дыхательных путей (ASL);
• закисление ASL по причине нарушения транспорта бикарбонатов;
• нарушение мукоцилиарного транспорта;
• гиперабсорбция натрия и истощение объема ASL;
• снижение противомикробной функции и повышение вязкости слизи;
• покрытие поверхности дыхательных путей густым слизисто-гнойным налетом;
• колонизация бактерий в секрете дыхательных путей;
• воспаление.

Поскольку белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), при муковисцидозе отмечаются полиорганные нарушения, связанные с выделением густого секрета: синусит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронические легочные инфекции, панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие.

Да, «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — уже коммерциализированные «Вертекс» и единственные специализированные противомуковисцидозные препараты — охватывают приличное число пациентов. Однако приблизительно треть больных оставались вне поля зрения терапии ввиду специфических мутаций, нечувствительных к указанным лекарственным средствам. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта» / «Кафтрио».

«Трикафта» / «Кафтрио» также пригоден для применения при муковисцидозе пациентами, которые уже лечатся при помощи «Калидеко», «Оркамби» или «Симдеко» / «Симкеви». Благодаря «Трикафта» / «Кафтрио» терапевтический охват пригодных пациентов расширился с 50% до 90%.

 

«Трикафта» / «Кафтрио»: список CFTR-мутаций, пациенты с которыми подходят для лечения

«Трикафта» / «Кафтрио» окажет благотворное терапевтическое действие при наличии гетерозиготной или гомозиготной мутации F508del гена CFTR, однако препарат поможет и при других мутациях.

Для этого «Вертекс» протестировала «Трикафта» / «Кафтрио» in vitro на клетках щитовидной железы крыс линии Fisher, которые были трансфектированы определенными CFTR-мутациями. В таблице приведены те мутации, при которых применение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к росту опосредованного белком CFTR транспорта ионов хлора хотя бы на 10% от нормы (считается, что данный порог является клинически значимым).

Список мутаций гена CFTR, чувствительных к назначению препарата «Трикафта» / «Кафтрио»

3141del9	E822K	G1069R	L967S	R117L	S912L
546insCTA	FI 91V	G1244E	L997F	R117P	S945L
A46D	F311del	G1249R	L1077P	R170H	S977F
A120T	F311L	G1349D	L1324P	R258G	S1159F
A234D	F508C	H139R	L1335P	R334L	S1159P
A349V	F508C;S1251N^	H199Y	L1480P	R334Q	S1251N
A455E	F508del*	H939R	M152V	R347H	S1255P
A554E	F575Y	H1054D	M265R	R347L	T338I
A1006E	F1016S	H1085P	M952I	R347P	T1036N
A1067T	F1052V	H1085R	M952T	R352Q	T10531
D110E	F1074L	H1375P	M1101K	R352W	V201M
D110H	F1099L	I148T	P5L	R553Q	V232D
D192G	G27R	I175V	P67L	R668C	V456A
D443Y	G85E	I336K	P205S	R751L	V456F
D443Y;G576A;R668C^	G126D	I502T	P574H	R792G	V5621
D579G	G178E	I601F	Q98R	R933G	V754M
D614G	G178R	I618T	Q237E	R1066H	V1153E
D836Y	G194R	I807M	0237H	R1070Q	V1240G
D924N	G194V	I980K	Q359R	R1070W	V1293G
D979V	G314E	I1027T	Q1291R	R1162L	W361R
D1152H	G463V	I1139V	R31L	R1283M	W1098C
D1270N	G480C	I1269N	R74Q	R1283S	W1282R
E56K	G551D	I1366N	R74W	S13F	Y109N
E60K	G551S	K1060T	R74W;D1270N^	S341P	Y161D
E92K	G576A	L15P	R74W;V201M^	S364P	Y161S
E116K	G576A;R668C^	L165S	R74W;V201M;D1270N^	S492F	Y563N
E193K	G622D	L206W	R75Q	S549N	Y1014C
E403D	G628R	L320V	R117C	S549R	Y1032C
E474K	G970D	L346P	R117G	S589N
E588V	G1061R	L453S	R117H	S737F

^ — Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они существуют независимо от наличия мутаций в другом аллеле.

* — F508del является чувствительной мутацией CFTR, согласно клиническим данным и данных in vitro.

 

«Калидеко», «Оркамби», «Симдеко» / «Симкеви»: почему нужен еще «Трикафта» / «Кафтрио»

В январе 2012 года «Вертекс» предложила «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — первый специализированный лекарственный препарат против муковисцидоза.

Ивакафтор (ivacaftor, VX-770) является CFTR-потенциатором (стимулятором), повышающим вероятность открытия ионного канала CFTR-белка (за счет продления времени его открытия), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него. Ивакафтор работает лишь при определенных CFTR-мутациях (4–5% больных) и не работает в случае F508del-мутации гена CFTR, гомозиготность по которой ответственна за не менее чем две трети причин развития муковисцидоза. Следует понимать, что мутации CFTR весьма разнообразны (их уже насчитывается свыше 2,1 тыс.), и потому угодить с эффективным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно.

В июле 2015 года «Вертекс» выпустила «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор), подключивший пациентов, гомозиготных по CFTR-мутации F508del (приблизительно 50% случаев муковисцидоза).

Последняя, приводящая к мисфолдингу белка CFTR, результирует неправильным внутриклеточным процессингом и миграцией, что отражается в виде деградации и резкого падения количества CFTR на клеточной поверхности. CFTR-корректор (модулятор) лумакафтор (lumacaftor, VX-809) усиливает конформационную стабильность F508del-мутантного CFTR, обеспечивая процессинг и миграцию большего количества зрелого белка CFTR к клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR-белок располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует лумакафтор.

В феврале 2018 года «Вертекс» представила «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), который, будучи усовершенствованным вариантом «Оркамби», расширил пул пациентского охвата (за счет подключения дополнительных CFTR-мутаций) и снизил число побочных реакций.

CFTR-корректор тезакафтор (tezacaftor, VX-661), являясь дальнейшим развитием лумакафтора, аналогично способствует миграции к клеточной поверхности нормальных и определенных мутантных форм CFTR, включая F508del.

Тем не менее приблизительно 30% пациентов с муковисцидозом оставались вне поля действия указанных медикаментов, поскольку их заболевание характеризуется мутантной гетерозиготностью: один аллель гена CFTR несет мутацию F508del, тогда как второй — мутацию с минимальной функциональностью, которая приводит к отсутствию или синтезу дефектного белка, нечувствительного к CFTR-корректорам, — так называемый генотип F508del–MF.

На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта» / «Кафтрио»: входящий в его состав CFTR-корректор элексакафтор (elexacaftor, VX-445) иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества F508del-мутантного белка CFTR на клеточной поверхности.

В свое время «Вертекс» оказалась перед сложным выбором, какой из экспериментальных CFTR-корректоров, элексакафтор или бамокафтор (bamocaftor, VX-659), отправить на регистрацию тройной терапии муковисцидоза, поскольку их эффективность оказалась одинаково результативной.

 

«Трикафта» / «Кафтрио»: эффективность и безопасность лечения муковисцидоза

• В связи с тем, что применение «Трикафта» / «Кафтрио» может ухудшить печеночные показатели, препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (например, цирроз, портальная гипертензия, асцит, печеночная энцефалопатия). В случае умеренной таковой рекомендовано исходить из оценки перевешивания пользы над риском. Периодически следует проводить анализы на уровни АЛТ, АСТ и билирубина.

Эффективность и безопасность «Трикафта» / «Кафтрио» были установлены в двух клинических исследованиях AURORA F/MF (NCT03525444) и AURORA F/F (NCT03525548) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых или с группой активного препарата сравнения, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=510) в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом и хотя бы одной F508del-мутацией гена CFTR.

Среди критериев исключения из испытаний: наличие в анамнезе колонизации микроорганизмами, связанными с быстрым ухудшением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, Mycobacterium abscessus; нарушение функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза или ГГТ ≥ утроенной верхней границы нормы либо общий билирубин ≥ удвоенной верхней границы нормы).

Первичная конечная точка была заявлена абсолютным изменением прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду в процентном исчислении (ppFEV₁).

В первом клиническом испытании приняли участие пациенты (n=403) с муковисцидозом и гетерозиготной мутацией гена CFTR: на одном аллеле — мутация F508del, на другом — мутация, приводящая либо к отсутствию белка CFTR, либо к синтезу дефектного белка CFTR, нечувствительного к назначению «Калидеко» или «Симдеко» / «Симкеви».

По прошествии 4 недель лечения усредненное абсолютное изменение ppFEV₁ в группе «Трикафта» / «Кафтрио» в сравнении с группой плацебо составило 13,8% (95% ДИ: 12,1–15,4; p<0,0001). За весь период 24-недельного лечения данное расхождение зафиксировалось на 14,3% (95% ДИ: 12,7–15,8; p<0,0001).

24-недельное назначение «Трикафта» / «Кафтрио» обеспечило статистически и клинически значимый выход ко всем вторичным конечным точкам, свидетельствующим о достоверных улучшениях функциональности легких и оцениваемых следующими проявлениями муковисцидоза:

• снижение частоты легочных обострений в пересчете на год на 63% в сравнении с плацебо (здесь и далее): относительный риск (rate ratio, RR) 0,37 (95% ДИ: 0,25–0,55; p<0,0001);

• снижение частоты осложнений муковисцидоза, приводящих к госпитализации, на 71%: RR 0,29 (95% ДИ: 0,14–0,61);

• снижение частоты осложнений муковисцидоза, требующих внутривенного назначения антибиотиков, на 78%: RR 0.22 (95% ДИ: 0,14–0,43);

• уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости: на 41,8 ммоль/л (95% ДИ: −44,4 — −39,3; p<0,0001);

• улучшение респираторной симптоматики по пересмотренному опроснику муковисцидоза (CFQ-R): рост на 20,2 балла (95% ДИ: 17,5–23,0; p<0,0001);

• улучшение индекса массы тела: прибавка на 1,04 кг/м² (95% ДИ: 0,85–1,23; p<0,0001).

Второе клиническое исследование привлекло пациентов (n=107) с муковисцидозом, гомозиготных по F508del-мутации гена CFTR. По истечении 4 недель терапии группа «Трикафта» / «Кафтрио» отметилась усредненным абсолютным изменением ppFEV₁ на 10,0% (95% ДИ: 7,4–12,6), если сравнивать с контрольной группой, получавшей «Симдеко» / «Симкеви» (p<0,0001).

Назначение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных точек (относительно группы сравнения), установленных содержанием хлорида в потовой жидкости и респираторной симптоматикой CFQ-R: соответственно −45,1 ммоль/л (95% ДИ: −50,1 — −40,1; p<0,0001) и +17,4 балла (95% ДИ: 11,8–23,0; p<0,0001).

Клиническое исследование NCT03691779 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило «Трикафта» / «Кафтрио» в лечении муковисцидоза среди пациентов (n=66) в возрасте 6–11 лет гомозиготных или гетерозиготных по CFTR-мутации F508del (генотипы F/F или F/MF).

24-недельное ежедневное назначение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к улучшению следующих клинически важных показателей:

• абсолютный рост ppFEV₁ на 10,2% (95% ДИ: 7,9–12,6);

• уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости на 60,9 ммоль/л (95% ДИ: −63,7 — −58,2);

• улучшение респираторной симптоматики CFQ-R на 7,0 балла (95% ДИ: 4,7–9,2);

• улучшение индекса массы тела на 1,02 кг/м² (95% ДИ: 0,76–1,28);

• улучшение Z-значения индекса массы тела на 0,37 (95% ДИ: 0,26–0,48), это значение оценивает данный антропометрический показатель пациента, отталкиваясь от медианы стандартной популяции;

• снижение индекса клиренса легких (LCI_2.5) на 1,71 единицы (95% ДИ: −2,11 — −1,30), этот индекс является мерой неоднородности вентиляции, которая может быть более чувствительной, чем спирометрия, в выявлении изменений функции легких в детском возрасте.

 

«Трикафта» / «Кафтрио»: вопрос цены

«Вертекс» установила стоимость «Трикафта» для американских пациентов с муковисцидозом в размере 311,5 тыс. долларов в год, что на 6% и 14% дороже курсов лечения при помощи «Симдеко» и «Оркамби». Речь идет об оптовой цене, то есть без учета скидок и дисконтов.

В Европе годовой курс лечения при помощи «Кафтрио» обходится где-то в 194 тыс. евро.

Столь высокая стоимость не позволяет всем без исключения пациентам получить доступ к долгожданному высокоэффективному лечению муковисцидоза. Но тем не менее генерирует для «Вертекс» приличный поток денег: в 2019 году заработок на торговле четырьмя противомуковисцидозными препаратами составил 4,0 млрд долларов, в 2020-м он вырос до 6,2 млрд долларов. «Вертекс» закрыла 2022 год с еще лучшими финансовыми показателями: доход от реализации четверки лекарств против муковисцидоза увеличился до 7,6 млрд долларов.

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, к 2024 году продажи «Трикафта» / «Кафтрио» доберутся до без малого 4 млрд долларов, существенно превосходя и отъедая спрос на ее другие противомуковисцидозные препараты.

• Прогнозы оказались слишком пессимистичными: уже в 2021 году реализация «Трикафта» / «Кафтрио» достигла 5,7 млрд долларов.

Согласно подсчетам американского Института клинико-экономической экспертизы (ICER), справедливая стоимость лечения муковисцидоза при помощи «Трикафта» должна укладываться в диапазон 67,9–79,9 тыс. долларов в год, то есть быть сниженной на 74–78%.

Понятное дело, на свободном рынке никто не вправе указывать «Вертекс», какие ценники следует «заряжать» на столь нужные человечеству лекарства против муковисцидоза. Это бизнес, а здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик любой фармацевтической компании.

 

«Трикафта» / «Кафтрио»: что дальше

В обозримом будущем пациентский охват «Трикафта» / «Кафтрио» расширится за счет снижения планки возраста пригодных для лечения пациентов. Для этого осуществляется клиническое исследование NCT04537793 фазы III, проверяющее «Трикафта» / «Кафтрио» среди детей с муковисцидозом младше 6 лет (от 2 до 5 лет).

 

Муковисцидоз: надежда на полное излечение

Следует понимать, что «Калидеко», «Оркамби», «Симдеко» / «Симкеви» и «Трикафта» / «Кафтрио» в некоторых случаях могут не сработать, даже если пациент, судя по имеющимся данным in vitro, должен ответить на назначение препарата. Более того, терапевтический ответ иногда существенно отличается среди людей с одинаковой мутацией CFTR. Подобная вариабельность связана, как предполагается, с генетическими вариантами в локусе CFTR и вне его.

И потому «Вертекс» прикладывает масштабные усилия, чтобы так или иначе улучшить эффективность лечения муковисцидоза.

«Вертекс» тестирует новую схему тройной терапии муковисцидоза, применять которую можно будет один раз в день — в отличие от «Трикафта» / «Кафтрио», который назначается утром и вечером. Схема, которая, как ожидается, будет эффективнее, чем «Трикафта» / «Кафтрио», состоит из трех лекарственных средств, как то: CFTR-потенциатор VX-561 и два CFTR-корректора — тезакафтор и VX-121.

VX-561, или деутивакафтор (deutivacaftor), представляет собой ивакафтор, измененный химией дейтерия. Экспериментальное лекарственное соединение, купленное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно in vitro, и потому характеризуется продленным периодом полувыведения.

Клиническая программа новой схемы лечения муковисцидоза опирается на два испытания фазы III, NCT05033080 и NCT05076149, среди пациентов в возрасте 12 лет и старше, которые гетерозиготны или гомозиготны по CFTR-мутации F508del либо характеризуются наличием CFTR-мутации, отвечающей на назначение «Трикафта» / «Кафтрио».

«Вертекс» также надеется вылечить буквально всех пациентов с муковисцидозом. Для этого в сотрудничестве с «Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics), «Арбор байотекнолоджис» (Arbor Biotechnologies) и «Аффиниа терапьютикс» (Affinia Therapeutics) тестируется технология генного редактирования CRISPR-Cas9, охватывающая оставшиеся 10% пациентов, которым не помогает «Трикафта» / «Кафтрио». А благодаря партнерству с «Модерна» (Moderna) обкатывается мРНК-подход VX-522 (VXc0522), предполагающий ингаляционную доставку в легкие генетических инструкций, кодирующих синтез нормального CFTR-белка.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кафтрио» (Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор) в Европе. [PDF]