«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.®
Мы всё делаем через мозг.®

«Трикафта»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

Новое лекарство поможет почти всем пациентам.

Коротко

  • «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) заручилась одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — новый препарат, ставший первым в мире сочетающим сразу три лекарственных средства для терапии муковисцидоза. «Трикафта» разрешен для применения пациентами 12 лет и старше с хотя бы одной мутацией F508del гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Что показательно, регуляторный вердикт вынесен по прошествии трех месяцев после отправки регистрационного досье и на пять месяцев раньше, чем предполагалось.
  • Муковисцидоз — редкое, хотя и самое распространенное у европеоидной расы аутосомно-рецессивное заболевание, ограничивающее жизнь. Патология вызывается мутациями или вариациями гена CFTR, кодирующего канал-переносчик для ионов хлора. Поскольку белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), при муковисцидозе отмечаются полиорганные нарушения, связанные с выделением густого секрета: синусит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронические легочные инфекции, панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие.
  • Да, «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — уже коммерциализированные «Вертекс» и единственные специализированные противомуковисцидозные препараты — охватывают приличное число пациентов. Однако приблизительно треть больных остаются вне поля зрения терапии ввиду специфических мутаций, нечувствительных к указанным лекарственным средствам. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта». Он также пригоден для применения при муковисцидозе пациентами, которые уже лечатся при помощи «Калидеко», «Оркамби» или «Симдеко»/«Симкеви». Благодаря «Трикафта» терапевтический охват пригодных пациентов расширяется с 50% до 90%.

Подробности

В январе 2012 года «Вертекс» предложила «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — первый специализированный лекарственный препарат против муковисцидоза. Ивакафтор (ivacaftor) является CFTR-стимулятором (потенциатором), повышающим вероятность открытия ионного канала CFTR-белка (за счет продления времени его открытия), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него. К сожалению, ивакафтор работает лишь при определенных CFTR-мутациях (4–5% больных) и не работает в случае F508del-мутации гена CFTR, гомозиготность по которой ответственна за не менее чем две трети причин муковисцидоза. Следует понимать, что мутации CFTR весьма разнообразны (их уже насчитывается свыше 2 тыс.), и потому угодить с эффективным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно.

В июле 2015 года «Вертекс» выпустила «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор), подключивший пациентов, гомозиготных по CFTR-мутации F508del. Последняя, приводящая к мисфолдингу белка CFTR, результирует неправильным внутриклеточным процессингом и миграцией, что отражается в виде деградации и резкого падения количества CFTR на клеточной поверхности. CFTR-корректор (модулятор) лумакафтор (lumacaftor) усиливает конформационную стабильность F508del-мутантного CFTR, обеспечивая процессинг и миграцию большего количества зрелого белка CFTR к клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR-белок располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует лумакафтор.

В феврале 2018 года «Вертекс» представила «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), который, будучи усовершенствованным вариантом «Оркамби», расширил пул пациентского охвата (за счет подключения дополнительных CFTR-мутаций) и снизил число побочных реакций. CFTR-корректор тезакафтор (tezacaftor), являясь дальнейшим развитием лумакафтора, аналогично способствует миграции к клеточной поверхности нормальных и определенных мутантных форм CFTR, включая F508del.

Тем не менее приблизительно 30% пациентов с муковисцидозом остаются вне поля действия указанных медикаментов, поскольку их заболевание характеризуется мутантной гетерозиготностью: один аллель гена CFTR несет мутацию F508del, тогда как второй — мутацию с минимальной функциональностью, которая приводит к отсутствию или синтезу дефектного белка, нечувствительного к CFTR-корректорам, — так называемый генотип F508del–MF. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта»: входящий в его состав CFTR-корректор элексакафтор (elexacaftor) иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества F508del-мутантного белка CFTR на клеточной поверхности.

В свое время «Вертекс» оказалась перед сложным выбором, какой из экспериментальных CFTR-корректоров, элексакафтор (VX-445) или бамокафтор (bamocaftor, VX-659), отправить на регистрацию тройной терапии муковисцидоза, поскольку их эффективность оказалась одинаково результативной.

Безопасность и эффективность «Трикафта» были установлены в двух клинических исследованиях AURORA F/MF (NCT03525444) и AURORA F/F (NCT03525548) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых или с группой активного препарата сравнения, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=510) с муковисцидозом и хотя бы одной F508del-мутацией гена CFTR. Среди критериев исключения из испытаний: наличие в анамнезе колонизации микроорганизмами, связанными с быстрым ухудшением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, Mycobacterium abscessus; нарушение функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза или ГГТ ≥ утроенной верхней границы нормы либо общий билирубин ≥ удвоенной верхней границы нормы). Первичная конечная точка была заявлена абсолютным изменением прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду в процентном исчислении (ppFEV1).

В первом клиническом испытании приняли участие пациенты (n=403) с муковисцидозом и гетерозиготной мутацией гена CFTR: на одном аллеле — мутация F508del, на другом — мутация, приводящая либо к отсутствию белка CFTR, либо к синтезу дефектного белка CFTR, не чувствительного к терапии «Калидеко» или «Симдеко»/«Симкеви».

По прошествии 4 недель терапии усредненное абсолютное изменение ppFEV1 в группе «Трикафта» в сравнении с группой плацебо составило 13,8% (95% ДИ: 12,1–15,4; p<0,0001). За весь период 24-недельного лечения данное расхождение зафиксировалось на 14,3% (95% ДИ: 12,7–15,8; p<0,0001). Назначение «Трикафта» также обеспечило статистически и клинически значимый выход ко всем вторичным конечным точкам, свидетельствующим о достоверных улучшениях функциональности легких и оцениваемых такими проявлениями муковисцидоза, как число легочных обострений, индекс массы тела, содержание хлорида в потовой жидкости, респираторная симптоматика по пересмотренному опроснику муковисцидоза (CFQ-R).

Второе клиническое исследование привлекло пациентов (n=107) с муковисцидозом, гомозиготных по мутации гена CFTR. По истечении 4 недель терапии группа «Трикафта отметилась усредненным абсолютным изменением ppFEV1 на 10,0% (95% ДИ: 7,4–12,6), если сравнивать с контрольной группой, получавшей «Симдеко»/«Симкеви» (p<0,0001). Назначение «Трикафта» привело к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных точек, установленных содержанием хлорида в потовой жидкости и респираторной симптоматикой CFQ-R.

trikafta results 03 - «Трикафта»: первая в мире тройная терапия муковисцидозаВ связи с тем, что назначение «Трикафта» может ухудшить печеночные показатели, препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В случае умеренной таковой рекомендовано исходить из оценки перевешивания пользы над риском. Периодически следует проводить анализы на уровни АЛТ, АСТ и билирубина.

«Вертекс» установила стоимость «Трикафта» для американских пациентов в размере 311,5 тыс. долларов в год, что на 6% и 14% дороже курсов лечения при помощи «Симдеко» и «Оркамби».

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году продажи «Трикафта» доберутся до без малого 4 млрд долларов, существенно превосходя и отъедая спрос на ее другие противомуковисцидозные препараты.

selected vertex sales forecasts - «Трикафта»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза
Прогноз продаж противомуковисцидозных лекарственных средств «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

В обозримом будущем пациентский охват «Трикафта» расширится: идут клинические испытания NCT03691779 фазы III среди больных в возрасте от 6 до 11; запланированы исследования среди детей младше 6 лет.

«Вертекс» продолжает клиническую проверку VX-561 — ивакафтора, видоизмененного химией дейтерия. Лекарственное соединение, купленное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно in vitro, и потому его можно будет принимать один раз в сутки вместо нынешнего режима каждые 12 часов. VX-561 тестируется как монотерапевтически, так и в сочетании с тезакафтором и VX-121, экспериментальным CFTR-корректором.

«Вертекс» совместно с «Парион сайенсиз» (Parion Sciences) изучает VX-371, ингаляционный ингибитор эпителиального натриевого канала (ENaC), — в комбинации с лумакафтором и ивакафтором.

Наконец, «Вертекс» надеется вылечить буквально всех пациентов с муковисцидозом, предложив генную терапию: в сотрудничестве с «Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics) тестируется технология генного редактирования CRISPR-Cas9, а дружба с «Модерна» (Moderna) обкатывает мРНК-подходы.

НЕ ПРОХОДИТЕ МИМО

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ GDPR