Коротко

  • В октябре 2019 года «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) заручилась одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — новый препарат, ставший первым в мире сочетающим сразу три лекарственных средства для терапии муковисцидоза. «Трикафта» разрешен для применения пациентами 12 лет и старше с хотя бы одной мутацией F508del гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Что показательно, регуляторный вердикт вынесен по прошествии трех месяцев после отправки регистрационного досье и на пять месяцев раньше, чем предполагалось.
  • В декабре 2020 года FDA внушительно расширило список мутаций CFTR, пригодных для лечения при помощи «Трикафта», тем самым сделав этот препарат пригодным равно как для пациентов с хотя бы одной CFTR-мутацией F508del, так и больных муковисцидозом, мутация гена CFTR которых ответит на назначение это препарата. Список подходящих для терапии мутаций числом 177 приведен ниже.
  • В августе 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Трикафта», правда, под другим брендовым названием — «Кафтрио» (Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор), и без дополнительного ивакафтора в составе. Препарат разрешен для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом, заболевание которых характеризуется следующими мутационными особенностями гена CFTR: либо одна мутация F508del и одна мутация с минимальной функциональностью (F/MF), либо две мутации F508del (F/F).
  • В апреле 2021 года EMA расширило спектр показаний «Кафтрио»: препарат можно применять в сочетании с ивакафтором для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом, у которых в наличии хотя бы одна CFTR-мутация F508del. Другими словами, Европа подключила к «Кафтрио» всех пациентов с мутацией F508del.
  • Муковисцидоз — редкое, хотя и самое распространенное у европеоидной расы аутосомно-рецессивное заболевание, ограничивающее продолжительность жизни. Патология вызывается мутациями или вариациями гена CFTR, кодирующего канал-переносчик для ионов хлора. Поскольку белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), при муковисцидозе отмечаются полиорганные нарушения, связанные с выделением густого секрета: синусит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронические легочные инфекции, панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие.
  • Да, «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — уже коммерциализированные «Вертекс» и единственные специализированные противомуковисцидозные препараты — охватывают приличное число пациентов. Однако приблизительно треть больных остаются вне поля зрения терапии ввиду специфических мутаций, нечувствительных к указанным лекарственным средствам. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта»/«Кафтрио». Он также пригоден для применения при муковисцидозе пациентами, которые уже лечатся при помощи «Калидеко», «Оркамби» или «Симдеко»/«Симкеви». Благодаря «Трикафта»/«Кафтрио» терапевтический охват пригодных пациентов с муковисцидозом расширился с 50% до 90%.

«Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор).

 

«Трикафта»/«Кафтрио»: список CFTR-мутаций, пациенты с которыми пригодны для лечения

«Трикафта»/«Кафтрио» окажет терапевтическое действие при наличии гетерозиготной или гомозиготной мутации F508del гена CFTR, однако препарат поможет и при других мутациях.

Для этого «Вертекс» протестировала «Трикафта»/«Кафтрио» in vitro на клетках щитовидной железы крыс линии Fisher, которые были трансфектированы определенными CFTR-мутациями. В таблице приведены те мутации, при которых применение «Трикафта»/«Кафтрио» привело к росту опосредованного белком CFTR транспорта ионов хлора хотя бы на 10% от нормы (считается, что данный порог является клинически значимым).

Список мутаций гена CFTR, чувствительных к назначению препарата «Трикафта»/«Кафтрио»

3141del9E822KG1069RL967SR117LS912L
546insCTAFI 91VG1244EL997FR117PS945L
A46DF311delG1249RL1077PR170HS977F
A120TF311LG1349DL1324PR258GS1159F
A234DF508CH139RL1335PR334LS1159P
A349VF508C;S1251N^H199YL1480PR334QS1251N
A455EF508del*H939RM152VR347HS1255P
A554EF575YH1054DM265RR347LT338I
A1006EF1016SH1085PM952IR347PT1036N
A1067TF1052VH1085RM952TR352QT10531
D110EF1074LH1375PM1101KR352WV201M
D110HF1099LI148TP5LR553QV232D
D192GG27RI175VP67LR668CV456A
D443YG85EI336KP205SR751LV456F
D443Y;G576A;R668C^G126DI502TP574HR792GV5621
D579GG178EI601FQ98RR933GV754M
D614GG178RI618TQ237ER1066HV1153E
D836YG194RI807M0237HR1070QV1240G
D924NG194VI980KQ359RR1070WV1293G
D979VG314EI1027TQ1291RR1162LW361R
D1152HG463VI1139VR31LR1283MW1098C
D1270NG480CI1269NR74QR1283SW1282R
E56KG551DI1366NR74WS13FY109N
E60KG551SK1060TR74W;D1270N^S341PY161D
E92KG576AL15PR74W;V201M^S364PY161S
E116KG576A;R668C^L165SR74W;V201M;D1270N^S492FY563N
E193KG622DL206WR75QS549NY1014C
E403DG628RL320VR117CS549RY1032C
E474KG970DL346PR117GS589N
E588VG1061RL453SR117HS737F
^ — Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они существуют независимо от наличия мутаций в другом аллеле.

* — F508del является чувствительной мутацией CFTR, согласно клиническим данным и данных in vitro.

 

«Калидеко», «Оркамби», «Симдеко»/«Симкеви» — почему их недостаточно?

В январе 2012 года «Вертекс» предложила «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — первый специализированный лекарственный препарат против муковисцидоза. Ивакафтор (ivacaftor, VX-770) является CFTR- потенциатором (стимулятором), повышающим вероятность открытия ионного канала CFTR-белка (за счет продления времени его открытия), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него. Ивакафтор работает лишь при определенных CFTR-мутациях (4–5% больных) и не работает в случае F508del-мутации гена CFTR, гомозиготность по которой ответственна за не менее чем две трети причин муковисцидоза. Следует понимать, что мутации CFTR весьма разнообразны (их уже насчитывается свыше 2,1 тыс.), и потому угодить с эффективным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно.

В июле 2015 года «Вертекс» выпустила «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор), подключивший пациентов, гомозиготных по CFTR-мутации F508del (приблизительно 50% случаев). Последняя, приводящая к мисфолдингу белка CFTR, результирует неправильным внутриклеточным процессингом и миграцией, что отражается в виде деградации и резкого падения количества CFTR на клеточной поверхности. CFTR-корректор (модулятор) лумакафтор (lumacaftor, VX-809) усиливает конформационную стабильность F508del-мутантного CFTR, обеспечивая процессинг и миграцию большего количества зрелого белка CFTR к клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR-белок располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует лумакафтор.

В феврале 2018 года «Вертекс» представила «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), который, будучи усовершенствованным вариантом «Оркамби», расширил пул пациентского охвата (за счет подключения дополнительных CFTR-мутаций) и снизил число побочных реакций. CFTR-корректор тезакафтор (tezacaftor, VX-661), являясь дальнейшим развитием лумакафтора, аналогично способствует миграции к клеточной поверхности нормальных и определенных мутантных форм CFTR, включая F508del.

 

«Трикафта»/«Кафтрио»: механизм действия

Тем не менее приблизительно 30% пациентов с муковисцидозом остаются вне поля действия указанных медикаментов, поскольку их заболевание характеризуется мутантной гетерозиготностью: один аллель гена CFTR несет мутацию F508del, тогда как второй — мутацию с минимальной функциональностью, которая приводит к отсутствию или синтезу дефектного белка, нечувствительного к CFTR-корректорам, — так называемый генотип F508del–MF. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта»/«Кафтрио»: входящий в его состав CFTR-корректор элексакафтор (elexacaftor, VX-445) иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества F508del-мутантного белка CFTR на клеточной поверхности.

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]

В свое время «Вертекс» оказалась перед сложным выбором, какой из экспериментальных CFTR-корректоров, элексакафтор или бамокафтор (bamocaftor, VX-659), отправить на регистрацию тройной терапии муковисцидоза, поскольку их эффективность оказалась одинаково результативной.

 

«Трикафта»/«Кафтрио»: безопасность и эффективность лечения муковисцидоза

Безопасность и эффективность «Трикафта»/«Кафтрио» были установлены в двух клинических исследованиях AURORA F/MF (NCT03525444) и AURORA F/F (NCT03525548) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых или с группой активного препарата сравнения, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=510) с муковисцидозом и хотя бы одной F508del-мутацией гена CFTR.

Среди критериев исключения из испытаний: наличие в анамнезе колонизации микроорганизмами, связанными с быстрым ухудшением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, Mycobacterium abscessus; нарушение функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза или ГГТ ≥ утроенной верхней границы нормы либо общий билирубин ≥ удвоенной верхней границы нормы).

Первичная конечная точка была заявлена абсолютным изменением прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду в процентном исчислении (ppFEV1).

В первом клиническом испытании приняли участие пациенты (n=403) с муковисцидозом и гетерозиготной мутацией гена CFTR: на одном аллеле — мутация F508del, на другом — мутация, приводящая либо к отсутствию белка CFTR, либо к синтезу дефектного белка CFTR, не чувствительного к назначению «Калидеко» или «Симдеко»/«Симкеви».

По прошествии 4 недель терапии усредненное абсолютное изменение ppFEV1 в группе «Трикафта»/«Кафтрио» в сравнении с группой плацебо составило 13,8% (95% ДИ: 12,1–15,4; p<0,0001). За весь период 24-недельного лечения данное расхождение зафиксировалось на 14,3% (95% ДИ: 12,7–15,8; p<0,0001).

«Мосмедпрепараты»

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]

24-недельное назначение «Трикафта»/«Кафтрио» обеспечило статистически и клинически значимый выход ко всем вторичным конечным точкам, свидетельствующим о достоверных улучшениях функциональности легких и оцениваемых следующими проявлениями муковисцидоза:

  • снижение частоты легочных обострений в пересчете на год на 63% в сравнении с плацебо (здесь и далее): относительный риск (rate ratio, RR) 0,37 (95% ДИ: 0,25–0,55; p<0,0001);
  • снижение частоты осложнений муковисцидоза, приводящих к госпитализации, на 71%: RR 0,29 (95% ДИ: 0,14–0,61);
  • снижение частоты осложнений муковисцидоза, требующих внутривенного назначения антибиотиков, на 78%: RR 0.22 (95% ДИ: 0,14–0,43);
  • уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости: на 41,8 ммоль/л (95% ДИ: −44,4 — −39,3; p<0,0001);
  • улучшение респираторной симптоматики по пересмотренному опроснику муковисцидоза (CFQ-R): рост на 20,2 балла (95% ДИ: 17,5–23,0; p<0,0001);
  • улучшение индекса массы тела: прибавка на 1,04 кг/м2 (95% ДИ: 0,85–1,23; p<0,0001).

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]

Второе клиническое исследование привлекло пациентов (n=107) с муковисцидозом, гомозиготных по F508del-мутации гена CFTR. По истечении 4 недель терапии группа «Трикафта отметилась усредненным абсолютным изменением ppFEV1 на 10,0% (95% ДИ: 7,4–12,6), если сравнивать с контрольной группой, получавшей «Симдеко»/«Симкеви» (p<0,0001).

Назначение «Трикафта» привело к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных точек (относительно группы сравнения), установленных содержанием хлорида в потовой жидкости и респираторной симптоматикой CFQ-R: соответственно −45,1 ммоль/л (95% ДИ: −50,1 — −40,1; p<0,0001) и +17,4 балла (95% ДИ: 11,8–23,0; p<0,0001).

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]

В связи с тем, что применение «Трикафта»/«Кафтрио» может ухудшить печеночные показатели, препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В случае умеренной таковой рекомендовано исходить из оценки перевешивания пользы над риском. Периодически следует проводить анализы на уровни АЛТ, АСТ и билирубина.

 

«Трикафта»/«Кафтрио»: что дальше

«Вертекс» установила стоимость «Трикафта»/«Кафтрио» для американских пациентов с муковисцидозом в размере 311,5 тыс. долларов в год, что на 6% и 14% дороже курсов лечения при помощи «Симдеко» и «Оркамби».

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году продажи «Трикафта»/«Кафтрио» доберутся до без малого 4 млрд долларов, существенно превосходя и отъедая спрос на ее другие противомуковисцидозные препараты.

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]
Прогноз продаж противомуковисцидозных лекарственных средств «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

В обозримом будущем пациентский охват «Трикафта»/«Кафтрио» расширится за счет снижения планки возраста пригодных для терапии пациентов.

  • Так и произошло: «Вертекс» успешно завершила клиническое испытание NCT03691779 фазы III среди детей с муковисцидозом в возрасте от 6 до 11, а затем отправила регуляторам соответствующую заявку. Решение FDA будет принято до начала июня 2021 года.
  • Продолжается клиническое исследование NCT04537793 фазы III, проверяющее «Трикафта»/«Кафтрио» среди детей с муковисцидозом младше 6 лет (от 2 до 5 лет). Испытание завершится к маю 2022 года.

 

Муковисцидоз: надежда на полное излечение

Следует понимать, что «Калидеко», «Оркамби», «Симдеко»/«Симкеви» и даже «Трикафта»/«Кафтрио» в некоторых случаях могут не сработать, даже если пациент, судя по имеющимся данным in vitro, должен ответить на назначение препарата. Более того, терапевтический ответ иногда существенно отличается среди людей с одинаковой мутацией CFTR. Подобная вариабельность связана, как предполагается, с генетическими вариантами в локусе CFTR и вне его.

«Вертекс» продолжает клиническую проверку деутивакафтора (deutivacaftor, VX-561) — ивакафтора, измененного химией дейтерия. Лекарственное соединение, купленное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно in vitro, и потому его можно будет принимать один раз в сутки вместо нынешнего режима каждые 12 часов. Деутивакафтор тестируется как монотерапевтически, так и в сочетании с тезакафтором и VX-121, экспериментальным CFTR-корректором.

«Вертекс» совместно с «Парион сайенсиз» (Parion Sciences) изучает VX-371, ингаляционный ингибитор эпителиального натриевого канала (ENaC), — в комбинации с лумакафтором и ивакафтором.

Наконец, «Вертекс» надеется вылечить буквально всех пациентов с муковисцидозом, предложив генную терапию: в сотрудничестве с «Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics) тестируется технология генного редактирования CRISPR-Cas9, а дружба с «Модерна» (Moderna) обкатывает мРНК-подходы.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

1 комментарий

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Добрый вечер, подскажите пожалуйста какая длительность применения Трикафты, есть ли определенный срок или начав принимать препарат его необходимо будет вводить на постоянной основе.
    Заранее большое спасибо за ответ!