Главное

«Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — новый комбинированный препарат, сочетающий сразу три лекарственных средства, предназначенных для лечения муковисцидоза.

«Трикафта», разработанный «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals), дебютировал в конце октября 2019 года, получив одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которое разрешило его для применения пациентами 12 лет и старше с хотя бы одной мутацией F508del гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR).

  • В декабре 2020 года FDA внушительно расширило список мутаций CFTR, пригодных для лечения при помощи «Трикафта», тем самым сделав этот препарат подходящим для лечения равно как пациентов с хотя бы одной CFTR-мутацией F508del, так и больных муковисцидозом, мутация гена CFTR которых ответит на назначение этого лекарства. Список CFTR-мутаций, которые in vitro отреагировали на назначение «Трикафта», приведен ниже.
  • В июне 2021 года FDA подключило к «Трикафта» пациентов с муковисцидозом в возрасте 6–11 лет: заболевание должно нести либо хотя бы одну CFTR-мутацию F508del, либо какую-либо из мутаций, которая in vitro ответила на назначение препарата. Параллельно выпущена версия «Трикафта» со сниженными вдвое дозами его лекарственных составляющих.

В августе 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Трикафта», правда, под другим брендовым названием — «Кафтрио» (Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор) — и без дополнительного ивакафтора в комплекте, который идет как отдельный препарат.

«Кафтрио» разрешен для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом, заболевание которых характеризуется определенными мутационными особенностями гена CFTR: либо одна мутация F508del и одна мутация с минимальной функциональностью (F/MF), либо две мутации F508del (F/F).

  • В апреле 2021 года EMA расширило спектр показаний «Кафтрио»: препарат можно применять в сочетании с ивакафтором для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом, у которых в наличии хотя бы одна CFTR-мутация F508del. Другими словами, речь идет о всех гетерозиготных по F508del пациентов.
  • В январе 2022 года «Кафтрио» снизил планку возраста, получив разрешение EMA на применение для лечения пациентов с муковисцидозом в возрасте 6–11 лет с хотя бы одной CFTR-мутацией F508del.

На дату середины декабря 2022 года в России «Трикафта» / «Кафтрио» не зарегистрирован. Потому купить «Трикафта» / «Кафтрио» официальным и легальным способом нельзя.

«Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор).

 

Почему «Трикафта» / «Кафтрио» — лучшее лекарство против муковисцидоза

Муковисцидоз — редкое (хотя и самое распространенное у европеоидной расы аутосомно-рецессивное заболевание), ограничивающее продолжительность жизни.

Генетическая патология вызывается мутациями или вариациями гена CFTR, кодирующего канал-переносчик для ионов хлора.

Нарушения в транспорте соли и жидкости из-за дисфункции CFTR приводят к ряду патологических эффектов, как то:

  • обезвоживание вследствие повышения концентрации хлорид-ионов в жидкости, покрывающей поверхность дыхательных путей (ASL);
  • закисление ASL по причине нарушения транспорта бикарбонатов;
  • нарушение мукоцилиарного транспорта;
  • гиперабсорбция натрия и истощение объема ASL;
  • снижение противомикробной функции и повышение вязкости слизи;
  • покрытие поверхности дыхательных путей густым слизисто-гнойным налетом;
  • колонизация бактерий в секрете дыхательных путей;
  • воспаление.

Поскольку белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), при муковисцидозе отмечаются полиорганные нарушения, связанные с выделением густого секрета: синусит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронические легочные инфекции, панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие.

Да, «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — уже коммерциализированные «Вертекс» и единственные специализированные противомуковисцидозные препараты — охватывают приличное число пациентов. Однако приблизительно треть больных оставались вне поля зрения терапии ввиду специфических мутаций, нечувствительных к указанным лекарственным средствам. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта» / «Кафтрио».

«Трикафта» / «Кафтрио» также пригоден для применения при муковисцидозе пациентами, которые уже лечатся при помощи «Калидеко», «Оркамби» или «Симдеко» / «Симкеви». Благодаря «Трикафта» / «Кафтрио» терапевтический охват пригодных пациентов расширился с 50% до 90%.

 

«Трикафта» / «Кафтрио»: список CFTR-мутаций, пациенты с которыми подходят для лечения

«Трикафта» / «Кафтрио» окажет благотворное терапевтическое действие при наличии гетерозиготной или гомозиготной мутации F508del гена CFTR, однако препарат поможет и при других мутациях.

Для этого «Вертекс» протестировала «Трикафта» / «Кафтрио» in vitro на клетках щитовидной железы крыс линии Fisher, которые были трансфектированы определенными CFTR-мутациями. В таблице приведены те мутации, при которых применение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к росту опосредованного белком CFTR транспорта ионов хлора хотя бы на 10% от нормы (считается, что данный порог является клинически значимым).

Список мутаций гена CFTR, чувствительных к назначению препарата «Трикафта» / «Кафтрио»
      
3141del9E822KG1069RL967SR117LS912L
546insCTAFI 91VG1244EL997FR117PS945L
A46DF311delG1249RL1077PR170HS977F
A120TF311LG1349DL1324PR258GS1159F
A234DF508CH139RL1335PR334LS1159P
A349VF508C;S1251N^H199YL1480PR334QS1251N
A455EF508del*H939RM152VR347HS1255P
A554EF575YH1054DM265RR347LT338I
A1006EF1016SH1085PM952IR347PT1036N
A1067TF1052VH1085RM952TR352QT10531
D110EF1074LH1375PM1101KR352WV201M
D110HF1099LI148TP5LR553QV232D
D192GG27RI175VP67LR668CV456A
D443YG85EI336KP205SR751LV456F
D443Y;G576A;R668C^G126DI502TP574HR792GV5621
D579GG178EI601FQ98RR933GV754M
D614GG178RI618TQ237ER1066HV1153E
D836YG194RI807M0237HR1070QV1240G
D924NG194VI980KQ359RR1070WV1293G
D979VG314EI1027TQ1291RR1162LW361R
D1152HG463VI1139VR31LR1283MW1098C
D1270NG480CI1269NR74QR1283SW1282R
E56KG551DI1366NR74WS13FY109N
E60KG551SK1060TR74W;D1270N^S341PY161D
E92KG576AL15PR74W;V201M^S364PY161S
E116KG576A;R668C^L165SR74W;V201M;D1270N^S492FY563N
E193KG622DL206WR75QS549NY1014C
E403DG628RL320VR117CS549RY1032C
E474KG970DL346PR117GS589N
E588VG1061RL453SR117HS737F
^ — Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они существуют независимо от наличия мутаций в другом аллеле.

* — F508del является чувствительной мутацией CFTR, согласно клиническим данным и данных in vitro.

 

«Калидеко», «Оркамби», «Симдеко» / «Симкеви»: почему нужен еще «Трикафта» / «Кафтрио»

В январе 2012 года «Вертекс» предложила «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — первый специализированный лекарственный препарат против муковисцидоза.

«Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор).

Ивакафтор (ivacaftor, VX-770) является CFTR-потенциатором (стимулятором), повышающим вероятность открытия ионного канала CFTR-белка (за счет продления времени его открытия), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него. Ивакафтор работает лишь при определенных CFTR-мутациях (4–5% больных) и не работает в случае F508del-мутации гена CFTR, гомозиготность по которой ответственна за не менее чем две трети причин развития муковисцидоза. Следует понимать, что мутации CFTR весьма разнообразны (их уже насчитывается свыше 2,1 тыс.), и потому угодить с эффективным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно.

В июле 2015 года «Вертекс» выпустила «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор), подключивший пациентов, гомозиготных по CFTR-мутации F508del (приблизительно 50% случаев муковисцидоза).

«Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор).

Последняя, приводящая к мисфолдингу белка CFTR, результирует неправильным внутриклеточным процессингом и миграцией, что отражается в виде деградации и резкого падения количества CFTR на клеточной поверхности. CFTR-корректор (модулятор) лумакафтор (lumacaftor, VX-809) усиливает конформационную стабильность F508del-мутантного CFTR, обеспечивая процессинг и миграцию большего количества зрелого белка CFTR к клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR-белок располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует лумакафтор.

В феврале 2018 года «Вертекс» представила «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), который, будучи усовершенствованным вариантом «Оркамби», расширил пул пациентского охвата (за счет подключения дополнительных CFTR-мутаций) и снизил число побочных реакций.

«Симдеко» (Symdeko, тезакафтор + ивакафтор).

CFTR-корректор тезакафтор (tezacaftor, VX-661), являясь дальнейшим развитием лумакафтора, аналогично способствует миграции к клеточной поверхности нормальных и определенных мутантных форм CFTR, включая F508del.

Тем не менее приблизительно 30% пациентов с муковисцидозом оставались вне поля действия указанных медикаментов, поскольку их заболевание характеризуется мутантной гетерозиготностью: один аллель гена CFTR несет мутацию F508del, тогда как второй — мутацию с минимальной функциональностью, которая приводит к отсутствию или синтезу дефектного белка, нечувствительного к CFTR-корректорам, — так называемый генотип F508del–MF.

На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта» / «Кафтрио»: входящий в его состав CFTR-корректор элексакафтор (elexacaftor, VX-445) иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества F508del-мутантного белка CFTR на клеточной поверхности.

«Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

В свое время «Вертекс» оказалась перед сложным выбором, какой из экспериментальных CFTR-корректоров, элексакафтор или бамокафтор (bamocaftor, VX-659), отправить на регистрацию тройной терапии муковисцидоза, поскольку их эффективность оказалась одинаково результативной.

 

«Трикафта» / «Кафтрио»: эффективность и безопасность лечения муковисцидоза

  • В связи с тем, что применение «Трикафта» / «Кафтрио» может ухудшить печеночные показатели, препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (например, цирроз, портальная гипертензия, асцит, печеночная энцефалопатия). В случае умеренной таковой рекомендовано исходить из оценки перевешивания пользы над риском. Периодически следует проводить анализы на уровни АЛТ, АСТ и билирубина.

Эффективность и безопасность «Трикафта» / «Кафтрио» были установлены в двух клинических исследованиях AURORA F/MF (NCT03525444) и AURORA F/F (NCT03525548) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых или с группой активного препарата сравнения, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=510) в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом и хотя бы одной F508del-мутацией гена CFTR.

Среди критериев исключения из испытаний: наличие в анамнезе колонизации микроорганизмами, связанными с быстрым ухудшением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, Mycobacterium abscessus; нарушение функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза или ГГТ ≥ утроенной верхней границы нормы либо общий билирубин ≥ удвоенной верхней границы нормы).

Первичная конечная точка была заявлена абсолютным изменением прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду в процентном исчислении (ppFEV1).

В первом клиническом испытании приняли участие пациенты (n=403) с муковисцидозом и гетерозиготной мутацией гена CFTR: на одном аллеле — мутация F508del, на другом — мутация, приводящая либо к отсутствию белка CFTR, либо к синтезу дефектного белка CFTR, нечувствительного к назначению «Калидеко» или «Симдеко» / «Симкеви».

По прошествии 4 недель лечения усредненное абсолютное изменение ppFEV1 в группе «Трикафта» / «Кафтрио» в сравнении с группой плацебо составило 13,8% (95% ДИ: 12,1–15,4; p<0,0001). За весь период 24-недельного лечения данное расхождение зафиксировалось на 14,3% (95% ДИ: 12,7–15,8; p<0,0001).

«Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

24-недельное назначение «Трикафта» / «Кафтрио» обеспечило статистически и клинически значимый выход ко всем вторичным конечным точкам, свидетельствующим о достоверных улучшениях функциональности легких и оцениваемых следующими проявлениями муковисцидоза:

  • снижение частоты легочных обострений в пересчете на год на 63% в сравнении с плацебо (здесь и далее): относительный риск (rate ratio, RR) 0,37 (95% ДИ: 0,25–0,55; p<0,0001);
  • снижение частоты осложнений муковисцидоза, приводящих к госпитализации, на 71%: RR 0,29 (95% ДИ: 0,14–0,61);
  • снижение частоты осложнений муковисцидоза, требующих внутривенного назначения антибиотиков, на 78%: RR 0.22 (95% ДИ: 0,14–0,43);
  • уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости: на 41,8 ммоль/л (95% ДИ: −44,4 — −39,3; p<0,0001);
  • улучшение респираторной симптоматики по пересмотренному опроснику муковисцидоза (CFQ-R): рост на 20,2 балла (95% ДИ: 17,5–23,0; p<0,0001);
  • улучшение индекса массы тела: прибавка на 1,04 кг/м2 (95% ДИ: 0,85–1,23; p<0,0001).
«Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

Второе клиническое исследование привлекло пациентов (n=107) с муковисцидозом, гомозиготных по F508del-мутации гена CFTR. По истечении 4 недель терапии группа «Трикафта» / «Кафтрио» отметилась усредненным абсолютным изменением ppFEV1 на 10,0% (95% ДИ: 7,4–12,6), если сравнивать с контрольной группой, получавшей «Симдеко» / «Симкеви» (p<0,0001).

Назначение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных точек (относительно группы сравнения), установленных содержанием хлорида в потовой жидкости и респираторной симптоматикой CFQ-R: соответственно −45,1 ммоль/л (95% ДИ: −50,1 — −40,1; p<0,0001) и +17,4 балла (95% ДИ: 11,8–23,0; p<0,0001).

«Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза

Клиническое исследование NCT03691779 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило «Трикафта» / «Кафтрио» в лечении муковисцидоза среди пациентов (n=66) в возрасте 6–11 лет гомозиготных или гетерозиготных по CFTR-мутации F508del (генотипы F/F или F/MF).

24-недельное ежедневное назначение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к улучшению следующих клинически важных показателей:

  • абсолютный рост ppFEV1 на 10,2% (95% ДИ: 7,9–12,6);
  • уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости на 60,9 ммоль/л (95% ДИ: −63,7 — −58,2);
  • улучшение респираторной симптоматики CFQ-R на 7,0 балла (95% ДИ: 4,7–9,2);
  • улучшение индекса массы тела на 1,02 кг/м2 (95% ДИ: 0,76–1,28);
  • улучшение Z-значения индекса массы тела на 0,37 (95% ДИ: 0,26–0,48), это значение оценивает данный антропометрический показатель пациента, отталкиваясь от медианы стандартной популяции;
  • снижение индекса клиренса легких (LCI2.5) на 1,71 единицы (95% ДИ: −2,11 — −1,30), этот индекс является мерой неоднородности вентиляции, которая может быть более чувствительной, чем спирометрия, в выявлении изменений функции легких в детском возрасте.

 

«Трикафта» / «Кафтрио»: вопрос цены

«Вертекс» установила стоимость «Трикафта» для американских пациентов с муковисцидозом в размере 311,5 тыс. долларов в год, что на 6% и 14% дороже курсов лечения при помощи «Симдеко» и «Оркамби». Речь идет об оптовой цене, то есть без учета скидок и дисконтов.

В Европе годовой курс лечения при помощи «Кафтрио» обходится где-то в 194 тыс. евро.

Столь высокая стоимость не позволяет всем без исключения пациентам получить доступ к долгожданному высокоэффективному лечению муковисцидоза. Но тем не менее генерирует для «Вертекс» приличный поток денег: в 2019 году заработок на торговле четырьмя противомуковисцидозными препаратами составил 4,0 млрд долларов, в 2020-м он вырос до 6,2 млрд долларов. «Вертекс» закрыла 2022 год с еще лучшими финансовыми показателями: доход от реализации четверки лекарств против муковисцидоза увеличился до 7,6 млрд долларов.

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, к 2024 году продажи «Трикафта» / «Кафтрио» доберутся до без малого 4 млрд долларов, существенно превосходя и отъедая спрос на ее другие противомуковисцидозные препараты.

«Трикафта» / «Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза
Прогноз продаж противомуковисцидозных лекарственных средств «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.
  • Прогнозы оказались слишком пессимистичными: уже в 2021 году реализация «Трикафта» / «Кафтрио» достигла 5,7 млрд долларов.

Согласно подсчетам американского Института клинико-экономической экспертизы (ICER), справедливая стоимость лечения муковисцидоза при помощи «Трикафта» должна укладываться в диапазон 67,9–79,9 тыс. долларов в год, то есть быть сниженной на 74–78%.

Понятное дело, на свободном рынке никто не вправе указывать «Вертекс», какие ценники следует «заряжать» на столь нужные человечеству лекарства против муковисцидоза. Это бизнес, а здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик любой фармацевтической компании.

 

«Трикафта» / «Кафтрио»: что дальше

В обозримом будущем пациентский охват «Трикафта» / «Кафтрио» расширится за счет снижения планки возраста пригодных для лечения пациентов. Для этого осуществляется клиническое исследование NCT04537793 фазы III, проверяющее «Трикафта» / «Кафтрио» среди детей с муковисцидозом младше 6 лет (от 2 до 5 лет).

 

Муковисцидоз: надежда на полное излечение

Следует понимать, что «Калидеко», «Оркамби», «Симдеко» / «Симкеви» и «Трикафта» / «Кафтрио» в некоторых случаях могут не сработать, даже если пациент, судя по имеющимся данным in vitro, должен ответить на назначение препарата. Более того, терапевтический ответ иногда существенно отличается среди людей с одинаковой мутацией CFTR. Подобная вариабельность связана, как предполагается, с генетическими вариантами в локусе CFTR и вне его.

И потому «Вертекс» прикладывает масштабные усилия, чтобы так или иначе улучшить эффективность лечения муковисцидоза.

«Вертекс» тестирует новую схему тройной терапии муковисцидоза, применять которую можно будет один раз в день — в отличие от «Трикафта» / «Кафтрио», который назначается утром и вечером. Схема, которая, как ожидается, будет эффективнее, чем «Трикафта» / «Кафтрио», состоит из трех лекарственных средств, как то: CFTR-потенциатор VX-561 и два CFTR-корректора — тезакафтор и VX-121.

VX-561, или деутивакафтор (deutivacaftor), представляет собой ивакафтор, измененный химией дейтерия. Экспериментальное лекарственное соединение, купленное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно in vitro, и потому характеризуется продленным периодом полувыведения.