Главное
«Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — новый комбинированный препарат, сочетающий сразу три лекарственных средства, предназначенных для лечения муковисцидоза.
«Трикафта», разработанный «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals), дебютировал в конце октября 2019 года, получив одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которое разрешило его для применения пациентами 12 лет и старше с хотя бы одной мутацией F508del гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR).
- В декабре 2020 года FDA внушительно расширило список мутаций CFTR, пригодных для лечения при помощи «Трикафта», тем самым сделав этот препарат подходящим для лечения равно как пациентов с хотя бы одной CFTR-мутацией F508del, так и больных муковисцидозом, мутация гена CFTR которых ответит на назначение этого лекарства. Список CFTR-мутаций, которые in vitro отреагировали на назначение «Трикафта», приведен ниже.
- В июне 2021 года FDA подключило к «Трикафта» пациентов с муковисцидозом в возрасте 6–11 лет: заболевание должно нести либо хотя бы одну CFTR-мутацию F508del, либо какую-либо из мутаций, которая in vitro ответила на назначение препарата. Параллельно выпущена версия «Трикафта» со сниженными вдвое дозами его лекарственных составляющих.
В августе 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Трикафта», правда, под другим брендовым названием — «Кафтрио» (Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор) — и без дополнительного ивакафтора в комплекте, который идет как отдельный препарат.
«Кафтрио» разрешен для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом, заболевание которых характеризуется определенными мутационными особенностями гена CFTR: либо одна мутация F508del и одна мутация с минимальной функциональностью (F/MF), либо две мутации F508del (F/F).
- В апреле 2021 года EMA расширило спектр показаний «Кафтрио»: препарат можно применять в сочетании с ивакафтором для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом, у которых в наличии хотя бы одна CFTR-мутация F508del. Другими словами, речь идет о всех гетерозиготных по F508del пациентов.
- В январе 2022 года «Кафтрио» снизил планку возраста, получив разрешение EMA на применение для лечения пациентов с муковисцидозом в возрасте 6–11 лет с хотя бы одной CFTR-мутацией F508del.
На дату середины декабря 2022 года в России «Трикафта» / «Кафтрио» не зарегистрирован. Потому купить «Трикафта» / «Кафтрио» официальным и легальным способом нельзя.
Почему «Трикафта» / «Кафтрио» — лучшее лекарство против муковисцидоза
Муковисцидоз — редкое (хотя и самое распространенное у европеоидной расы аутосомно-рецессивное заболевание), ограничивающее продолжительность жизни.
Генетическая патология вызывается мутациями или вариациями гена CFTR, кодирующего канал-переносчик для ионов хлора.
Нарушения в транспорте соли и жидкости из-за дисфункции CFTR приводят к ряду патологических эффектов, как то:
- обезвоживание вследствие повышения концентрации хлорид-ионов в жидкости, покрывающей поверхность дыхательных путей (ASL);
- закисление ASL по причине нарушения транспорта бикарбонатов;
- нарушение мукоцилиарного транспорта;
- гиперабсорбция натрия и истощение объема ASL;
- снижение противомикробной функции и повышение вязкости слизи;
- покрытие поверхности дыхательных путей густым слизисто-гнойным налетом;
- колонизация бактерий в секрете дыхательных путей;
- воспаление.
Поскольку белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), при муковисцидозе отмечаются полиорганные нарушения, связанные с выделением густого секрета: синусит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронические легочные инфекции, панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие.
Да, «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — уже коммерциализированные «Вертекс» и единственные специализированные противомуковисцидозные препараты — охватывают приличное число пациентов. Однако приблизительно треть больных оставались вне поля зрения терапии ввиду специфических мутаций, нечувствительных к указанным лекарственным средствам. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта» / «Кафтрио».
«Трикафта» / «Кафтрио» также пригоден для применения при муковисцидозе пациентами, которые уже лечатся при помощи «Калидеко», «Оркамби» или «Симдеко» / «Симкеви». Благодаря «Трикафта» / «Кафтрио» терапевтический охват пригодных пациентов расширился с 50% до 90%.
«Трикафта» / «Кафтрио»: список CFTR-мутаций, пациенты с которыми подходят для лечения
«Трикафта» / «Кафтрио» окажет благотворное терапевтическое действие при наличии гетерозиготной или гомозиготной мутации F508del гена CFTR, однако препарат поможет и при других мутациях.
Для этого «Вертекс» протестировала «Трикафта» / «Кафтрио» in vitro на клетках щитовидной железы крыс линии Fisher, которые были трансфектированы определенными CFTR-мутациями. В таблице приведены те мутации, при которых применение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к росту опосредованного белком CFTR транспорта ионов хлора хотя бы на 10% от нормы (считается, что данный порог является клинически значимым).
Список мутаций гена CFTR, чувствительных к назначению препарата «Трикафта» / «Кафтрио»
3141del9 | E822K | G1069R | L967S | R117L | S912L |
546insCTA | FI 91V | G1244E | L997F | R117P | S945L |
A46D | F311del | G1249R | L1077P | R170H | S977F |
A120T | F311L | G1349D | L1324P | R258G | S1159F |
A234D | F508C | H139R | L1335P | R334L | S1159P |
A349V | F508C;S1251N^ | H199Y | L1480P | R334Q | S1251N |
A455E | F508del* | H939R | M152V | R347H | S1255P |
A554E | F575Y | H1054D | M265R | R347L | T338I |
A1006E | F1016S | H1085P | M952I | R347P | T1036N |
A1067T | F1052V | H1085R | M952T | R352Q | T10531 |
D110E | F1074L | H1375P | M1101K | R352W | V201M |
D110H | F1099L | I148T | P5L | R553Q | V232D |
D192G | G27R | I175V | P67L | R668C | V456A |
D443Y | G85E | I336K | P205S | R751L | V456F |
D443Y;G576A;R668C^ | G126D | I502T | P574H | R792G | V5621 |
D579G | G178E | I601F | Q98R | R933G | V754M |
D614G | G178R | I618T | Q237E | R1066H | V1153E |
D836Y | G194R | I807M | 0237H | R1070Q | V1240G |
D924N | G194V | I980K | Q359R | R1070W | V1293G |
D979V | G314E | I1027T | Q1291R | R1162L | W361R |
D1152H | G463V | I1139V | R31L | R1283M | W1098C |
D1270N | G480C | I1269N | R74Q | R1283S | W1282R |
E56K | G551D | I1366N | R74W | S13F | Y109N |
E60K | G551S | K1060T | R74W;D1270N^ | S341P | Y161D |
E92K | G576A | L15P | R74W;V201M^ | S364P | Y161S |
E116K | G576A;R668C^ | L165S | R74W;V201M;D1270N^ | S492F | Y563N |
E193K | G622D | L206W | R75Q | S549N | Y1014C |
E403D | G628R | L320V | R117C | S549R | Y1032C |
E474K | G970D | L346P | R117G | S589N | |
E588V | G1061R | L453S | R117H | S737F |
* — F508del является чувствительной мутацией CFTR, согласно клиническим данным и данных in vitro.
«Калидеко», «Оркамби», «Симдеко» / «Симкеви»: почему нужен еще «Трикафта» / «Кафтрио»
В январе 2012 года «Вертекс» предложила «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — первый специализированный лекарственный препарат против муковисцидоза.
Ивакафтор (ivacaftor, VX-770) является CFTR-потенциатором (стимулятором), повышающим вероятность открытия ионного канала CFTR-белка (за счет продления времени его открытия), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него. Ивакафтор работает лишь при определенных CFTR-мутациях (4–5% больных) и не работает в случае F508del-мутации гена CFTR, гомозиготность по которой ответственна за не менее чем две трети причин развития муковисцидоза. Следует понимать, что мутации CFTR весьма разнообразны (их уже насчитывается свыше 2,1 тыс.), и потому угодить с эффективным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно.
В июле 2015 года «Вертекс» выпустила «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор), подключивший пациентов, гомозиготных по CFTR-мутации F508del (приблизительно 50% случаев муковисцидоза).
Последняя, приводящая к мисфолдингу белка CFTR, результирует неправильным внутриклеточным процессингом и миграцией, что отражается в виде деградации и резкого падения количества CFTR на клеточной поверхности. CFTR-корректор (модулятор) лумакафтор (lumacaftor, VX-809) усиливает конформационную стабильность F508del-мутантного CFTR, обеспечивая процессинг и миграцию большего количества зрелого белка CFTR к клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR-белок располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует лумакафтор.
В феврале 2018 года «Вертекс» представила «Симдеко» / «Симкеви» (Symdeko / Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), который, будучи усовершенствованным вариантом «Оркамби», расширил пул пациентского охвата (за счет подключения дополнительных CFTR-мутаций) и снизил число побочных реакций.
CFTR-корректор тезакафтор (tezacaftor, VX-661), являясь дальнейшим развитием лумакафтора, аналогично способствует миграции к клеточной поверхности нормальных и определенных мутантных форм CFTR, включая F508del.
Тем не менее приблизительно 30% пациентов с муковисцидозом оставались вне поля действия указанных медикаментов, поскольку их заболевание характеризуется мутантной гетерозиготностью: один аллель гена CFTR несет мутацию F508del, тогда как второй — мутацию с минимальной функциональностью, которая приводит к отсутствию или синтезу дефектного белка, нечувствительного к CFTR-корректорам, — так называемый генотип F508del–MF.
На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта» / «Кафтрио»: входящий в его состав CFTR-корректор элексакафтор (elexacaftor, VX-445) иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества F508del-мутантного белка CFTR на клеточной поверхности.
В свое время «Вертекс» оказалась перед сложным выбором, какой из экспериментальных CFTR-корректоров, элексакафтор или бамокафтор (bamocaftor, VX-659), отправить на регистрацию тройной терапии муковисцидоза, поскольку их эффективность оказалась одинаково результативной.
«Трикафта» / «Кафтрио»: эффективность и безопасность лечения муковисцидоза
- В связи с тем, что применение «Трикафта» / «Кафтрио» может ухудшить печеночные показатели, препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (например, цирроз, портальная гипертензия, асцит, печеночная энцефалопатия). В случае умеренной таковой рекомендовано исходить из оценки перевешивания пользы над риском. Периодически следует проводить анализы на уровни АЛТ, АСТ и билирубина.
Эффективность и безопасность «Трикафта» / «Кафтрио» были установлены в двух клинических исследованиях AURORA F/MF (NCT03525444) и AURORA F/F (NCT03525548) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых или с группой активного препарата сравнения, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=510) в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом и хотя бы одной F508del-мутацией гена CFTR.
Среди критериев исключения из испытаний: наличие в анамнезе колонизации микроорганизмами, связанными с быстрым ухудшением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, Mycobacterium abscessus; нарушение функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза или ГГТ ≥ утроенной верхней границы нормы либо общий билирубин ≥ удвоенной верхней границы нормы).
Первичная конечная точка была заявлена абсолютным изменением прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду в процентном исчислении (ppFEV1).
В первом клиническом испытании приняли участие пациенты (n=403) с муковисцидозом и гетерозиготной мутацией гена CFTR: на одном аллеле — мутация F508del, на другом — мутация, приводящая либо к отсутствию белка CFTR, либо к синтезу дефектного белка CFTR, нечувствительного к назначению «Калидеко» или «Симдеко» / «Симкеви».
По прошествии 4 недель лечения усредненное абсолютное изменение ppFEV1 в группе «Трикафта» / «Кафтрио» в сравнении с группой плацебо составило 13,8% (95% ДИ: 12,1–15,4; p<0,0001). За весь период 24-недельного лечения данное расхождение зафиксировалось на 14,3% (95% ДИ: 12,7–15,8; p<0,0001).
24-недельное назначение «Трикафта» / «Кафтрио» обеспечило статистически и клинически значимый выход ко всем вторичным конечным точкам, свидетельствующим о достоверных улучшениях функциональности легких и оцениваемых следующими проявлениями муковисцидоза:
- снижение частоты легочных обострений в пересчете на год на 63% в сравнении с плацебо (здесь и далее): относительный риск (rate ratio, RR) 0,37 (95% ДИ: 0,25–0,55; p<0,0001);
- снижение частоты осложнений муковисцидоза, приводящих к госпитализации, на 71%: RR 0,29 (95% ДИ: 0,14–0,61);
- снижение частоты осложнений муковисцидоза, требующих внутривенного назначения антибиотиков, на 78%: RR 0.22 (95% ДИ: 0,14–0,43);
- уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости: на 41,8 ммоль/л (95% ДИ: −44,4 — −39,3; p<0,0001);
- улучшение респираторной симптоматики по пересмотренному опроснику муковисцидоза (CFQ-R): рост на 20,2 балла (95% ДИ: 17,5–23,0; p<0,0001);
- улучшение индекса массы тела: прибавка на 1,04 кг/м2 (95% ДИ: 0,85–1,23; p<0,0001).
Второе клиническое исследование привлекло пациентов (n=107) с муковисцидозом, гомозиготных по F508del-мутации гена CFTR. По истечении 4 недель терапии группа «Трикафта» / «Кафтрио» отметилась усредненным абсолютным изменением ppFEV1 на 10,0% (95% ДИ: 7,4–12,6), если сравнивать с контрольной группой, получавшей «Симдеко» / «Симкеви» (p<0,0001).
Назначение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных точек (относительно группы сравнения), установленных содержанием хлорида в потовой жидкости и респираторной симптоматикой CFQ-R: соответственно −45,1 ммоль/л (95% ДИ: −50,1 — −40,1; p<0,0001) и +17,4 балла (95% ДИ: 11,8–23,0; p<0,0001).
Клиническое исследование NCT03691779 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило «Трикафта» / «Кафтрио» в лечении муковисцидоза среди пациентов (n=66) в возрасте 6–11 лет гомозиготных или гетерозиготных по CFTR-мутации F508del (генотипы F/F или F/MF).
24-недельное ежедневное назначение «Трикафта» / «Кафтрио» привело к улучшению следующих клинически важных показателей:
- абсолютный рост ppFEV1 на 10,2% (95% ДИ: 7,9–12,6);
- уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости на 60,9 ммоль/л (95% ДИ: −63,7 — −58,2);
- улучшение респираторной симптоматики CFQ-R на 7,0 балла (95% ДИ: 4,7–9,2);
- улучшение индекса массы тела на 1,02 кг/м2 (95% ДИ: 0,76–1,28);
- улучшение Z-значения индекса массы тела на 0,37 (95% ДИ: 0,26–0,48), это значение оценивает данный антропометрический показатель пациента, отталкиваясь от медианы стандартной популяции;
- снижение индекса клиренса легких (LCI2.5) на 1,71 единицы (95% ДИ: −2,11 — −1,30), этот индекс является мерой неоднородности вентиляции, которая может быть более чувствительной, чем спирометрия, в выявлении изменений функции легких в детском возрасте.
«Трикафта» / «Кафтрио»: вопрос цены
«Вертекс» установила стоимость «Трикафта» для американских пациентов с муковисцидозом в размере 311,5 тыс. долларов в год, что на 6% и 14% дороже курсов лечения при помощи «Симдеко» и «Оркамби». Речь идет об оптовой цене, то есть без учета скидок и дисконтов.
В Европе годовой курс лечения при помощи «Кафтрио» обходится где-то в 194 тыс. евро.
Столь высокая стоимость не позволяет всем без исключения пациентам получить доступ к долгожданному высокоэффективному лечению муковисцидоза. Но тем не менее генерирует для «Вертекс» приличный поток денег: в 2019 году заработок на торговле четырьмя противомуковисцидозными препаратами составил 4,0 млрд долларов, в 2020-м он вырос до 6,2 млрд долларов. «Вертекс» закрыла 2022 год с еще лучшими финансовыми показателями: доход от реализации четверки лекарств против муковисцидоза увеличился до 7,6 млрд долларов.
Согласно прогнозам отраслевых экспертов, к 2024 году продажи «Трикафта» / «Кафтрио» доберутся до без малого 4 млрд долларов, существенно превосходя и отъедая спрос на ее другие противомуковисцидозные препараты.
- Прогнозы оказались слишком пессимистичными: уже в 2021 году реализация «Трикафта» / «Кафтрио» достигла 5,7 млрд долларов.
Согласно подсчетам американского Института клинико-экономической экспертизы (ICER), справедливая стоимость лечения муковисцидоза при помощи «Трикафта» должна укладываться в диапазон 67,9–79,9 тыс. долларов в год, то есть быть сниженной на 74–78%.
Понятное дело, на свободном рынке никто не вправе указывать «Вертекс», какие ценники следует «заряжать» на столь нужные человечеству лекарства против муковисцидоза. Это бизнес, а здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик любой фармацевтической компании.
«Трикафта» / «Кафтрио»: что дальше
В обозримом будущем пациентский охват «Трикафта» / «Кафтрио» расширится за счет снижения планки возраста пригодных для лечения пациентов. Для этого осуществляется клиническое исследование NCT04537793 фазы III, проверяющее «Трикафта» / «Кафтрио» среди детей с муковисцидозом младше 6 лет (от 2 до 5 лет).
Муковисцидоз: надежда на полное излечение
Следует понимать, что «Калидеко», «Оркамби», «Симдеко» / «Симкеви» и «Трикафта» / «Кафтрио» в некоторых случаях могут не сработать, даже если пациент, судя по имеющимся данным in vitro, должен ответить на назначение препарата. Более того, терапевтический ответ иногда существенно отличается среди людей с одинаковой мутацией CFTR. Подобная вариабельность связана, как предполагается, с генетическими вариантами в локусе CFTR и вне его.
И потому «Вертекс» прикладывает масштабные усилия, чтобы так или иначе улучшить эффективность лечения муковисцидоза.
«Вертекс» тестирует новую схему тройной терапии муковисцидоза, применять которую можно будет один раз в день — в отличие от «Трикафта» / «Кафтрио», который назначается утром и вечером. Схема, которая, как ожидается, будет эффективнее, чем «Трикафта» / «Кафтрио», состоит из трех лекарственных средств, как то: CFTR-потенциатор VX-561 и два CFTR-корректора — тезакафтор и VX-121.
VX-561, или деутивакафтор (deutivacaftor), представляет собой ивакафтор, измененный химией дейтерия. Экспериментальное лекарственное соединение, купленное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно in vitro, и потому характеризуется продленным периодом полувыведения.
Клиническая программа новой схемы лечения муковисцидоза опирается на два испытания фазы III, NCT05033080 и NCT05076149, среди пациентов в возрасте 12 лет и старше, которые гетерозиготны или гомозиготны по CFTR-мутации F508del либо характеризуются наличием CFTR-мутации, отвечающей на назначение «Трикафта» / «Кафтрио».
«Вертекс» также надеется вылечить буквально всех пациентов с муковисцидозом. Для этого в сотрудничестве с «Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics), «Арбор байотекнолоджис» (Arbor Biotechnologies) и «Аффиниа терапьютикс» (Affinia Therapeutics) тестируется технология генного редактирования CRISPR-Cas9, охватывающая оставшиеся 10% пациентов, которым не помогает «Трикафта» / «Кафтрио». А благодаря партнерству с «Модерна» (Moderna) обкатывается мРНК-подход VX-522 (VXc0522), предполагающий ингаляционную доставку в легкие генетических инструкций, кодирующих синтез нормального CFTR-белка.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) в США. [PDF]
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кафтрио» (Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор) в Европе. [PDF]
Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.
Здравствуйте у моей дочки 14 лет и диагноз муковисцидоз но мутация 394delTT/S466X. Будут ли созданы корректоры для такой группы мутации или уже проходят испытания. Тогда может ссылку предоставите пожалуйста очень буду признателен огромное спасибо.
Доброго дня. Описанная ситуация будет усугубляться в виду возможных новых данных эффективности, расширении популяции и не возможности выдержать финансирования растущему спросу. Современные препараты уже практически не возможно воспроизвести без достаточного уровня развития индустрии и технологий и тем более расширить\ масштабировать производство. Что будет предпринимать государство пока не понятно, но пока лишь экономическое обоснование превалирует перед спасением пациентов.
Добрый вечер, подскажите пожалуйста какая длительность применения Трикафты, есть ли определенный срок или начав принимать препарат его необходимо будет вводить на постоянной основе.
Заранее большое спасибо за ответ!
Добрый день. Поскольку муковисцидоз — заболевание хроническое, и генной терапии (или какой-либо иной окончательно решающей проблему) пока не предложено, то и все лекарства следует принимать на постоянной основе.