Главное

«Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — новый комбинированный препарат, сочетающий сразу три лекарственных средства, предназначенных для лечения муковисцидоза.

«Трикафта» дебютировал в конце октября 2019 года, получив одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которое разрешило его для применения пациентами 12 лет и старше с хотя бы одной мутацией F508del гена муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости (CFTR).

  • В декабре 2020 года FDA внушительно расширило список мутаций CFTR, пригодных для лечения при помощи «Трикафта», тем самым сделав этот препарат подходящим для лечения равно как пациентов с хотя бы одной CFTR-мутацией F508del, так и больных муковисцидозом, мутация гена CFTR которых ответит на назначение этого лекарства. Список CFTR-мутаций, которые in vitro отреагировали на назначение «Трикафта», приведен ниже.
  • В июне 2021 года FDA подключило к «Трикафта» пациентов с муковисцидозом в возрасте 6–11 лет: заболевание должно нести либо хотя бы одну CFTR-мутацию F508del, либо какую-либо из мутаций, которая in vitro ответила на назначение препарата. Параллельно выпущена версия «Трикафта» со сниженными вдвое дозами его лекарственных составляющих.

В августе 2020 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило «Трикафта», правда, под другим брендовым названием — «Кафтрио» (Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор) — и без дополнительного ивакафтора. Препарат разрешен для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом, заболевание которых характеризуется определенными мутационными особенностями гена CFTR: либо одна мутация F508del и одна мутация с минимальной функциональностью (F/MF), либо две мутации F508del (F/F).

  • В апреле 2021 года EMA расширило спектр показаний «Кафтрио»: препарат можно применять в сочетании с ивакафтором для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом, у которых в наличии хотя бы одна CFTR-мутация F508del. Другими словами, речь идет о всех гетерозиготных по F508del пациентов.

 

Почему «Трикафта»/«Кафтрио» лучшее лекарство против муковисцидоза

Муковисцидоз — редкое, хотя и самое распространенное у европеоидной расы аутосомно-рецессивное заболевание, ограничивающее продолжительность жизни. Генетическая патология вызывается мутациями или вариациями гена CFTR, кодирующего канал-переносчик для ионов хлора. Поскольку белок CFTR локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции (потовых, слюнных, желез в бронхах, поджелудочной железе, кишечнике, урогенитальном тракте), при муковисцидозе отмечаются полиорганные нарушения, связанные с выделением густого секрета: синусит и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронические легочные инфекции, панкреатит и недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие.

Да, «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор), «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор) и «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) — уже коммерциализированные «Вертекс» и единственные специализированные противомуковисцидозные препараты — охватывают приличное число пациентов. Однако приблизительно треть больных оставались вне поля зрения терапии ввиду специфических мутаций, нечувствительных к указанным лекарственным средствам. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта»/«Кафтрио».

«Трикафта»/«Кафтрио» также пригоден для применения при муковисцидозе пациентами, которые уже лечатся при помощи «Калидеко», «Оркамби» или «Симдеко»/«Симкеви». Благодаря «Трикафта»/«Кафтрио» терапевтический охват пригодных пациентов расширился с 50% до 90%.

«Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор).

 

«Трикафта»/«Кафтрио»: список CFTR-мутаций, пациенты с которыми подходят для лечения

«Трикафта»/«Кафтрио» окажет терапевтическое действие при наличии гетерозиготной или гомозиготной мутации F508del гена CFTR, однако препарат поможет и при других мутациях.

Для этого «Вертекс» протестировала «Трикафта»/«Кафтрио» in vitro на клетках щитовидной железы крыс линии Fisher, которые были трансфектированы определенными CFTR-мутациями. В таблице приведены те мутации, при которых применение «Трикафта»/«Кафтрио» привело к росту опосредованного белком CFTR транспорта ионов хлора хотя бы на 10% от нормы (считается, что данный порог является клинически значимым).

Список мутаций гена CFTR, чувствительных к назначению препарата «Трикафта»/«Кафтрио»

3141del9E822KG1069RL967SR117LS912L
546insCTAFI 91VG1244EL997FR117PS945L
A46DF311delG1249RL1077PR170HS977F
A120TF311LG1349DL1324PR258GS1159F
A234DF508CH139RL1335PR334LS1159P
A349VF508C;S1251N^H199YL1480PR334QS1251N
A455EF508del*H939RM152VR347HS1255P
A554EF575YH1054DM265RR347LT338I
A1006EF1016SH1085PM952IR347PT1036N
A1067TF1052VH1085RM952TR352QT10531
D110EF1074LH1375PM1101KR352WV201M
D110HF1099LI148TP5LR553QV232D
D192GG27RI175VP67LR668CV456A
D443YG85EI336KP205SR751LV456F
D443Y;G576A;R668C^G126DI502TP574HR792GV5621
D579GG178EI601FQ98RR933GV754M
D614GG178RI618TQ237ER1066HV1153E
D836YG194RI807M0237HR1070QV1240G
D924NG194VI980KQ359RR1070WV1293G
D979VG314EI1027TQ1291RR1162LW361R
D1152HG463VI1139VR31LR1283MW1098C
D1270NG480CI1269NR74QR1283SW1282R
E56KG551DI1366NR74WS13FY109N
E60KG551SK1060TR74W;D1270N^S341PY161D
E92KG576AL15PR74W;V201M^S364PY161S
E116KG576A;R668C^L165SR74W;V201M;D1270N^S492FY563N
E193KG622DL206WR75QS549NY1014C
E403DG628RL320VR117CS549RY1032C
E474KG970DL346PR117GS589N
E588VG1061RL453SR117HS737F
^ — Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена CFTR имеет несколько мутаций; они существуют независимо от наличия мутаций в другом аллеле.

* — F508del является чувствительной мутацией CFTR, согласно клиническим данным и данных in vitro.

 

«Калидеко», «Оркамби», «Симдеко»/«Симкеви»: почему нужен еще «Трикафта»/«Кафтрио»

В январе 2012 года «Вертекс» предложила «Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор) — первый специализированный лекарственный препарат против муковисцидоза.

«Калидеко» (Kalydeco, ивакафтор).

Ивакафтор (ivacaftor, VX-770) является CFTR-потенциатором (стимулятором), повышающим вероятность открытия ионного канала CFTR-белка (за счет продления времени его открытия), чтобы ионы хлора могли свободно пройти через него. Ивакафтор работает лишь при определенных CFTR-мутациях (4–5% больных) и не работает в случае F508del-мутации гена CFTR, гомозиготность по которой ответственна за не менее чем две трети причин развития муковисцидоза. Следует понимать, что мутации CFTR весьма разнообразны (их уже насчитывается свыше 2,1 тыс.), и потому угодить с эффективным лекарством каждому пациенту весьма затруднительно.

В июле 2015 года «Вертекс» выпустила «Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор), подключивший пациентов, гомозиготных по CFTR-мутации F508del (приблизительно 50% случаев муковисцидоза).

«Оркамби» (Orkambi, лумакафтор + ивакафтор).

Последняя, приводящая к мисфолдингу белка CFTR, результирует неправильным внутриклеточным процессингом и миграцией, что отражается в виде деградации и резкого падения количества CFTR на клеточной поверхности. CFTR-корректор (модулятор) лумакафтор (lumacaftor, VX-809) усиливает конформационную стабильность F508del-мутантного CFTR, обеспечивая процессинг и миграцию большего количества зрелого белка CFTR к клеточной поверхности. Для успешной работы ивакафтора необходимо, чтобы CFTR-белок располагался на клеточной поверхности, чему как раз и содействует лумакафтор.

В феврале 2018 года «Вертекс» представила «Симдеко»/«Симкеви» (Symdeko/Symkevi, тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор), который, будучи усовершенствованным вариантом «Оркамби», расширил пул пациентского охвата (за счет подключения дополнительных CFTR-мутаций) и снизил число побочных реакций.

«Симдеко» (Symdeko, тезакафтор + ивакафтор).

CFTR-корректор тезакафтор (tezacaftor, VX-661), являясь дальнейшим развитием лумакафтора, аналогично способствует миграции к клеточной поверхности нормальных и определенных мутантных форм CFTR, включая F508del.

Тем не менее приблизительно 30% пациентов с муковисцидозом остаются вне поля действия указанных медикаментов, поскольку их заболевание характеризуется мутантной гетерозиготностью: один аллель гена CFTR несет мутацию F508del, тогда как второй — мутацию с минимальной функциональностью, которая приводит к отсутствию или синтезу дефектного белка, нечувствительного к CFTR-корректорам, — так называемый генотип F508del–MF. На такую популяцию и рассчитано назначение «Трикафта»/«Кафтрио»: входящий в его состав CFTR-корректор элексакафтор (elexacaftor, VX-445) иначе модулирует CFTR, и потому его механизм действия вступает в синергизм с тезакафтором, обеспечивая дополнительное увеличение количества F508del-мутантного белка CFTR на клеточной поверхности.

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]

В свое время «Вертекс» оказалась перед сложным выбором, какой из экспериментальных CFTR-корректоров, элексакафтор или бамокафтор (bamocaftor, VX-659), отправить на регистрацию тройной терапии муковисцидоза, поскольку их эффективность оказалась одинаково результативной.

 

«Мосмедпрепараты»

«Трикафта»/«Кафтрио»: эффективность и безопасность лечения муковисцидоза

  • В связи с тем, что применение «Трикафта»/«Кафтрио» может ухудшить печеночные показатели, препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (например, цирроз, портальная гипертензия, асцит, печеночная энцефалопатия). В случае умеренной таковой рекомендовано исходить из оценки перевешивания пользы над риском. Периодически следует проводить анализы на уровни АЛТ, АСТ и билирубина.

Эффективность и безопасность «Трикафта»/«Кафтрио» были установлены в двух клинических исследованиях AURORA F/MF (NCT03525444) и AURORA F/F (NCT03525548) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых или с группой активного препарата сравнения, многоцентровых, международных) среди пациентов (n=510) в возрасте 12 лет и старше с муковисцидозом и хотя бы одной F508del-мутацией гена CFTR.

Среди критериев исключения из испытаний: наличие в анамнезе колонизации микроорганизмами, связанными с быстрым ухудшением легочного статуса, такими как Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa, Mycobacterium abscessus; нарушение функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза или ГГТ ≥ утроенной верхней границы нормы либо общий билирубин ≥ удвоенной верхней границы нормы).

Первичная конечная точка была заявлена абсолютным изменением прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду в процентном исчислении (ppFEV1).

В первом клиническом испытании приняли участие пациенты (n=403) с муковисцидозом и гетерозиготной мутацией гена CFTR: на одном аллеле — мутация F508del, на другом — мутация, приводящая либо к отсутствию белка CFTR, либо к синтезу дефектного белка CFTR, нечувствительного к назначению «Калидеко» или «Симдеко»/«Симкеви».

По прошествии 4 недель лечения усредненное абсолютное изменение ppFEV1 в группе «Трикафта»/«Кафтрио» в сравнении с группой плацебо составило 13,8% (95% ДИ: 12,1–15,4; p<0,0001). За весь период 24-недельного лечения данное расхождение зафиксировалось на 14,3% (95% ДИ: 12,7–15,8; p<0,0001).

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]

24-недельное назначение «Трикафта»/«Кафтрио» обеспечило статистически и клинически значимый выход ко всем вторичным конечным точкам, свидетельствующим о достоверных улучшениях функциональности легких и оцениваемых следующими проявлениями муковисцидоза:

  • снижение частоты легочных обострений в пересчете на год на 63% в сравнении с плацебо (здесь и далее): относительный риск (rate ratio, RR) 0,37 (95% ДИ: 0,25–0,55; p<0,0001);
  • снижение частоты осложнений муковисцидоза, приводящих к госпитализации, на 71%: RR 0,29 (95% ДИ: 0,14–0,61);
  • снижение частоты осложнений муковисцидоза, требующих внутривенного назначения антибиотиков, на 78%: RR 0.22 (95% ДИ: 0,14–0,43);
  • уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости: на 41,8 ммоль/л (95% ДИ: −44,4 — −39,3; p<0,0001);
  • улучшение респираторной симптоматики по пересмотренному опроснику муковисцидоза (CFQ-R): рост на 20,2 балла (95% ДИ: 17,5–23,0; p<0,0001);
  • улучшение индекса массы тела: прибавка на 1,04 кг/м2 (95% ДИ: 0,85–1,23; p<0,0001).

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]

Второе клиническое исследование привлекло пациентов (n=107) с муковисцидозом, гомозиготных по F508del-мутации гена CFTR. По истечении 4 недель терапии группа «Трикафта»/«Кафтрио» отметилась усредненным абсолютным изменением ppFEV1 на 10,0% (95% ДИ: 7,4–12,6), если сравнивать с контрольной группой, получавшей «Симдеко»/«Симкеви» (p<0,0001).

Назначение «Трикафта»/«Кафтрио» привело к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных точек (относительно группы сравнения), установленных содержанием хлорида в потовой жидкости и респираторной симптоматикой CFQ-R: соответственно −45,1 ммоль/л (95% ДИ: −50,1 — −40,1; p<0,0001) и +17,4 балла (95% ДИ: 11,8–23,0; p<0,0001).

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]

Клиническое исследование NCT03691779 фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) проверило «Трикафта»/«Кафтрио» в лечении муковисцидоза среди пациентов (n=66) в возрасте 6–11 лет гомозиготных или гетерозиготных по CFTR-мутации F508del (генотипы F/F или F/MF).

24-недельное ежедневное назначение «Трикафта»/«Кафтрио» привело к улучшению следующих клинически важных показателей:

  • абсолютный рост ppFEV1 на 10,2% (95% ДИ: 7,9–12,6);
  • уменьшение содержания хлорида в потовой жидкости на 60,9 ммоль/л (95% ДИ: −63,7 — −58,2);
  • улучшение респираторной симптоматики CFQ-R на 7,0 балла (95% ДИ: 4,7–9,2);
  • улучшение индекса массы тела на 1,02 кг/м2 (95% ДИ: 0,76–1,28);
  • улучшение Z-значения индекса массы тела на 0,37 (95% ДИ: 0,26–0,48), это значение оценивает данный антропометрический показатель пациента, отталкиваясь от медианы стандартной популяции;
  • снижение индекса клиренса легких (LCI2.5) на 1,71 единицы (95% ДИ: −2,11 — −1,30), этот индекс является мерой неоднородности вентиляции, которая может быть более чувствительной, чем спирометрия, в выявлении изменений функции легких в детском возрасте.

 

«Трикафта»/«Кафтрио»: вопрос цены

«Вертекс» установила стоимость «Трикафта» для американских пациентов с муковисцидозом в размере 311,5 тыс. долларов в год, что на 6% и 14% дороже курсов лечения при помощи «Симдеко» и «Оркамби». Речь идет об оптовой цене, то есть без учета скидок и дисконтов.

В Европе годовой курс лечения при помощи «Кафтрио» обходится где-то в 194 тыс. евро.

Столь высокая стоимость не позволяет всем без исключения пациентам получить доступ к долгожданному высокоэффективному лечению муковисцидоза. Но тем не менее генерирует для «Вертекс» приличный поток денег: в 2019 году заработок на торговле четырьмя противомуковисцидозными препаратами составил 4,0 млрд долларов, в 2020-м он вырос до 6,2 млрд долларов. «Вертекс» собирается закрыть 2021 год с еще лучшими финансовыми показателями: прогнозируется, что доход составит 7,4–7,5 млрд долларов.

Согласно прогнозам EvaluatePharma, к 2024 году продажи «Трикафта»/«Кафтрио» доберутся до без малого 4 млрд долларов, существенно превосходя и отъедая спрос на ее другие противомуковисцидозные препараты.

«Трикафта»/«Кафтрио»: первая в мире тройная терапия муковисцидоза [обновлено]
Прогноз продаж противомуковисцидозных лекарственных средств «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals). Изображение: Vantage/EvaluatePharma.

Согласно подсчетам американского Института клинико-экономической экспертизы (ICER), справедливая стоимость лечения муковисцидоза при помощи «Трикафта» должна укладываться в диапазон 67,9–79,9 тыс. долларов в год, то есть быть сниженной на 74–78%.

Понятное дело, на свободном рынке никто не вправе указывать «Вертекс», какие ценники следует «заряжать» на столь нужные человечеству лекарства против муковисцидоза. Это бизнес, а здоровье — не более чем точка приложения и специфика деловых практик любой фармацевтической компании.

 

«Мосмедпрепараты»

«Трикафта»/«Кафтрио»: что дальше

В обозримом будущем пациентский охват «Трикафта»/«Кафтрио» расширится за счет снижения планки возраста пригодных для терапии пациентов. Для этого осуществляется клиническое исследование NCT04537793 фазы III, проверяющее «Трикафта»/«Кафтрио» среди детей с муковисцидозом младше 6 лет (от 2 до 5 лет).

 

Муковисцидоз: надежда на полное излечение

Следует понимать, что «Калидеко», «Оркамби», «Симдеко»/«Симкеви» и даже «Трикафта»/«Кафтрио» в некоторых случаях могут не сработать, даже если пациент, судя по имеющимся данным in vitro, должен ответить на назначение препарата. Более того, терапевтический ответ иногда существенно отличается среди людей с одинаковой мутацией CFTR. Подобная вариабельность связана, как предполагается, с генетическими вариантами в локусе CFTR и вне его.

И потому «Вертекс» прикладывает масштабные усилия, чтобы так или иначе улучшить эффективность лечения муковисцидоза.

Так, «Вертекс» тестирует новую схему тройной терапии муковисцидоза, применять которую можно будет один раз в день — в отличие от «Трикафта»/«Кафтрио», который назначается утром и вечером. Схема, которая, как ожидается, будет эффективнее, чем «Трикафта»/«Кафтрио», состоит из трех лекарственных средств, как то: CFTR-потенциатор VX-561 и два CFTR-корректора — тезакафтор и VX-121.

VX-561, или деутивакафтор (deutivacaftor), представляет собой ивакафтор, измененный химией дейтерия. Экспериментальное лекарственное соединение, купленное у «Кансет фармасьютикалс» (Concert Pharmaceuticals), более стабильно in vitro, и потому характеризуется продленным периодом полувыведения.

Клиническая программа новой схемы лечения муковисцидоза опирается на два испытания фазы III, NCT05033080 и NCT05076149, среди пациентов в возрасте 12 лет и старше, которые гетерозиготны или гомозиготны по CFTR-мутации F508del либо характеризуются наличием CFTR-мутации, отвечающей на назначение «Трикафта»/«Кафтрио».

«Вертекс» также надеется вылечить буквально всех пациентов с муковисцидозом. Для этого в сотрудничестве с «Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics), «Арбор байотекнолоджис» (Arbor Biotechnologies) и «Аффиниа терапьютикс» (Affinia Therapeutics) тестируется технология генного редактирования CRISPR-Cas9, которая охватит оставшиеся 10% пациентов, которые не помогает «Трикафта»/«Кафтрио». А дружба с «Модерна» (Moderna) обкатывает мРНК-подход VXc0522, предполагающий ингаляционную доставку в легкие генетических инструкций, кодирующих синтез нормального CFTR-белка.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Трикафта» (Trikafta, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор, ивакафтор) в США. [PDF]

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Кафтрио» (Kaftrio, элексакафтор + тезакафтор + ивакафтор) в Европе. [PDF]

Важная информация
Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.
Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

4 комментария

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Здравствуйте у моей дочки 14 лет и диагноз муковисцидоз но мутация 394delTT/S466X. Будут ли созданы корректоры для такой группы мутации или уже проходят испытания. Тогда может ссылку предоставите пожалуйста очень буду признателен огромное спасибо.

  2. Доброго дня. Описанная ситуация будет усугубляться в виду возможных новых данных эффективности, расширении популяции и не возможности выдержать финансирования растущему спросу. Современные препараты уже практически не возможно воспроизвести без достаточного уровня развития индустрии и технологий и тем более расширить\ масштабировать производство. Что будет предпринимать государство пока не понятно, но пока лишь экономическое обоснование превалирует перед спасением пациентов.

  3. Добрый вечер, подскажите пожалуйста какая длительность применения Трикафты, есть ли определенный срок или начав принимать препарат его необходимо будет вводить на постоянной основе.
    Заранее большое спасибо за ответ!

    1. Добрый день. Поскольку муковисцидоз — заболевание хроническое, и генной терапии (или какой-либо иной окончательно решающей проблему) пока не предложено, то и все лекарства следует принимать на постоянной основе.