#1. В конце февраля 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) расширило спектр показаний «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), продвигаемого «Илай Лилли» (Eli Lilly) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) агониста рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R). Отныне «Трулисити» можно применять взрослым пациентам с сахарным диабетом 2-го типа, у которых есть сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе или множество факторов сердечно-сосудистого риска. Продемонстрировано, что назначение «Трулисити» снижает риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (MACE).
Коротко
- «Илай Лилли» (Eli Lilly) показала, что «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), продвигаемый совместно с «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), на 12% снизил риски серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) в сравнении с плацебо. В клиническом испытании REWIND (NCT01394952) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном), охватившем взрослых пациентов (n=9901) с сахарным диабетом 2-го типа, дулаглутид, назначаемый подкожно в дозе 1,5 мг один раз в неделю, статистически значимо уменьшил риски несмертельного инфаркта миокарда, несмертельного инсульта или летального исхода по причине сердечно-сосудистых осложнений.
- Соответствующий анонс «Илай Лилли» сделала еще в ноябре 2018 года, и сообщество с нетерпением дожидалось подробностей. Впрочем, специалисты надеялись, что популярному противодиабетическому лекарственному средству удастся уменьшить указанные риски хотя бы на 20%, тогда как инвесторы верили в куда более значимые показатели — минимум 30%.
- Если сравнивать аналогичную результативность конкурентов в стезе агонистов GLP-1, «Трулисити» оказывается в невыгодном положении. Так, «Виктоза» (Victoza, лираглутид) производства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) снизил риски неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов на 13%, а «Оземпик» (Ozempic, семаглутид) тех же датчан — даже на 26%. При этом нужно понимать, что подобные сравнения некорректны, ведь пациентские популяции в соответствующих клинических испытаниях весьма сильно разнятся: лираглутид и семаглутид изучались на диабетиках с хроническим сердечно-сосудистым заболеванием — дулаглутид старался таких не приглашать. Так что относительная численная неудача «Трулисити» в целом ничего не значит.
Подробности
Что важно, клинические исследования REWIND постарались максимально приблизиться к реальной популяции диабетиков. Во-первых, они стали самыми длительными (медианных 5,4 года), которые бы проверяли сердечно-сосудистые исходы при назначении препарата из класса агониста GLP-1.
Во-вторых, испытания в основном сосредоточились на пациентах без имеющегося сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе: таковое было только у 31% участников, хотя все находились в группе риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
В-третьих, были охвачены пациенты с самым низким исходным уровнем (медианных 7,2%) гликированного гемоглобина (HbA1c) среди каких-либо проведенных клинических испытаний сердечно-сосудистых исходов при диабете, причем со сбалансированным соотношением между женщинами и мужчинами (46,3% против 53,7%).
Благоприятный эффект «Трулисити» (отношение рисков [HR] 0,88 [95% ДИ: 0,79–0,99) проявился вне зависимости от специфических подгрупп испытуемых:
- с сердечно-сосудистым заболеванием: HR 0,87 [95% ДИ: 0,74–1,02];
- без сердечно-сосудистого заболевания: HR 0,87 [95% ДИ: 0,74–1,02];
- исходный уровень HbA1c ≥ 7,2%: HR 0,86 [95% ДИ: 0,74–1,00];
- исходный уровень HbA1c < 7,2%: HR 0,90 [95% ДИ: 0,76–1,06];
- женщины: HR 0,85 [95% ДИ: 0,71–1,02];
- мужчины: HR 0,90 [95% ДИ: 0,79–1,04].
Что касается отдельных компонентов MACE, отмечены следующие снижения рисков:
- несмертельного инфаркта миокарда: HR 0,96 [95% ДИ: 0,79–1,16] (p=0,65);
- несмертельного инсульта: HR 0,76 [95% ДИ: 0,61–0,95] (p=0,017);
- летального исхода по причине сердечно-сосудистых осложнений: HR 0,91 [95% ДИ: 0,78–1,06] (p=0,21).
«Трулисити» подтвердил, что его долгосрочное применение связано со сдерживанием прогрессирования болезни почек при сахарном диабете 2-го типа: HR 0,85 [95% ДИ: 0,77–0,93]; p=0,0004).
«Трулисити» опустил HbA1c на 0,46% (против прибавки на 0,16% в группе плацебо) и уменьшил массу тела на 2,95 кг (против ее снижения на 1,49 кг в группе плацебо).
И всё же инвесторы восторгов «Илай Лилли» не разделяют. И правда: если присмотреться к цифрам, получится, что с неблагоприятными сердечно-сосудистыми исходами столкнулись 12,0% получавших «Трулисити» и 13,4% в контрольной группе. Частотная событийная разница в 0,3 на 100 человеко-лет совсем крошечная, но пресловутый p-показатель позволил объявить ее статистически существенной. Другими словами, клиническая значимость дулаглутида, заявленная в этих клинических испытаниях, сильно преувеличена.
Опять же польза «Трулисити» проявилась главным образом в снижении рисков нефатального инсульта — для двух других компонентов MACE ее фактически нет.
Но плюсы от подобной проверки всё же имеются, ведь дулаглутид доказал, что работает без привязки к наличию или отсутствию какого-либо хронического заболевания сердечно-сосудистой системы у диабетиков.
Вышеупомянутая сердечно-сосудистая эффективность семаглутида не должна приниматься всерьез, поскольку «Ново Нордиск» не выполнила анализ, который бы подтвердил явное преимущество над плацебо. Так что «Трулисити», который в первой половине следующего года, получит соответствующее добавление о сердечно-сосудистой пользе в свою инструкцию по медицинскому применению, продолжит зарабатывать большие деньги.
