«Керендия»: новый препарат для лечения диабетической нефропатии

Главное

«Керендия» (Kerendia, финеренон) — новый препарат, предназначенный взрослым пациентам с хронической болезнью почек, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа, и показанный для снижения следующих рисков: стабильного уменьшения расчетной скорости клубочковой фильтрации, развития терминальной стадии болезни почек, сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

«Керендия», одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в июле 2021 года, разработан «Байер» (Bayer).

В феврале 2022 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало «Керендия» маркетинговое разрешение: финеренон разрешен для лечения взрослых пациентов с хронической болезнью почек (на стадии 3 и 4 с альбуминурией), ассоциированной с диабетом 2-го типа.

«Керендия» займет должное место в фармакологическом арсенале борьбы с диабетической болезнью почек. Согласно прогнозам отраслевых наблюдателей, к 2026 году финеренон станет бестселлером, выйдя на уровень ежегодных продаж в 1,2 млрд долларов.

Хроническая болезнь почек и диабет

Сахарный диабет 2-го типа является основной причиной хронической болезни почек (ХБП) во всём мире. [1] Насчитывается свыше 200 млн пациентов, которые одновременно страдают ХБП и диабетом [2] [3] [4], и в паре эти заболевания сокращают продолжительность жизни на 16 лет. [5] До 40% диабетиков в конечном итоге заболевают ХБП. [6]

Международные рекомендации по лечению ХБП у пациентов с диабетом 2-го типа рекомендуют контролировать гипертонию и гипергликемию, а также использовать блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС), такие как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы ангиотензиновых рецепторов (БРА). Недавно добавились рекомендации по применению ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT2). [7] [8]. Тем не менее, несмотря на рекомендованное лечение, риск прогрессирования ХБП сохраняется [9], и потому необходимы новые методы лечения.

«Керендия»: механизм действия финеренона

Финеренон (finerenone, BAY 94-8862) — пероральный низкомолекулярный высокоселективный нестероидный антагонист минералокортикоидного рецептора (MR).

Данные свидетельствуют о патофизиологической роли чрезмерной активации минералокортикоидных рецепторов при кардиоренальных заболеваниях, включая ХБП и диабет: опосредованные ею воспаление и фиброз приводят к прогрессирующей дисфункции почек и сердечно-сосудистой системы. [1] [2] [3] [4]

Подавление сверхактивности MR, вызванной альдостероном и кортизолом, приводит к сдерживанию патологических процессов воспаления, фиброза, роста артериального давления, желудочковой гипертрофии.

В отличие от всех существующих MR-блокаторов, таких как спиронолактон (spironolactone), эплеренон (eplerenone) или канренон (canrenone), финеренон характеризуется уникальным фармакологическим профилем. [5]

Во-первых, финеренон никак не затрагивает глюкокортикоидные, андрогеновые, прогестероновые и эстрогеновые рецепторы, тем самым избавляя от расхожих при назначении MR-антагонистов побочных реакций вроде гинекомастии, импотенции, снижения либидо.

Во-вторых, финеренон не относится к стероидным средствам (он является производным дигидропиридина), что позволяет ему с высокой аффинностью связываться с MR и более эффективно подавлять транскрипционные коактиваторы, участвующие в экспрессии гипертрофических и профиброзных генов.

В-третьих, финеренон относительно равномерно распределяется между сердечной и почечной тканями.

В доклинических моделях финеренон оказывал более мощное противовоспалительное и антифибротическое действие, чем стероидные MR-антагонисты. [6] [7] [8] [9]

Финеренон снижал соотношение альбумина и креатинина в моче у пациентов с хронической болезнь почек, получающих блокаторы ренин-ангиотензиновой системы, при этом он оказывал меньшее влияние на уровень калия в сыворотке крови, чем спиронолактон. [10] [11]

«Керендия»: эффективность и безопасность финеренона для лечения диабетической болезни почек

«Байер» осуществила две масштабных клинических проверки финеренона при диабетической нефропатии. Одно клиническое испытание изучило препарат «Керендия» среди страдающих сахарным диабетом 2-го типа с запущенной хронической болезнью почек (ХБП): главным образом на стадии 3 или 4 и с тяжелой альбуминурией. Второе исследование протестировало «Керендия» среди диабетиков с ХБП в менее запущенной форме: либо на стадии 2–4 и с умеренной альбуминурией, либо на стадии 1–2 и с тяжелой альбуминурией.

FIDELIO-DKD

Клиническое исследование FIDELIO-DKD (NCT02540993) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=5674) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.

Среди основных критериев включения:

• сахарный диабет 2-го типа;
• хроническая болезнь почек;
• либо стойкая высокая альбуминурия (соотношение альбумина и креатинина в моче [UACR] в пределах 30–300 мг/г), расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) в диапазоне 25–60 мл/мин/1,73 м² и диабетическая ретинопатия, либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–75 мл/мин/1,73 м²;
• предшествовавшее лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и/или блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БРА);
• уровень калия в сыворотке ≤ 4,8 ммоль/л.

Среди основных характеристик испытуемых:

• средний возраст 66 лет, 70% мужчин;
• средняя eGFR 44 мл/мин/1,73 м², у 55% eGFR ниже 45 мл/мин/1,73 м²;
• медиана UACR 852 мг/г (межквартильный размах [IQR] 446–1634);
• у 46% атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе;
• 99,8% получали иАПФ или БРА;
• 97% проходили противодиабетическую терапию: 64% получали инсулин, 44% метформин, 7% агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), 5% ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2);
• 74% принимали статины, 57% антиагреганты.

Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.

В ходе наблюдений медианных 2,6 года финеренон замедлил прогрессирование хронической болезни почек, обеспечив статистически значимую отсрочку времени до наступления первого случая почечной недостаточности, стабильного снижения eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерти из-за отказа почек. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 18% по сравнению с плацебо: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,82 (95% ДИ: 0,73–0,93; p=0,001).

Если говорить об уменьшении рисков отдельных событий, то для почечной недостаточности оно получилось равным 13% (HR 0,87 [95% ДИ: 0,72–1,05]), а для стабильного снижения eGFR — 19% (HR 0,81 [95% ДИ: 0,72–0,92]).

Финеренон статистически значимым образом ослабил композитный риск сердечно-сосудистых событий: сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта или госпитализации по причине сердечной недостаточности: на 14% относительно плацебо (HR 0,86 [95% ДИ: 0,75–0,99; p=0,034]).

При этом частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо, за исключением нелетального инсульта, частота которого была одинаковой в обеих группах. Так, отношение риска для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,86 (95% ДИ: 0,68–1,08), 0,80 (95% ДИ: 0,58–1,09), 1,03 (95% ДИ: 0,76–1,38) и 0,86 (95% ДИ: 0,68–1,08).

Среди наиболее распространенных побочных реакций в ответ на назначение препарата «Керендия»: гиперкалиемия (у 18,3% пациентов — против 9,0% в группе плацебо), гипотония (4,8% против 3,4%), гипонатриемия (1,4% против 0,7%). Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 2,3% испытуемых — против 0,9%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 1,4% пациентов, получавших финеренон, — против 0,3% в контрольной группе.

FIGARO-DKD

Клиническое исследование FIGARO-DKD (NCT02545049) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=7352) с диабетической нефропатией, характеризующейся персистирующей высокой альбуминурией.

Основные критерии включения идентичны таковым в FIDELIO-DKD, разве что было одно отличие:

• либо стойкая высокая альбуминурия (UACR в пределах 30–300 мг/г) и eGFR в диапазоне 25–90 мл/мин/1,73 м², либо стойкая очень высокая альбуминурия (UACR ≥ 300 мг/г) и eGFR минимум 60 мл/мин/1,73 м².

Среди основных характеристик испытуемых:

• средний возраст 64 года, 69% мужчин;
• средняя eGFR 68 мл/мин/1,73 м², у 62% eGFR ≥ 60 мл/мин/1,73 м², у 83% eGFR ≥ 45 мл/мин/1,73 м²;
• медиана UACR 308 мг/г (IQR 108–740);
• 99,9% получали иАПФ или БРА;
• 98% проходили противодиабетическую терапию: 54% получали инсулин, 8% агонисты GLP-1, 8% ингибиторы SGLT2;
• 71% принимали статины, 48% диуретики.

Участники ежедневно получали плацебо или финеренон поверх стандартной терапии, предполагавшей назначение гипогликемических лекарственных средств и максимально переносимой дозы иАПФ или БРА.

В ходе наблюдений медианных 3,4 года финеренон статистически значимым образом снизил риск выхода к композитной конечной точке, представленной одним из сердечно-сосудистых событий, таких как сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине сердечной недостаточности. Уменьшение вероятности указанного композитного риска составило 13% по сравнению с плацебо: HR 0,87 (95% ДИ: 0,76–0,98; p=0,03).

Частота отдельных событий была ниже при применении финеренона, чем плацебо: HR для сердечно-сосудистой смерти, нелетального инфаркта миокарда, нелетального инсульта и госпитализации по причине сердечной недостаточности вышло к следующим показателям: 0,90 (95% ДИ: 0,74–1,09), 0,99 (95% ДИ: 0,76–1,31), 0,97 (95% ДИ: 0,74–1,26) и 0,71 (95% ДИ: 0,56–0,90).

Финеренон на 13% уменьшил вероятность композитного риска, составленного из таких событий, как почечная недостаточность, стабильное снижение eGFR (на 40% и более за период минимум 4 недель подряд) или смерть из-за отказа почек: HR 0,87 (95% ДИ: 0,76–1,01).

Снижение риска (HR) отдельных событий оказалось следующим: почечная недостаточность 0,72 (95% ДИ: 0,49–1,05), терминальная стадия болезни почек 0,64 (95% ДИ: 0,41–0,995), стабильное снижение eGFR до < 15 мл/мин/1,73 м² 0,71 (95% ДИ: 0,43–1,16), стабильное снижение eGFR на ≥ 40% 0,87 (95% ДИ: 0,75–1,00), стабильное снижение eGFR на ≥ 57% 0,76 (95% ДИ: 0,58–1,00).

Среди наиболее распространенных побочных реакций в ответ на назначение препарата «Керендия»была гиперкалиемия (у 10,8% пациентов — против 5,3% в группе плацебо). Уровень сывороточного калия свыше 5,5 ммоль/л зарегистрирован у 13,5% против 6,4%, свыше 6,0 ммоль/л — у 2,3% против 1,2%. Гиперкалиемия обусловила полное прекращение лечения 1,2% испытуемых против 0,4%. С госпитализацией по причине гиперкалиемии столкнулись 0,6% пациентов, получавших финеренон, — против 0,1% в контрольной группе.

Финеренон: что дальше

«Байер» продолжает изучение финеренона в следующих клинических испытаниях фазы III:

• FIND-CKD (NCT05047263) среди взрослых пациентов (n=1580) с хронической болезнью почек (ХБП), не связанной с сахарным диабетом: по силам ли финеренону замедлить прогрессирование ХБП.
• FINEARTS-HF (NCT04435626) среди взрослых пациентов (n=5500) с сердечной недостаточностью с умеренно сниженной или сохраненной фракцией выброса левого желудочка (≥ 40%): сможет ли финеренон уменьшить число сердечно-сосудистых событий и смертей.
• FIONA (NCT05196035) среди педиатрических (возраст от 6 месяцев до 17 лет) пациентов (n=219) с ХБП: справится ли финеренон с замедлением прогрессирования ХБП.

Финеренон: экспертные комментарии

Хроническая болезнь почек (ХБП) усугубляет сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с сахарным диабетом 2-го типа. [1] Риск сердечно-сосудистых событий и впервые возникшей сердечной недостаточности возрастает по мере того, как соотношение альбумина и креатинина в моче (UACR) превышает 10 мг/г, а расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) падает ниже 75 мл/мин/1,73 м². [1] [2] [3] [4] У большинства пациентов с ХБП риск развития сердечно-сосудистых событий выше, чем риск развития почечной недостаточности [5]. Вот почему важно выявлять и лечить ХБП, чтобы снизить высокое бремя сердечно-сосудистых заболеваний и сердечной недостаточности, связанное с ХБП у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. [1] [6]

Тем не менее пациенты с высоким показателем UACR, но нормальной eGFR не всегда выявляются из-за того, что анализ UACR не проводится на регулярной основе, хотя и является золотым стандартом для идентифицирования повреждения почек. И это проблема как для больных, которых должным образом не лечат, так и для «Байер», которая заинтересована в продвижении финеренона.

Долгосрочные клинические испытания финеренона, запущенные в 2015 году, проводились в тот момент, когда ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) начали выходить за пределы лечения исключительно диабета. Так, в конце сентября 2019 года «Инвокана» (Invokana, канаглифлозин), за которым стоит «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson), был одобрен для снижения риска развития терминальной стадии болезни почек, удвоения уровня сывороточного креатинина, сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией с альбуминурией.

Затем, в конце апреля 2021 года, «Фарсига»/«Форсига» (Farxiga/Forxiga, дапаглифлозин), предлагаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), был разрешен для уменьшения риска стойкого снижения eGFR, развития терминальной стадии ХБП, смерти от сердечно-сосудистых осложнений, госпитализации по поводу сердечной недостаточности у взрослых пациентов с ХБП и риском ее прогрессирования.

Указанные SGLT2-ингибиторы установили высокую планку терапевтической эффективности при ХБП, и перешагнуть ее финеренон не смог. Если сравнить соответствующие клинические исходы препаратов «Керендия», «Инвокана» и «Фарсига»/«Форсига», всё свидетельствует не в пользу финеренона. Следует, впрочем, понимать, что подобные сравнения зачастую методологически некорректны ввиду различий в популяциях пациентов и протоколов клинических испытаний.

Есть мнение, что благодаря разным механизмам действия финеренон уместно применять совместно с SGLT2-ингибиторами или агонистами рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1), к примеру «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) или «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), которые разработали «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и «Илай Лилли» (Eli Lilly) и которые несут явную сердечно-сосудистую пользу. «Байер», однако, вряд ли согласится на клинические исследования подобных комбинаций: нужные огромные суммы денег, чтобы выявить, возможно, не столь значительный аддитивный эффект, притом что патентная защита финеренона истекает в 2029 году.