Главное
«Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа у взрослых пациентов.
«Мунджаро», разработанный «Илай Лилли» (Eli Lilly) для улучшения гликемического контроля, эффективнее всего работает, как и в случае со всеми другими противодиабетическими лекарствами, на фоне следования диете и физическим упражнениям.
«Мунджаро» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине мая 2022 года.
Регуляторы других стран и территорий, включая Европейский союз и Японию, продолжают рассматривать регистрационное досье «Мунджаро».
«Мунджаро» назначается подкожными инъекциями один раз в неделю.
Применение «Мунджаро», если сравнивать с плацебо, обеспечило должный гликемический контроль у почти 90% пациентов, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) которых опустился ниже 7,0% как рекомендованного Американской ассоциации диабетологов (ADA) целевого показателя при сахарном диабете 2-го типа. При этом у более чем половины больных, получавших максимальную дозу «Мунджаро» и строго следовавших терапевтическому режиму, уровень HbA1c снизился до менее чем 5,7% — показателя, справедливого для лиц без сахарного диабета.
Кроме того, «Мунджаро» удалось равно как прилично избавить пациентов от лишнего веса, так и неплохо снизить риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.
«Мунджаро» более чем успешно себя зарекомендовал в ходе прямого сравнения с «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и инсулинами — «Тресибой» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин), за разработкой которых стоят соответственно «Ново Нордиск» и «Санофи» (Sanofi).
Тирзепатид (tirzepatide) стал первым на рынке двойным агонистом рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1).
Впечатляющая терапевтическая эффективность «Мунджаро», опережающая результативность всех существующих противодиабетических препаратов, встряхнет мировой рынок сахарного диабета 2-го типа.
«Илай Лилли» параллельно изучает применимость «Мунджаро» в задаче снижения избыточного веса и для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). Так, тирзепатид первым из лекарственных средств обеспечил потерю массы тела на более чем 20% среди страдающих ожирением.
«Илай Лилли» пока не объявила цену «Мунджаро», но это никак не сдерживает отраслевых обозревателей, предполагающих высочайший спрос на препарат. Считается, что на одном только ожирении «Мунджаро» может зарабатывать не менее 4 млрд в год, тогда как диабет позволит «Илай Лилли» в конечном итоге пополнять свой счет на 10 млрд долларов ежегодно. Согласно оптимистичным прогнозам, максимальный объем реализации «Мунджаро» вполне способен достичь 20 млрд долларов в год.
«Мунджаро» против сахарного диабета 2-го типа: эффективность и безопасность тирзепатида
«Мунджаро» получил регуляторное одобрение по результатам пяти клинических испытаний фазы III, которые легли в основу регистрационного досье:
- SURPASS-1 (NCT03954834): тирзепатид в сравнении с плацебо;
- SURPASS-2 (NCT03987919): тирзепатид в сравнении с «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид), GLP-1R-агонистом «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), — на фоне метформина;
- SURPASS-3 (NCT03882970): тирзепатид в сравнении с «Тресибой» (Tresiba, инсулин деглудек) авторства «Ново Нордиск»;
- SURPASS-4 (NCT03730662): тирзепатид в сравнении с «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин) [оригинал разработан «Санофи» (Sanofi), уже доступны биосимиляры] — среди диабетиков с повышенным сердечно-сосудистым риском;
- SURPASS-5 (NCT04039503): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди диабетиков, придерживающихся курса инсулина гларгина (с метформином или без него).
Эффективность тирзепатида в ходе экспериментальной терапии сахарного диабета 2-го типа была проанализирована двумя методами. Во-первых, результативность лечения оценивалась эффективностью до момента прекращения приема тирзепатида или назначения терапии спасения при стойкой тяжелой гипергликемии. Во-вторых, результативность оценивалась независимо от особенностей следования курсом терапии или назначения терапии спасения — на всём протяжении клинического испытания.
Другими словами, первый метод установил эффективность тирзепатида при строгом соблюдении схемы лечения, тогда как второй, более приближенный к реальным условиям, предполагал, что пациенты могут не особо быть приверженными лечению, к примеру, пропуская прием очередной дозы препарата. Условно можно сказать, что первый метод справедлив для «идеальных» пациентов, второй — для больных, с некоторым попустительством относящихся к своему здоровью.
Эффективность «Мунджаро»
Результаты SURPASS-1
Клиническое исследование SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=478) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи диет и физических упражнений.
Основные критерии, которым должны были удовлетворять испытуемые: ранее никогда не использовать инъекционные противодиабетические препараты и в течение хотя бы 3 месяцев перед скринингом не принимать никаких пероральных сахароснижающих препаратов; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–9,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2.
На протяжении 40 недель участникам назначали плацебо либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг — подкожными инъекциями 1 раз в неделю.
Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей.
Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое относительно плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III [первый метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Плацебо | |
|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 7,9% | −1,87% | −1,89% | −2,07% | +0,04% |
| Снижение HbA1c относительно плацебо | −1,91% | −1,93% | −2,11% | — |
| Абсолютное снижение веса от исходного 85,9 кг | −7,0 кг (−7,9%) | −7,8 кг (−9,3%) | −9,5 кг (−11,0%) | −0,7 кг (−0,9%) |
| Снижение веса относительно плацебо | −6,3 кг | −7,1 кг | −8,8 кг | — |
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 86,8% | 91,5% | 87,9% | 19,6% |
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7% | 33,9% | 30,5% | 51,7% | 0,9% |
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III [второй метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Плацебо | |
|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 7,9% | −1,75% | −1,71% | −1,69% | −0,09% |
| Снижение HbA1c относительно плацебо | −1,66% | −1,62% | −1,60% | — |
| Абсолютное снижение веса от исходного 85,9 кг | −6,3 кг | −7,0 кг | −7,8 кг | −1,0 кг |
| Снижение веса относительно плацебо | −5,3 кг | −6,0 кг | −6,8 кг | — |
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 81,8% | 84,5% | 78,3% | 23,0% |
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7% | 30,9% | 26,8% | 38,4% | 1,4% |
Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,6%, 13,2% и 18,2% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида), диарея (11,6%, 14,0% и 11,6%), рвота (3,3%, 2,5% и 5,8%), запор (5,8%, 5,0% и 6,6%). В группе плацебо: тошнота (6,1%), диарея (7,8%), рвота (1,7%), запор (0,9%).
Не засвидетельствовано событий тяжелой гипогликемии или гипогликемии с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл.
Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди менее чем 7% пациентов в каждой дозовой группе тирзепатида.
Общие частоты отказа от лечения следующие: 9,1% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 9,9% (10-мг), 21,5% (15-мг) и 14,8% (плацебо). Большинство отказов при назначении 15 мг тирзепатида и плацебо были связаны с причинами, не относящимися к побочным реакциям: к примеру, из-за опасений в условиях пандемии коронавируса, семейных или трудовых факторов.
Результаты SURPASS-2
Клиническое исследование SURPASS-2 (NCT03987919) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=1879) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии метформином.
Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом метформина в дозе более чем 1500 мг/день на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2.
На протяжении 40 недель участникам назначали подкожными инъекциями 1 раз в неделю либо «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), GLP-1R-агонист «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), в дозе 1 мг, либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг. Пациенты продолжали придерживаться терапии метформином.
Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Аналогичная схема была установлена и для семаглутида: вначале по 0,25 мг каждые 4 недели, затем по 0,5 мг каждые 4 недели и, наконец, по 1 мг в остальной период испытания.
Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с семаглутидом снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-2 (NCT03987919) фазы III [первый метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Семаглутид 1 мг | |
|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,28% | −2,09% | −2,37% | −2,46% | −1,86% |
| Абсолютное снижение веса от исходного 93,7 кг | −7,8 кг (−8,5%) | −10,3 кг (−11,0%) | −12,4 кг (−13,1%) | −6,2 кг (−6,7%) |
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 85,5% | 88,9% | 92,2% | 81,1% |
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7% | 29,3% | 44,7% | 50,9% | 19,7% |
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-2 (NCT03987919) фазы III [второй метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Семаглутид 1 мг | |
|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,28% | −2,01% | −2,24% | −2,30% | −1,86% |
| Абсолютное снижение веса от исходного 93,7 кг | −7,6 кг | −9,3 кг | −11,2 кг | −5,7 кг |
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 82,0% | 85,6% | 86,2% | 79,0% |
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7% | 27,1% | 39,8% | 45,7% | 18,9% |
Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 17,4%, 19,2% и 22,1% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 17,9% больных в группе семаглутида; диарея (13,2%, 16,4% и 13,8%) — против 11,5%; рвота (5,7%, 8,5% и 9,8%) — против 8,3%.
Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 0,6% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 0,2% (10-мг) и 1,7% (15-мг). С таковыми столкнулись 0,4% пациентов, получавших семаглутид.
Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 5,1%, 7,7% и 7,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 3,8% в группе контроля.
Результаты SURPASS-3
Клиническое исследование SURPASS-3 (NCT03882970) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=1444) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии метформином (или его сочетания с SGLT2-ингибитором).
Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом либо метформина, либо метформина в сочетании с ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2.
На протяжении 52 недель участники получали подкожные инъекции либо 1 раз в неделю тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг, либо ежедневно «Тресибы» (Tresiba, инсулин деглудек) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Стартовая доза в группе инсулина деглудека составляла 10 ед/день, затем она могла увеличиваться (средняя доза на 52-й неделе составила 48,8 ед/день) до выхода к целевому уровню глюкозы натощак ниже 90 мг/дл.
Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с инсулином деглудеком снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-3 (NCT03882970) фазы III [первый метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Инсулин деглудек | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,17% | −1,93% | −2,20% | −2,37% | −1,34% | ||
| Абсолютное снижение веса от исходного 94,3 кг | −7,5 кг (−8,1%) | −10,7 кг (−11,4%) | −12,9 кг (−13,9%) | +2,3 кг (+2,7%) | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 82,4% | 89,7% | 92,6% | 61,3% | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7% | 25,8% | 38,6% | 48,4% | 5,4% |
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-3 (NCT03882970) фазы III [второй метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Инсулин деглудек | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,17% | −1,85% | −2,01% | −2,14% | −1,25% | ||
| Абсолютное снижение веса от исходного 94,3 кг | −7,0 кг | −9,6 кг | −11,3 кг | +1,9 кг | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 79,2% | 81,5% | 83,5% | 58,0% |
Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,5%, 22,5% и 23,7% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 1,7% больных в группе инсулина деглудека; диарея (15,4%, 16,7% и 15,6%) — против 3,9%; рвота (5,9%, 9,4% и 10,0%) — против 1,1%.
Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 1,4% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 1,1% (10-мг) и 2,2% (15-мг). С таковыми столкнулись 7,3% пациентов, получавших инсулин деглудек.
Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 7,2%, 9,7% и 10,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 1,4% в группе контроля.
Результаты SURPASS-4
Клиническое исследование SURPASS-4 (NCT03730662) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=2002) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии одним–тремя пероральными сахароснижающими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2). Испытуемые должны были характеризоваться повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (у более чем 85% набранных пациентов были кардиоваскулярные события в анамнезе).
Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом одного–трех пероральных сахароснижающих препаратов (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,5–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2.
На протяжении 52 недель участникам назначали подкожными инъекциями либо 1 раз в неделю тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг, либо ежедневно «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) разработки «Санофи» (Sanofi) [уже доступны его биосимиляры].
Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Стартовая доза в группе инсулина гларгина составляла 10 ед/день, затем она могла увеличиваться (средняя доза на 52-й неделе составила 43 ед/день) до выхода к целевому уровню глюкозы натощак ниже 100 мг/дл.
Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с инсулином гларгином снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-4 (NCT03730662) фазы III [первый метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Инсулин гларгин | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,52% | −2,24% | −2,43% | −2,58% | −1,44% | ||
| Абсолютное снижение веса от исходного 90,3 кг | −7,1 кг (−8,1%) | −9,5 кг (−10,7%) | −11,7 кг (−13,0%) | +1,9 кг (+2,2%) | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 81,0% | 88,2% | 90,7% | 50,7% | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7% | 23,0% | 32,7% | 43,1% | 3,4% |
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа клиническом испытании SURPASS-4 (NCT03730662) фазы III [второй метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Инсулин гларгин | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,52% | −2,11% | −2,30% | −2,41% | −1,39% | ||
| Абсолютное снижение веса от исходного 90,3 кг | −6,4 кг | −8,9 кг | −10,6 кг | +1,7 кг | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 75,1% | 82,9% | 84,9% | 48,8% |
Метаанализ сердечно-сосудистых событий, зафиксированных на всём протяжении клинической программы SURPASS, показал, что тирзепатид на 19% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,81 [95% ДИ: 0,52–1,26]) снизил риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) — композитной конечной точки, включающей такие исходы, как смерть от сердечно-сосудистых осложнений или невыявленной причины, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине нестабильной стенокардии.
В рамках клинического исследования SURPASS-4, которое привнесло наибольший вклад в MACE, снижение риска составило 26% (HR 0,74 [95% ДИ: 0,51–1,08]).
Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,9%, 15,9% и 22,2% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 1,6% больных в группе инсулина гларгина; диарея (12,2%, 19,5% и 20,4%) — против 3,2%; рвота (4,9%, 8,2% и 8,3%) — против 1,1%.
Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 6,7% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 5,5% (10-мг) и 6,5% (15-мг). С таковыми столкнулись 15,0% пациентов, получавших инсулин гларгин. Эпизоды гипогликемии чаще встречались у испытуемых на фоновой терапии производными сульфонилмочевины.
Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 8,2%, 7,3% и 8,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 2,9% в группе контроля.
Результаты SURPASS-5
Клиническое исследование SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) подключило взрослых пациентов (n=2002) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии инсулином гларгином с метформином (или без него).
Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом инсулина гларгина вместе с метформином (или без него) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2.
На протяжении 40 недель участникам назначали подкожными инъекциями 1 раз в неделю либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг, либо плацебо. Пациенты продолжали придерживаться терапии «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин) разработки «Санофи» (Sanofi) [уже доступны его биосимиляры] с метформином (или без него).
Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Доза инсулина гларгина, начиная с 10 ед/день, подбиралась так, чтобы осуществить выход к целевому уровню глюкозы натощак ниже 100 мг/дл.
Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.
По прошествии 40 недель лечения усредненная доза получаемого инсулина гларгина была ниже во всех группах тирзепатида (37,6; 35,7 и 29,4 ед/день), чем в группе контроля (58,8 ед/день).
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III [первый метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Плацебо | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,31% | −2,23% | −2,59% | −2,59% | −0,93% | ||
| Абсолютное снижение веса от исходного 95,2 кг | −6,2 кг (−6,6%) | −8,2 кг (−8,9%) | −10,9 кг (−11,6%) | +1,7 кг (+1,7%) | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 93,0% | 97,4% | 94,0% | 33,9% | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7% | 26,1% | 47,8% | 62,4% | 2,5% |
Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III [второй метод оценки]
| Тирзепатид 5 мг | Тирзепатид 10 мг | Тирзепатид 15 мг | Плацебо | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,31% | −2,11% | −2,40% | −2,34% | −0,86% | ||
| Абсолютное снижение веса от исходного 95,2 кг | −5,4 кг | −7,5 кг | −8,8 кг | +1,6 кг | ||
| Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0% | 87,3% | 89,6% | 84,7% | 34,5% |
Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 12,9%, 17,6% и 18,3% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 2,5% больных в группе плацебо; диарея (12,1%, 12,6% и 20,8%) — против 10,0%; рвота (6,9%, 7,6% и 12,5%) — против 2,5%; запор (6,0%, 6,7% и 6,7%) — против 1,7%.
Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 15,5% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 19,3% (10-мг) и 14,2% (15-мг). С таковыми столкнулись 12,5% пациентов, получавших плацебо.
Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 6,0%, 8,4% и 10,8% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 2,5% в группе контроля.
Безопасность «Мунджаро»
В доклинических испытаниях на крысах тирзепатид вызывал дозозависимое и зависящее от продолжительности лечения увеличение частоты возникновения опухолей C-клеток щитовидной железы (аденомы и карциномы). Молекулярные процессы в человеческом организме в корне отличаются, и потому пока точно неизвестно, оказывает ли такое же действие тирзепатид на людей, приводя к развитию опухолей C-клеток щитовидной железы, включая медуллярную карциному щитовидной железы.
Для того чтобы окончательно прояснить этот вопрос, продолжается клиническая программа NCT01511393 активного наблюдения за пациентами, проходящими многолетнее лечение любыми доступными на рынке агонистами рецептора GLP-1.
Тем не менее анализ историй болезней пациентов подтверждает, что длительное назначение аналогов GLP-1 действительно ассоциировано с увеличенным риском развития опухолей щитовидной железы. Впрочем, к подобного рода исследованиям есть немало вопросов на предмет отсутствия предвзятостей и систематических ошибок.
Как бы то ни было, инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Мунджаро», как и других лекарств из класса аналогов GLP-1, снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно вышеуказанного риска новообразований щитовидной железы.
«Мунджаро» противопоказан лицам с медуллярной карциномой щитовидной железы в личном или семейном анамнезе или множественной эндокринной неоплазией 2-го типа.
Среди наиболее распространенных побочных реакций в ответ на назначение «Мунджаро» (в максимальной 15-мг дозе): тошнота (у 18% пациентов), диарея (17%), снижение аппетита (11%), рвота (9%), запор (7%), диспепсия (5%), боли в животе (5%). Негативные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, как правило, протекают с легко-умеренной степенью выраженности и по мере лечения становится всё более редкими.
«Мунджаро» при сахарном диабете 2-го типа: механизм действия тирзепатида
Тирзепатид (tirzepatide, LY3298176) — биологическое лекарственное соединение, являющееся агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R).
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) относятся к инкретинам — группе метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Совместно GIP и GLP-1 отвечают за секрецию приблизительно 70% инсулина в ответ на прием пищи.
Поскольку терапия сахарного диабета 2-го типа преследует цели снижения уровня сахара в крови и массы тела пациента, агонисты GLP-1R вполне удовлетворяют поставленным задачам. Однако их эффективность всё же недостаточна, и потому имеет смысл ее усилить.
Исторически так сложилось, что терапевтическая применимость агонистов GIPR на практике себя не нашла. Связано это с тем, что при сахарном диабете 2-го типа инкретиновый ответ на GIP сильно затухает по причине ослабленной регуляции GIPR, опосредованной высоким уровнем циркулирующей глюкозы. Одно из решений обхода GIP-резистентности предполагает снижение уровня глюкозы — теми же агонистами GLP-1R.
Фармакологические особенности тирзепатида
Фармакология тирзепатида отличается от таковой среди прочих мультиинкретиновых агонистов, проходящих клинические испытания. Уместная характеристика тирзепатида следующая: «несбалансированный» агонист равно как с позиций усиленной аффинности и потентности к GIPR в сравнении с GLP-1R, так и с точки зрения смещенного агонизма GLP-1R в сравнении с плейотропной активностью GIPR.
Тирзепатид показывает сродство к GIPR, эквивалентное нативному GIP, но связывает GLP-1R с аффинностью, ослабленной приблизительно в 5 раз по отношению к таковой у нативного GLP-1.