Главное

«Илай Лилли» (Eli Lilly) раскрыла массив данных позднестадийной клинической проверки препарата-кандидата тирзепатид (tirzepatide), изученного в терапии взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Экспериментальное лекарство доказало свою способность эффективно снижать равно как уровень глюкозы в крови, так и массу тела. Тирзепатид назначался подкожными инъекциями один раз в неделю.

Применение тирзепатида, если сравнивать с плацебо, обеспечило должный гликемический контроль у почти 90% пациентов, уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) которых опустился ниже 7,0% как рекомендуемого Американской ассоциации диабетологов (ADA) целевого показателя при сахарном диабете 2-го типа. При этом у более чем половины больных, получавших максимальную дозу тирзепатида и строго следовавших терапевтическому режиму, уровень HbA1c снизился до менее чем 5,7% — показателя, справедливого для лиц без сахарного диабета.

Кроме того, тирзепатиду удалось равно как прилично избавить пациентов от лишнего веса, так и неплохо снизить риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тирзепатид более чем успешно себя зарекомендовал в ходе прямого сравнения с «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) и инсулинами — «Тресибой» (Tresiba, инсулин деглудек) и «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин), за разработкой которых стоят соответственно «Ново Нордиск» и «Санофи» (Sanofi).

Тирзепатид — первый двойной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), отчитавшийся по результатам целого ряда клинических испытаний фазы III.

Регистрационное досье тирзепатида будет отправлено регуляторам к концу 2021 года.

Появление тирзепатида приведет к усилению конкуренции на и без того насыщенном рынке противодиабетических лекарственных средств.

Параллельно «Илай Лилли» проверяет применимость тирзепатида в терапии ожирения и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

 

Тирзепатид против сахарного диабета 2-го типа: клиническая проверка эффективности и безопасности

На данный момент доступны основные результаты пяти клинических испытаний фазы III, изучивших эффективность и безопасность тирзепатида в борьбе с сахарным диабетом 2-го типа; они лягут в основу регистрационного досье этого препарата:

  • SURPASS-1 (NCT03954834): тирзепатид в сравнении с плацебо;
  • SURPASS-2 (NCT03987919): тирзепатид в сравнении с «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид), GLP-1R-агонистом «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), — на фоне метформина;
  • SURPASS-3 (NCT03882970): тирзепатид в сравнении с «Тресибой» (Tresiba, инсулин деглудек) авторства «Ново Нордиск»;
  • SURPASS-4 (NCT03730662): тирзепатид в сравнении с «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин) [оригинал разработан «Санофи» (Sanofi), уже доступны биосимиляры] — среди диабетиков с повышенным сердечно-сосудистым риском;
  • SURPASS-5 (NCT04039503): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди диабетиков, придерживающихся курса инсулина гларгина (с метформином или без него).

Эффективность тирзепатида в ходе экспериментальной терапии сахарного диабета 2-го типа была проанализирована двумя методами. Во-первых, результативность лечения оценивалась эффективностью до момента прекращения приема тирзепатида или назначения терапии спасения при стойкой тяжелой гипергликемии. Во-вторых, результативность оценивалась независимо от особенностей следования курсом терапии или назначения терапии спасения — на всём протяжении клинического испытания.

Другими словами, первый метод установил эффективность тирзепатида при строгом соблюдении схемы лечения, тогда как второй, более приближенный к реальным условиям, предполагал, что пациенты могут не особо быть приверженными лечению, к примеру, пропуская прием очередной дозы препарата. Условно можно сказать, что первый метод справедлив для «идеальных» пациентов, второй — для больных, с некоторым попустительством относящихся к своему здоровью.

 

Результаты SURPASS-1

Клиническое исследование SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=478) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи диет и физических упражнений.

Основные критерии, которым должны были удовлетворять испытуемые: ранее никогда не использовать инъекционные противодиабетические препараты и в течение хотя бы 3 месяцев перед скринингом не принимать никаких пероральных сахароснижающих препаратов; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–9,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2.

На протяжении 40 недель участникам назначали плацебо либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг — подкожными инъекциями 1 раз в неделю.

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое относительно плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III [первый метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгПлацебо
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 7,9%−1,87%−1,89%−2,07%+0,04%
Снижение HbA1c относительно плацебо−1,91%−1,93%−2,11%
Абсолютное снижение веса от исходного 85,9 кг−7,0 кг (−7,9%)−7,8 кг (−9,3%)−9,5 кг (−11,0%)−0,7 кг (−0,9%)
Снижение веса относительно плацебо−6,3 кг−7,1 кг−8,8 кг
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%86,8%91,5%87,9%19,6%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7%33,9%30,5%51,7%0,9%

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-1 (NCT03954834) фазы III [второй метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгПлацебо
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 7,9%−1,75%−1,71%−1,69%−0,09%
Снижение HbA1c относительно плацебо−1,66%−1,62%−1,60%
Абсолютное снижение веса от исходного 85,9 кг−6,3 кг−7,0 кг−7,8 кг−1,0 кг
Снижение веса относительно плацебо−5,3 кг−6,0 кг−6,8 кг
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%81,8%84,5%78,3%23,0%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7%30,9%26,8%38,4%1,4%

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,6%, 13,2% и 18,2% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида), диарея (11,6%, 14,0% и 11,6%), рвота (3,3%, 2,5% и 5,8%), запор (5,8%, 5,0% и 6,6%). В группе плацебо: тошнота (6,1%), диарея (7,8%), рвота (1,7%), запор (0,9%).

Не засвидетельствовано событий тяжелой гипогликемии или гипогликемии с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди менее чем 7% пациентов в каждой дозовой группе тирзепатида.

Общие частоты отказа от лечения следующие: 9,1% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 9,9% (10-мг), 21,5% (15-мг) и 14,8% (плацебо). Большинство отказов при назначении 15 мг тирзепатида и плацебо были связаны с причинами, не относящимися к побочным реакциям: к примеру, из-за опасений в условиях пандемии коронавируса, семейных или трудовых факторов.

 

Результаты SURPASS-2

Клиническое исследование SURPASS-2 (NCT03987919) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=1879) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии метформином.

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом метформина в дозе более чем 1500 мг/день на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2.

На протяжении 40 недель участникам назначали подкожными инъекциями 1 раз в неделю либо «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), GLP-1R-агонист «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), в дозе 1 мг, либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг. Пациенты продолжали придерживаться терапии метформином.

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Аналогичная схема была установлена и для семаглутида: вначале по 0,25 мг каждые 4 недели, затем по 0,5 мг каждые 4 недели и, наконец, по 1 мг в остальной период испытания.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с семаглутидом снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-2 (NCT03987919) фазы III [первый метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгСемаглутид 1 мг
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,28%−2,09%−2,37%−2,46%−1,86%
Абсолютное снижение веса от исходного 93,7 кг−7,8 кг (−8,5%)−10,3 кг (−11,0%)−12,4 кг (−13,1%)−6,2 кг (−6,7%)
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%85,5%88,9%92,2%81,1%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7%29,3%44,7%50,9%19,7%

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-2 (NCT03987919) фазы III [второй метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгСемаглутид 1 мг
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,28%−2,01%−2,24%−2,30%−1,86%
Абсолютное снижение веса от исходного 93,7 кг−7,6 кг−9,3 кг−11,2 кг−5,7 кг
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%82,0%85,6%86,2%79,0%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7%27,1%39,8%45,7%18,9%

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 17,4%, 19,2% и 22,1% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 17,9% больных в группе семаглутида; диарея (13,2%, 16,4% и 13,8%) — против 11,5%; рвота (5,7%, 8,5% и 9,8%) — против 8,3%.

Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 0,6% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 0,2% (10-мг) и 1,7% (15-мг). С таковыми столкнулись 0,4% пациентов, получавших семаглутид.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 5,1%, 7,7% и 7,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 3,8% в группе контроля.

 

Результаты SURPASS-3

Клиническое исследование SURPASS-3 (NCT03882970) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=1444) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии метформином (или его сочетания с SGLT2-ингибитором).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом либо метформина, либо метформина в сочетании с ингибитором натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа (SGLT2) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2.

На протяжении 52 недель участники получали подкожные инъекции либо 1 раз в неделю тирзепатида в дозе 5, 10 или 15 мг, либо ежедневно «Тресибы» (Tresiba, инсулин деглудек) авторства «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Стартовая доза в группе инсулина деглудека составляла 10 ед/день, затем она могла увеличиваться (средняя доза на 52-й неделе составила 48,8 ед/день) до выхода к целевому уровню глюкозы натощак ниже 90 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с инсулином деглудеком снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-3 (NCT03882970) фазы III [первый метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгИнсулин деглудек  
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,17%−1,93%−2,20%−2,37%−1,34%
Абсолютное снижение веса от исходного 94,3 кг−7,5 кг (−8,1%)−10,7 кг (−11,4%)−12,9 кг (−13,9%)+2,3 кг (+2,7%)
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%82,4%89,7%92,6%61,3%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7%25,8%38,6%48,4%5,4%

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-3 (NCT03882970) фазы III [второй метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгИнсулин деглудек  
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,17%−1,85%−2,01%−2,14%−1,25%
Абсолютное снижение веса от исходного 94,3 кг−7,0 кг−9,6 кг−11,3 кг+1,9 кг
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%79,2%81,5%83,5%58,0%

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,5%, 22,5% и 23,7% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 1,7% больных в группе инсулина деглудека; диарея (15,4%, 16,7% и 15,6%) — против 3,9%; рвота (5,9%, 9,4% и 10,0%) — против 1,1%.

Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 1,4% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 1,1% (10-мг) и 2,2% (15-мг). С таковыми столкнулись 7,3% пациентов, получавших инсулин деглудек.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 7,2%, 9,7% и 10,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 1,4% в группе контроля.

 

Результаты SURPASS-4

Клиническое исследование SURPASS-4 (NCT03730662) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=2002) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии одним–тремя пероральными сахароснижающими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2). Испытуемые должны были характеризоваться повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (у более чем 85% набранных пациентов были кардиоваскулярные события в анамнезе).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом одного–трех пероральных сахароснижающих препаратов (метформин, производные сульфонилмочевины, ингибиторы SGLT2) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,5–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м2.

На протяжении 52 недель участникам назначали подкожными инъекциями либо 1 раз в неделю тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг, либо ежедневно «Лантус» (Lantus, инсулин гларгин) разработки «Санофи» (Sanofi) [уже доступны его биосимиляры].

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Стартовая доза в группе инсулина гларгина составляла 10 ед/день, затем она могла увеличиваться (средняя доза на 52-й неделе составила 43 ед/день) до выхода к целевому уровню глюкозы натощак ниже 100 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с инсулином гларгином снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-4 (NCT03730662) фазы III [первый метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгИнсулин гларгин  
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,52%−2,24%−2,43%−2,58%−1,44%
Абсолютное снижение веса от исходного 90,3 кг−7,1 кг (−8,1%)−9,5 кг (−10,7%)−11,7 кг (−13,0%)+1,9 кг (+2,2%)
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%81,0%88,2%90,7%50,7%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7%23,0%32,7%43,1%3,4%

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа клиническом испытании SURPASS-4 (NCT03730662) фазы III [второй метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгИнсулин гларгин  
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,52%−2,11%−2,30%−2,41%−1,39%
Абсолютное снижение веса от исходного 90,3 кг−6,4 кг−8,9 кг−10,6 кг+1,7 кг
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%75,1%82,9%84,9%48,8%

Метаанализ сердечно-сосудистых событий, зафиксированных на всём протяжении клинической программы SURPASS, показал, что тирзепатид на 19% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,81 [95% ДИ: 0,52–1,26]) снизил риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) — композитной конечной точки, включающей такие исходы, как смерть от сердечно-сосудистых осложнений или невыявленной причины, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, госпитализация по причине нестабильной стенокардии.

В рамках клинического исследования SURPASS-4, которое привнесло наибольший вклад в MACE, снижение риска составило 26% (HR 0,74 [95% ДИ: 0,51–1,08]).

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 11,9%, 15,9% и 22,2% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 1,6% больных в группе инсулина гларгина; диарея (12,2%, 19,5% и 20,4%) — против 3,2%; рвота (4,9%, 8,2% и 8,3%) — против 1,1%.

Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 6,7% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 5,5% (10-мг) и 6,5% (15-мг). С таковыми столкнулись 15,0% пациентов, получавших инсулин гларгин. Эпизоды гипогликемии чаще встречались у испытуемых на фоновой терапии производными сульфонилмочевины.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 8,2%, 7,3% и 8,9% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 2,9% в группе контроля.

«Мосмедпрепараты»

 

Результаты SURPASS-5

Клиническое исследование SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) подключило взрослых пациентов (n=2002) с сахарным диабетом 2-го типа, который не поддавался должному контролю при помощи стабильной терапии инсулином гларгином с метформином (или без него).

Основные критерии для включения в испытание: следование стабильным курсом инсулина гларгина вместе с метформином (или без него) на протяжении хотя бы 3 месяцев перед скринингом; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в диапазоне 7,0–10,5%; индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2.

На протяжении 40 недель участникам назначали подкожными инъекциями 1 раз в неделю либо тирзепатид в дозе 5, 10 или 15 мг, либо плацебо. Пациенты продолжали придерживаться терапии «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин) разработки «Санофи» (Sanofi) [уже доступны его биосимиляры] с метформином (или без него).

Применение тирзепатида осуществлялось ступенчато. Все пациенты в группе экспериментального препарата начинали с дозы 2,5 мг, которая каждые 4 недели повышалась на дополнительных 2,5 мг — до выхода к требуемой поддерживающей. Доза инсулина гларгина, начиная с 10 ед/день, подбиралась так, чтобы осуществить выход к целевому уровню глюкозы натощак ниже 100 мг/дл.

Вне зависимости от методов оценки эффективности тирзепатида он обеспечил статистически значимое в сравнении с плацебо снижение уровня гликированного гемоглобина и массы тела пациентов.

По прошествии 40 недель лечения усредненная доза получаемого инсулина гларгина была ниже во всех группах тирзепатида (37,6; 35,7 и 29,4 ед/день), чем в группе контроля (58,8 ед/день).

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III [первый метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгПлацебо  
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,31%−2,23%−2,59%−2,59%−0,93%
Абсолютное снижение веса от исходного 95,2 кг−6,2 кг (−6,6%)−8,2 кг (−8,9%)−10,9 кг (−11,6%)+1,7 кг (+1,7%)
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%93,0%97,4%94,0%33,9%
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 5,7%26,1%47,8%62,4%2,5%

Тирзепатид (tirzepatide): результаты лечения сахарного диабета 2-го типа в клиническом испытании SURPASS-5 (NCT04039503) фазы III [второй метод оценки]

 Тирзепатид 5 мгТирзепатид 10 мгТирзепатид 15 мгПлацебо  
Абсолютное снижение HbA1c от исходного 8,31%−2,11%−2,40%−2,34%−0,86%
Абсолютное снижение веса от исходного 95,2 кг−5,4 кг−7,5 кг−8,8 кг+1,6 кг
Пропорция пациентов, вышедших к HbA1c < 7,0%87,3%89,6%84,7%34,5%

Общий профиль безопасности тирзепатида схож с таковым у препаратов, относящихся к классу агонистов GLP-1R. Наиболее распространенные отрицательные побочные реакции на терапию тирзепатидом проявились со стороны желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев они носили легко-умеренную степень выраженности, фиксировались в период подъема дозы и уменьшались по ходу лечения: тошнота (у 12,9%, 17,6% и 18,3% пациентов в группах 5, 10 и 15 мг тирзепатида) — против 2,5% больных в группе плацебо; диарея (12,1%, 12,6% и 20,8%) — против 10,0%; рвота (6,9%, 7,6% и 12,5%) — против 2,5%; запор (6,0%, 6,7% и 6,7%) — против 1,7%.

Гипогликемические события с уровнем глюкозы ниже 54 мг/дл зафиксированы у 15,5% пациентов в группе 5-мг дозы тирзепатида, 19,3% (10-мг) и 14,2% (15-мг). С таковыми столкнулись 12,5% пациентов, получавших плацебо.

Прекращение лечения по причине побочных реакций отмечено среди 6,0%, 8,4% и 10,8% участников в соответствующих дозовых группах тирзепатида — против 2,5% в группе контроля.

 

Тирзепатид при сахарном диабете 2-го типа: механизм действия

Тирзепатид (tirzepatide, LY3298176) — биологическое лекарственное соединение, являющееся агонистом рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R).

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) относятся к инкретинам — группе метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Совместно GIP и GLP-1 отвечают за секрецию приблизительно 70% инсулина в ответ на прием пищи.

Поскольку терапия сахарного диабета 2-го типа преследует цели снижения уровня сахара в крови и массы тела пациента, агонисты GLP-1R вполне удовлетворяют поставленным задачам. Однако их эффективность всё же недостаточна, и потому имеет смысл ее усилить.

Исторически так сложилось, что терапевтическая применимость агонистов GIPR на практике себя не нашла. Связано это с тем, что при сахарном диабете 2-го типа инкретиновый ответ на GIP сильно затухает по причине ослабленной регуляции GIPR, опосредованной высоким уровнем циркулирующей глюкозы. Одно из решений обхода GIP-резистентности предполагает снижение уровня глюкозы — теми же агонистами GLP-1R.

Что такое глюкагоноподобный пептид-1

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) секретируется энтероэндокринными L-клетками слизистой дистального отдела подвздошной кишки и в толстой кишке, а также определенными нейронами солитарного тракта (одиночного пучка) в стволе головного мозга. Агонистическая активация сигнализации рецептора GLP-1 (GLP-1R) оказывает инсулинотропный эффект, способствующий секреции инсулина в ответ на поступление пищи. GLP-1R экспрессирует в панкреатических бета-клетках, различных типах клетках желудочно-кишечного тракта, нейронах центральной и периферической нервной системы.

Дополнительные эффекты агонизма GLP-1R, благотворные в терапии сахарного диабета 2-го типа, проявляются замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (опосредуют снижение массы тела).

Метаболические эффекты агонизма GLP-1R не сопровождаются риском гипогликемических событий у диабетиков.

Что такое глюкозозависимый инсулинотропный полипептид

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), ранее известный как желудочный ингибиторный полипептид (ошибочно считалось, что он угнетает секрецию желудочного сока), секретируется энтероэндокринными K-клетками слизистой двенадцатиперстной и тощей кишок.

Функция GIP заключена в индуцировании секреции инсулина, которая стимулируется прежде всего гиперосмолярностью глюкозы в двенадцатиперстной кишке. GIP подавляет апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, промотируя их пролиферацию. GIP стимулирует секрецию глюкагона и накопление триглицеридов. Рецепторы GIP (GIPR) экспрессируют во многих органах и тканях, включая центральную нервную систему, позволяя GIP влиять на регуляцию аппетита и сытости.

GIP, в отличие от GLP-1, одновременно проявляет глюкагонотропные и инсулинотропные эффекты — в зависимости от гликемии: он дозозависимо стимулирует секрецию глюкагона в условиях гипогликемии и инсулина в условиях гипергликемии.

И хотя GIPR и GLP-1R присутствуют в панкреатических бета-клетках, экспрессия GIPR в тканях за пределами поджелудочной железы отличается от таковой для GLP-1R. Так, GIPR в изобилии присутствуют в жировой ткани и многих неперекрывающихся с GLP-1R областях центральной нервной системы.

 

Фармакологические особенности тирзепатида

Фармакология тирзепатида отличается от таковой среди прочих мультиинкретиновых агонистов, проходящих клинические испытания. Уместная характеристика тирзепатида следующая: «несбалансированный» агонист равно как с позиций усиленной аффинности и потентности к GIPR в сравнении с GLP-1R, так и с точки зрения смещенного агонизма GLP-1R в сравнении с плейотропной активностью GIPR.

Тирзепатид показывает сродство к GIPR, эквивалентное нативному GIP, но связывает GLP-1R с аффинностью, ослабленной приблизительно в 5 раз по отношению к таковой у нативного GLP-1.

Несбалансированная природа тирзепатида критически важна для максимизации его эффективности как двойного агониста, потому что эскалация дозы для активации GLP-1R обычно ограничена желудочно-кишечными отрицательными побочными реакциями, такими как тошнота и рвота, тогда как активация GIPR с подобными явлениями не связана. Как следствие, фармакологический профиль тирзепатида, благоприятствующий потенцированию GIPR, предоставляет возможность полного включения в этот путь, при этом минимизируя проблемы переносимости агонистов GLP-1R.

 

Тирзепатид и лечение сахарного диабета 2-го типа: сравнительная эффективность с конкурентами

Для пущего понимания эффективности тирзепатида в лечении пациентов с сахарным диабетом 2-го типа уместно привести сводную информацию об эффективности и безопасности конкурирующих и уже коммерциализированных агонистов GLP-1R, которые прошли клиническое сопоставление с группами плацебо. Следует понимать, что проводить подобные сравнения методологически неверно ввиду разницы в исходных показателях участников клинических испытаний, их дизайна и продолжительности.

Лечение сахарного диабета 2-го типа: сравнение эффективности и безопасности агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA)

ПрепаратHbA1c, %Успех, %Вес, кгТошнота, %Доза и режимДлительность, недельКИ фазы IIIОригинатор
Тирзепатид (tirzepatide)1,69–1,7578–857,0–9,512–185/10/15 мг 1 раз в неделю40SURPASS-1 (NCT03954834)«Илай Лилли» (Eli Lilly)
«Трулисити» (Trulicity, дулаглутид)0,71–0,7862–631,4–2,311–190,75/1,50 мг 1 раз в неделю26AWARD-3 (NCT01126580)«Илай Лилли»
«Оземпик» (Ozempic, семаглутид)1,45–1,5572–743,7–4,520–240,5/1,0 мг 1 раз в неделю30SUSTAIN 1 (NCT02054897)«Ново Нордиск» (Novo Nordisk)
«Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид)1,2–1,469–772,3–3,75–167/14 мг 1 раз в день26PIONEER 1 (NCT02906930)«Ново Нордиск»
«Виктоза» (Victoza, лираглутид)0,84–1,1443–512,1–2,527–291,2/1,8 мг 1 раз в день52LEAD-3 (NCT00294723)«Ново Нордиск»
«Баета» (Byetta, эксенатид)0,7–0,948–532,8–3,185/10 мкг 2 раза в день24NCT00381342«АстраЗенека» (AstraZeneca)
«Бидуреон»/«Баета Лонг» (Bydureon/Byetta Long, эксенатид)1,6562,0112,0 мг 1 раз в неделю26DURATION-4 (NCT00676338)«Астразенека»
«Адликсин»/«Ликсумия» (Adlyxin/Lyxumia, ликсисенатид)0,85471,92020 мкг 1 раз в день12GETGOAL-MONO (NCT00688701)«Санофи» (Sanofi)
«Танзеум»/«Эперзан» (Tanzeum/Eperzan, албиглутид)0,70–0,8940–490,4–0,99–1030/50 мг 1 раз в неделю52HARMONY 2 (NCT00849017)«ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline)
Примечания к таблице:

  • HbA1c, % — снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) от исходного;

  • успех, % — пропорция пациентов, достигших целевого значения HbA1c < 7,0%;

  • вес, кг — снижение массы тела в килограммах от исходного;

  • тошнота, % — пропорция пациентов, столкнувшихся с неблагоприятной побочной реакцией в виде тошноты.


В августе 2017 года «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) объявила об остановке продаж «Танзеума»/«Эперзана» (Tanzeum/Eperzan, албиглутид) по экономическим соображениям: он не выдержал конкуренции.

 

Клиническая программа тирзепатида: сахарный диабет, ожирение, неалкогольный стеатогепатит

«Илай Лилли» серьезно подошла к вопросу доказательств терапевтической оправданности тирзепатида. В рамках сахарного диабета 2-го типа экспериментальный препарат проверяется не только с позиций снижения уровня глюкозы в крови и массы тела, но и с точки зрения его способности благотворно влиять на сердечно-сосудистые исходы. Делается это потому, что существующие на рынке противодиабетические лекарственные средства стремятся продемонстрировать кардиологическую пользу для пациентов, причем не только диабетиков. Конкурентная напряженность слишком высока — интерес пациентов и врачей приходится подпитывать.

Параллельно тирзепатид обкатывается в терапии избыточного веса и ожирения, а также неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) как востребованной во всех смыслах фармакологической темы.

Клиническая программа фазы III тирзепатида, запущенная в конце 2018 года, уже охватила свыше 27 тыс. человек.

Тирзепатид: лечение сахарного диабета 2-го типа

Клинические испытания фазы III тирзепатида в лечении пациентов (n=21844) с сахарным диабетом 2-го типа следующие:

  • SURPASS-1 (NCT03954834): тирзепатид в сравнении с плацебо;
  • SURPASS-2 (NCT03987919): тирзепатид в сравнении с «Оземпиком» (Ozempic, семаглутид), GLP-1R-агонистом «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), — на фоне метформина;
  • SURPASS-3 (NCT03882970): тирзепатид в сравнении с «Тресибой» (Tresiba, инсулин деглудек) авторства «Ново Нордиск»;
  • SURPASS-4 (NCT03730662): тирзепатид в сравнении с «Лантусом» (Lantus, инсулин гларгин) [оригинал разработан «Санофи» (Sanofi), уже доступны биосимиляры] — среди диабетиков с повышенным сердечно-сосудистым риском;
  • SURPASS-5 (NCT04039503): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди диабетиков, придерживающихся курса инсулина гларгина (с метформином или без него).
  • SURPASS-6 (NCT04537923): тирзепатид в сравнении с «Хумалогом» (Humalog, инсулин лизпро) [оригинал разработан «Илай Лилли», уже доступны биосимиляры] — среди диабетиков, уже придерживающихся курса инсулина гларгина вместе с пероральными сахароснижающими препаратами (или без них), такими как метформин, производное сульфонилмочевины или ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4; глиптины);
  • SURPASS J-Mono (NCT03861052) [только в Японии]: тирзепатид в сравнении с «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), GLP-1R-агонистом «Илай Лилли»;
  • SURPASS J-Combo (NCT03861039) [только в Японии]: тирзепатид в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами, такими как производные сульфонилмочевины, бигуаниды (метформин), тиазолидиндионы (глитазоны), ингибиторы альфа-глюкозидазы, глиниды, глифлозины (ингибиторы натрий-глюкозного контранспортера 2-го типа [SGLT2]);
  • SURPASS-AP-Combo (NCT04093752): тирзепатид в сравнении с инсулином гларгином — на фоне метформина (с производным сульфонилмочевины или без него);
  • SURPASS-CVOT (NCT04255433): тирзепатид в сравнении с «Трулисити» — среди диабетиков с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (подтвержденный диагноз атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания).
Тирзепатид: лечение избыточного веса и ожирения

Клинические испытания фазы III тирзепатида в лечении пациентов (n=5811) с избыточным весом или ожирением следующие:

  • SURMOUNT-1 (NCT04184622): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов без сахарного диабета 2-го типа, страдающих либо ожирением, либо избыточным весом вкупе с сопутствующим заболеванием (гипертонией, дислипидемией, обструктивным апноэ во сне, сердечно-сосудистым заболеванием);
  • SURMOUNT-2 (NCT04657003): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне ожирения или избыточного веса, придерживающихся либо диеты и/или физических упражнений, либо какого-либо перорального сахароснижающего препарата за исключение ингибиторов DPP-4 и агонистов GLP-1R;
  • SURMOUNT-3 (NCT04657016): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов без сахарного диабета 2-го типа, страдающих ожирением вкупе с вышеуказанной коморбидностью, которые предварительно прошли интенсивную программу изменения образа жизни;
  • SURMOUNT-4 (NCT04660643): продление клинической проверки SURMOUNT-1;
  • SURMOUNT-J (NCT04844918) [только в Японии]: тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов без сахарного диабета 2-го типа, страдающих ожирением и каким-либо связанным с ним состоянием (нарушение толерантности к глюкозе, гиперлипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени), придерживающихся низкокалорийное диеты и повышенной физической активностью;
  • SUMMIT (NCT04847557): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов с ожирением и сердечной недостаточностью (класс II–IV по NYHA) с сохраненной фракцией выброса (≥ 50%).
Тирзепатид: лечение неалкогольного степатогепатита

Клинические испытания фазы II тирзепатида в лечении пациентов (n=196) с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) следующие:

  • SYNERGY-NASH (NCT04166773): тирзепатид в сравнении с плацебо — среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (или без него), страдающих НАСГ с фиброзом печени на стадии 2 или 3.

 

Тирзепатид и рынок сахарного диабета: перспективы

На рынке присутствует немало агонистов GLP-1R, демонстрирующих приличный потребительский спрос. Оно и понятно, если учитывать их метаболические преимущества для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. К сожалению, многие диабетики всё же не достигают целевых гликемических показателей, а потеря веса, индуцируемая такими препаратами, относительно скромна, если сравнивать с бариатрической хирургией — наиболее мощным подходом к решению вопроса с ожирением. В итоге фармотрасль решилась на улучшение терапевтической эффективности агонистов GLP-1R.

«Илай Лилли» пробует это сделать путем сочетания агонизма GLP-1R с агонизмом GIPR, причем несбалансированным и в данном случае терапевтически полезным образом.

Вышедшие на рынок агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1RA)

ПрепаратМННОригинаторРежимОдобрение в США (FDA)Одобрение в Европе (EMA)Одобрение в ЯпонииОдобрение в России
&laqu