Главное

Фармотрасль продолжает искать новые лекарства, которые бы эффективно и безопасно справлялись с задачей лечения ожирения, сахарного диабета 2-го типа и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) — трех неразрывно связанных метаболических заболеваний, которыми страдают многие сотни миллионов человек.

Следует понимать, что речь идет исключительно о рецептурных препаратах, которые подтвердили свою терапевтическую состоятельность в строго контролируемых клинических испытаниях. Мы не говорим о жиросжигателях, таблетках для похудения, растительных или «натуральных» препаратах и биологически активных добавках (БАДах), которые в изобилии предлагаются в Интернете.

  • Запомните: абсолютно все рекламируемые в Интернете жиросжигатели, таблетки для похудения, растительные или «натуральные» препараты и БАДы не работают. Никакие из них не способствуют похудению с научно доказанной и клинически значимой эффективностью и одновременно безоговорочной безопасностью. Все без исключения вышеуказанные товары, которые активно продвигаются в Интернете и которые можно заказать по почте, либо предоставляют совсем незначительный эффект для желающих похудеть (что подтверждено в клинических испытаниях), либо их эффект на людях никаким образом не доказан (эффект отмечен только на животных моделях), либо несут определенный вред для здоровья (в ряде случаев летальный).

Первое поколение лекарственных препаратов для похудения обеспечивало весьма скромное снижение веса. Такие рецептурные жиросжигатели, предназначенные для долгосрочной коррекции массы тела, позволяли избавиться от 5,5–10,4% веса в течение годового курса лечения. Для пущего понимания: похожих результатов можно добиться путем интенсивного изменения образа жизни за счет диеты и физической нагрузки.

Столь незначительный эффект предлагаемых фармкомпаниями жиросжигателей привел к тому, что мировой рынок препаратов для похудения долгое время был ну очень ограниченным, хотя ожирение — глобальная проблема. Потребители попросту не хотели тратить деньги на малоэффективные лекарственные средства, да и зачастую больше верили россказням о чудо-таблетках для похудения, которые повсеместно продаются в Интернете и которые обещают потрясающие результаты.

  • К первому поколению рецептурных жиросжигателей относят следующие препараты: «Меридиа» (Meridia, сибутрамин), «Ксеникал»/«Алай» (Xenical/Alli, орлистат), «Бельвик» (Belviq, лоркасерин), «Ксимиа» (Qsymia, фентермин + топирамат), «Контрейв»/«Мисимба» (Contrave/Mysimba, бупропион + налтрексон), «Саксенда» (Saxenda, лираглутид).

Всё изменилось, когда в начале июня 2021 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) предложила «Вегови» (Wegovy, семаглутид), который серьезно повысил планку эффективности фармакологической борьбы с ожирением.

obesity
«Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

Если оценивать эффективность «Вегови» усредненно, — то есть без привязки к наличию или отсутствию диабета, следованию или нет программе изменения образа жизни (диета с ограничением калорийности рациона и повышенная физическая активность), степени приверженности лечению (соблюдение терапевтического режима, предполагающего еженедельные подкожные инъекции препарата), — получается, что за один год стабильной терапии (плюс 4-месячный период постепенного наращивания дозы) можно добиться устранения 15,2% веса.

«Вегови», сумевший переступить порог 15-процентного снижения веса, представляет собой рецептурный жиросжигатель второго поколения.

  • «Ново Нордиск» шла к «Вегови» относительно неспешно, вначале занявшись лечением сахарного диабета 2-го типа: в декабре 2017 года появился «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), а в сентябре 2019-го был представлен «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) как пероральная версия «Оземпика» в таблетках.
Самые эффективные жиросжигатели: таблетки для похудения
«Вегови»: впечатляющие успехи семаглутида для похудения

Новейший препарат Novo Nordisk прекрасно справился с лечением ожирения и избыточного веса.

Фармкомпании на достигнутом не останавливаются, и сейчас активную клиническую проверку проходят другие «таблетки» для похудения, обещающие еще более впечатляющую эффективность.

Ключевая идея лечения ожирения при помощи рецептурных жиросжигателей ближайшего будущего состоит в том, чтобы добиться от лекарственных препаратов эффективности, сравнимой с результатами снижения веса путем бариатрической хирургии.

Бариатрическая хирургия, которая, будучи весьма разнообразной по способам своего исполнения, за короткий период времени приводит к должному похудению. При этом эффект сохраняется длительное время, вплоть до 10 лет. Несмотря на ряд преимуществ подобных операционных процедур, попутно избавляющих от сахарного диабета 2-го типа, гипертонии, сонного апноэ, суставных болей, депрессии и т. п., бариатрия в большинстве случаев является необратимым хирургическим вмешательством, притом что ей могут сопутствовать осложнения, в том числе дефицит витаминов и минералов (в связи с недостаточным усвоением питательных веществ). Напротив, фармакотерапию ожирения всегда можно отменить: если организм начинает неадекватно реагировать на применяемые лекарственные средства, их прием легко прекращается.

  • Согласно ретроспективному обзору историй болезни прошедших бариатрию 45,5 тыс. пациентов за 2005–2015 гг., гастрошунтирование с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) привело к потере в среднем 31,2% веса за год, рукавная гастрэктомия (SG) — 25,2%, лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка (LAGB) — 13,7%.
  • Если говорить об избавлении от непосредственно лишнего веса, под которым понимают количество избыточных килограмм сверх идеальной массы тела, то, согласно систематическому обзору и метаанализу данных за период 1993–2017 гг., результаты бариатрической хирургии в порядке убывания эффективности соответствующих оперативных вмешательств следующие:
  • гастрошунтирование с одним анастомозом (OAGB) обеспечило устранение в среднем 80,9% лишнего веса;
  • выключение двенадцатиперстной кишки (DS) — 75,2%;
  • билиопанкреатическое шунтирование (BPD) — 71,5%;
  • рукавная гастрэктомия (SG) — 57,0%;
  • гастрошунтирование с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) — 55,4%;
  • гастропластика, включая вертикальную ленточную гастропластику (VBG) и горизонтальную гастропластику (HG), — 50,9%;
  • лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка (LAGB) — 45,9%.

 

Тирзепатид

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) давно доказали свою пригодностью в лечении сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Об этом свидетельствует обширный арсенал соответствующих препаратов, мировые продажи которых в 2019, 2020 и 2021 гг. совокупно принесли 10,6, 12,8 и 16,8 млрд долларов:

  • «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Саксенда» (Saxenda, лираглутид), «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) — предложены «Ново Нордиск»;
  • «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) — «Илай Лилли»;
  • «Баета» (Byetta, эксенатид) — «АстраЗенека» (AstraZeneca);
  • «Бидуреон»/«Баета Лонг» (Bydureon/Byetta Long, эксенатид) — «АстраЗенека»;
  • «Адликсин»/«Ликсумия» (Adlyxin/Lyxumia, ликсисенатид) — «Санофи» (Sanofi);
  • «Танзеум»/«Эперзан» (Tanzeum/Eperzan, албиглутид) — «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).
Что такое глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1)

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), представляя собой пептидный гормон, секретируется энтероэндокринными L-клетками слизистой в дистальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке, а также определенными нейронами одиночного пути (солитарного тракта) в продолговатом мозге.

GLP-1 стимулирует секрецию инсулина глюкозозависимым образом, обеспечивает пополнение запаса инсулина в бета-клетках поджелудочной железы для предотвращения истощения во время его секреции, а также увеличивает массу бета-клеток путем стимулирования их пролиферации и неогенеза и подавления апоптоза. GLP-1 подавляет секрецию глюкагона при уровне глюкозы выше уровня натощак.

Агонистическая активация сигнализации рецептора GLP-1 (GLP-1R) оказывает инсулинотропный эффект, способствующий секреции инсулина в ответ на поступление пищи. GLP-1R экспрессирует в панкреатических бета-клетках, различных типах клеток желудочно-кишечного тракта, нейронах центральной и периферической нервной системы.

Дополнительные эффекты агонизма GLP-1R проявляются замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови, однако отражается нежелательными явлениями в виде тошноты. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (опосредуют снижение массы тела).

Метаболические эффекты агонизма GLP-1R не сопровождаются риском гипогликемических событий у диабетиков.

Несмотря на то, что агонисты GLP-1R вполне удовлетворяют поставленным задачам снижения массы тела и уровня сахара в крови, их эффективность всё же недостаточна, и потому имеет смысл ее усилить.

Сделать это можно за счет дополнительной активации инкретинов — группы метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. К инкретинам помимо глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) относится глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). Совместно GLP-1 и GIP отвечают за секрецию приблизительно 70% инсулина в ответ на прием пищи.

Что такое глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP)

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), ранее известный как желудочный ингибиторный полипептид (ошибочно считалось, что он угнетает секрецию желудочного сока), представляя собой пептидный гормон из семейства секретинов, секретируется энтероэндокринными K-клетками слизистой двенадцатиперстной и тощей кишок.

Функция GIP заключена в индуцировании секреции инсулина, которая стимулируется прежде всего гиперосмолярностью глюкозы в двенадцатиперстной кишке. GIP подавляет апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, промотируя их пролиферацию. Рецепторы GIP (GIPR) экспрессируют во многих органах и тканях, включая центральную нервную систему, позволяя GIP влиять на регуляцию аппетита и сытости.

GIP, в отличие от GLP-1, одновременно проявляет дозозависимые глюкагонотропные и инсулинотропные эффекты — в зависимости от гликемии: в условиях эугликемии (нормогликемии) и гипогликемии он стимулирует секрецию глюкагона, в условиях гипергликемии стимулирует секрецию инсулина и оказывает глюкагоностатическое действие. В первом случае это препятствует жирообразованию, во втором, напротив, приводит к его накоплению.

Хотя и GIPR, и GLP-1R присутствуют в панкреатических бета-клетках, экспрессия GIPR в тканях за пределами поджелудочной железы отличается от таковой для GLP-1R. Так, GIPR в изобилии присутствуют в жировой ткани и многих неперекрывающихся с GLP-1R областях центральной нервной системы.

«Илай Лилли» (Eli Lilly) так и поступила, добавив к агонисту GLP-1R агонист GIPR. Получившееся сочетание легло в основу тирзепатида (tirzepatide, LY3298176). Уместно, отметить, что объединение агонистов GLP-1R и GIPR оправдано тем фактом, что терапевтической пользы от одного только GIPR решительно недостаточно, так как инкретиновый ответ на GIP сильно ослаблен при сахарном диабета 2-го типа по причине подавления регуляции GIPR высоким уровнем циркулирующей в крови глюкозы. Но резистентность к GIP легко преодолевается сахароснижающими препаратами, такими как агонисты GLP-1R.

В мае 2022 года появился соответствующий препарат «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид), предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа в целях улучшения гликемического контроля. Комбинация инкретиновых агонистов себя оправдала: эффективность «Мунджаро» превзошла таковую у всех других агонистов GLP-1R, включая «Оземпик».

Самые эффективные жиросжигатели: таблетки для похудения
«Мунджаро»: новое лекарство двойного действия против сахарного диабета 2-го типа

Тирзепатид, разработанный Eli Lilly, — очень эффективный противодиабетический препарат.

Сейчас «Илай Лилли» проводит масштабную клиническую программу, чтобы убедиться, что тирзепатид пригоден для снижения веса при ожирении или избыточной массе тела, причем для максимально широкой популяции пациентов. Готовое лекарство будет называться не «Мунджаро», а как-то иначе, чтобы отличить его от противодиабетического препарата. К такому же подходу брендирования обращается «Ново Нордиск», которая разграничила «Оземпик» и «Вегови», хотя их основу составляет один и тот же семаглутид.

Особенности фармакологии тирзепатида

Фармакология тирзепатида отличается от таковой среди прочих мультиинкретиновых агонистов, проходящих клинические испытания. Уместная характеристика тирзепатида следующая: «несбалансированный» агонист равно как с позиции усиленной аффинности и потентности к GIPR по сравнению с GLP-1R, так и с точки зрения смещенного агонизма по отношению к GLP-1R в сравнении с плейотропной активностью к GIPR.

Тирзепатид показывает сродство к GIPR, эквивалентное нативному GIP, но связывает GLP-1R с аффинностью, ослабленной приблизительно в 5 раз по отношению к таковой у нативного GLP-1.

Несбалансированная природа тирзепатида критически важна для максимизации его эффективности как двойного агониста, потому что эскалация дозы для активации GLP-1R обычно ограничена желудочно-кишечными негативными явлениями, такими как тошнота и рвота, тогда как активация GIPR с подобными событиями не связана. Как следствие, фармакологический профиль тирзепатида, благоприятствующий потенцированию GIPR, предоставляет возможность полного включения в этот путь, при этом минимизируя проблемы переносимости агонистов GLP-1R.

SURMOUNT-1 (NCT04184622), первое завершившееся клиническое исследование фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) тирзепатида, показало, что его еженедельное назначение подкожными инъекциями в дозах 5, 10 или 15 мг на протяжении 72 недель привело к снижению веса на 16,0% (16,1 кг), 21,4% (22,2 кг) и 22,5%(23,6 кг) — против 2,4% (2,4 кг) в группе плацебо.

Ожирение
Тирзепатид: сильное лекарство для похудения

Минус 24 килограмма за полтора года.

Исходный вес взрослых пациентов (n=2539) с ожирением или избыточным весом (и без сахарного диабета 2-го типа) составлял усредненных 104,8 кг, а указанные показатели похудения были справедливы для тех участников, которые строго следовали протоколу лечения. Испытуемым было предписано следовать программе изменения образа жизни, предполагавшей снижение калорийности рациона питания (на 500 ккал/день) и повышенную физическую нагрузку (минимум 150 мин/неделю).

Тирзепатид характеризовался приемлемой переносимостью, а нежелательные явления, в основном легко-умеренные, главным образом поступали, как и в случае с другими агонистами GLP-1R, со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, запор, диспепсия, рвота).

Тирзепатид, во-первых, перешагнул 20-процентный порог в задаче фармакологического снижения лишнего веса при ожирении или избыточной массе тела и, во-вторых, треть пациентов (36%) добились похудения на 25% и более, что сравнимо с результатами бариатрической хирургии. Таким образом, тирзепатид, который занял место самой сильной на сегодня «таблетки» для похудения, уместно отнести к рецептурным жиросжигателям третьего поколения.

 

LY3437943

«Илай Лилли», окрыленная успехами тирзепатида и решившая, что можно пойти дальше по пути усиления эффективности лечения ожирения и сахарного диабета 2-го типа, занялась разработкой LY3437943.

LY3437943, будучи мультирецепторным агонистом инкретинов, представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R), агонист рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и агонист рецептора глюкагона (GCGR) — так называемый тройной агонист GGG.

Что такое глюкагон

Глюкагон — это пептидный гормон из семейства секретинов, вырабатываемый альфа-клетками поджелудочной железы. Глюкагон повышает концентрацию глюкозы и жирных кислот в крови и считается главным катаболическим гормоном организма. Действие глюкагона противоположно действию инсулина, который снижает уровень внеклеточной глюкозы.

Поджелудочная железа высвобождает глюкагон, когда уровень глюкозы в крови становится слишком низким. Глюкагон заставляет печень приступить к гликогенолизу — преобразованию запасенной в ней гликогена в глюкозу, которая попадает в кровь. Высокий уровень глюкозы в крови, с другой стороны, стимулирует выброс инсулина, который позволяет глюкозе быть поглощенной и использованной инсулинозависимыми тканями. Таким образом, глюкагон и инсулин являются частью системы обратной связи, которая поддерживает стабильный уровень глюкозы в крови. Глюкагон увеличивает затраты энергии и повышается в условиях стресса.

Глюкагон увеличивает концентрацию глюкозы в крови, стимулируя глюконеогенез и гликогенолиз. Глюкагон снижает синтез жирных кислот в жировой ткани и печени и стимулирует липолиз в этих тканях, что заставляет их высвобождать жирные кислоты в циркуляторное русло, где они могут быть катаболизированы для получения энергии в тканях вроде скелетных мышц.

«Мосмедпрепараты»
Особенности фармакологии LY3437943

Баланс активности LY3437943 изменен в сторону агонизма GIPR: лекарственное соединение характеризуется в 1,7 и 2,5 раз сниженной потентностью к GLP-1R и GCGR соответственно и в 7 раз усиленной потентностью к GIPR — всё по отношению к нативным лигандам.

Сделано это в целях нивелирования возможных нежелательных явлений, которые в случае агонизма GLP-1R проявляются в целом переносимыми желудочно-кишечными побочными эффектами, тогда как в случае агонизма GCGR носят более выраженный и серьезный системный характер.

Клиническое испытание NCT04143802 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=72) с сахарным диабетом 2-го типа, которые следует диете и физическим упражнениям либо принимают стабильную дозу метформина.

На протяжении 12 недель участники получали еженедельные подкожные инъекции LY3437943, «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид), агониста GLP-1R, или плацебо.

В подгруппах LY3437943 (3, 6 или 12 мг) зарегистрировано дозозависимое снижение веса на 4,4, 7,5 и 8,7 кг (10,1% от исходного), тогда как в группе «Трулисити» и плацебо зафиксирована прибавка веса на 0,4 и 0,3 кг.

«Илай Лилли» указала на тот факт, что наблюдаемая потеря массы тела при применении LY3437943 была почти вдвое больше той, которая отмечалась при назначении тирзепатида в аналогичной популяции пациентов. Как утверждается, уменьшение потребления пищи, вероятно, вносит свою долю в процесс похудения, однако большой вклад идет со стороны роста энергетических затрат, обеспечиваемого LY3437943, поскольку показатели аппетита фактически не различались в этом исследовании, сравнившем LY3437943 и дулаглутид, и исследовании, сравнившем тирзепатид и дулаглутид.

LY3437943 характеризовался приемлемой переносимостью: желудочно-кишечные негативные явления (тошнота и диарея) в основном легкой степени выраженности, а также некоторый рост частоты сердечных сокращений.

Клинические испытания LY3437943 продолжаются: 72-недельное NCT04881760 фазы II среди взрослых пациентов (n=494) с ожирением или избыточным весом и 36-недельное NCT04867785 фазы II среди взрослых пациентов (n=300) с сахарным диабетом 2-го типа.

 

Маздутид

Параллельно «Илай Лилли» проверяет маздутид (mazdutide, LY3305677, OXM3, IBI362), который комбинирует агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1R) и агонист рецептора глюкагона (GCGR).

Клиническое исследование NCT03928379 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых пациентов (n=24) с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением или избыточной массой тела.

На протяжении 16 недель испытуемые получали еженедельные подкожные инъекции маздутида или плацебо.

В подгруппе максимальной дозы маздутида (10 мг) потеря веса составила 11,2 кг (12,7% от исходного) — против 2,0 кг в группе плацебо.

Маздутид характеризовался приемлемой переносимостью: нежелательные явления в основном со стороны желудочно-кишечного тракта — по аналогии с другими агонистами GLP-1R.

Тем временем китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics), в конце августа 2019 года лицензировавшая маздутид у «Илай Лилли», провела собственное клиническое испытание NCT04904913 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) среди взрослых пациентов (n=248) с ожирением или избыточным весом и без сахарного диабета 2-го типа.

На протяжении 24 недель участники получали еженедельные подкожные инъекции маздутида или плацебо.

В подгруппах маздутида (3,0; 4,5 или 6,0 мг) продемонстрировано снижение веса на 7.2% (6,4 кг), 10,6% (9,1 кг) и 11,6% (9,9 кг) — против его уменьшения на 1,1% (1,1 кг) в группе плацебо (p<0,0001).

Пропорция испытуемых, которые потеряли минимум 5% массы тела, составила 58%, 83% и 80% — против 5,0%.

Пропорция испытуемых, которые потеряли минимум 10% массы тела, составила 19%, 49% и 51% — против 0,0%.

Маздутид характеризовался приемлемой переносимостью: наиболее распространенные нежелательные явления, в основном легко-умеренной степени выраженности, были представлены диареей, тошнотой и инфекциями верхних дыхательных путей — сходно с другими агонистами GLP-1R.

В предшествовавшем 12-недельном клиническом испытании NCT04440345 фазы I/II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом) среди взрослых пациентов (n=60) с ожирением или избыточным весом и без сахарного диабета 2-го типа еженедельное назначение маздутида (3,0; 4,5; 6,0 или 9,0 мг) обеспечило снижение массы тела с исходных 86,3 кг на на 4,8% (3,8 кг), 6,4% (5,8 кг), 6,1% (5,1 кг) и 11,7% (9,2 кг) — против увеличения с исходных 80,3 кг на 0,6% (0,4 кг) в группе плацебо.

Назначение маздутида в дозе 10 мг сроком 16 недель привело к похудению на 9,5% (7,62 кг).

«Инновент» продолжает клиническую проверку маздутида: 20-недельное NCT04965506 фазы II среди взрослых пациентов (n=252) с сахарным диабетом 2-го типа.

 

LY3437943 и маздутид: некоторые вопросы

В 2023 году «Илай Лилли» примет решение, какой из рецептурных жиросжигателей, LY3437943 или маздутид, продвигать дальше для проверки в клинических испытаниях фазы III — всё зависит от их конечной эффективности, планка которой установлена тирзепатидом.

Пока открытым и весьма насущным остается вопрос с безопасностью LY3437943 и маздутида. Так, в свое время «Ново Нордиск» сделала большую ставку на NN9277 (NNC9204-1177), двойной агонист GLP-1R и GCGR, и NN9423 (NNC9204-1706), тройной агонист GLP-1R, GIPR и GCGR. Но затем отказалась от них ввиду выявленных существенных проблем с безопасностью.

В 12-недельном клиническом исследовании NCT03308721 фазы I было установлено, что еженедельные подкожные инъекции NN9277 способствуют похудению при ожирении или избыточной массе тела. Разница снижения веса по отношению к плацебо составила 0,4%, 3,3%, 7,4%, 9,5%, 9,7%, 12,6% и 9,1% — для доз NN9277 в 200, 600, 1300, 1900, 2800, 4200 и 6000 мкг соответственно.

Тем не менее профиль безопасности NN9277 никак нельзя назвать удачным. Были зафиксированы следующие нежелательные явления: рост частоты сердечных сокращений (включая притупление ночного снижения артериального давления), снижение количества ретикулоцитов (указывает на подавление функции костного мозга), рост маркеров воспаления (фибриногена и C-реактивного белка), повышения уровня печеночных ферментов (АСТ и АЛТ), нарушение толератности к глюкозе (несмотря на клинически значимое снижение веса), снижение уровня большинства аминокислот в плазме (отражает усиленный печеночный глюконеогенез).

«Илай Лилли» известно о проблемах экспериментальных лекарств «Ново Нордиск», и потому фармакологические характеристики LY3437943 и маздутида были соответствующим образом модифицированы путем балансировки агонистической активности в отношении рецепторов GLP-1, GIP и GCG, чтобы максимально избежать вышеуказанных нежелательных явлений, которые в основном проистекают из-за воздействия на глюкагон. Но в любом случае потребуются крупномасштабные клинические испытания, которые окончательно подтвердят безопасность.

 

Кагрилинтид

«Ново Нордиск» запланировала к запуску клиническое исследование REDEFINE 2 (NCT05394519) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), которое проверит сочетание из кагрилинтида (cagrilintide) и семаглутида (semaglutide) [CagriSema] в задаче снижения веса среди взрослых пациентов (n=1200) с сахарным диабетом 2-го типа.

Среди критериев включения в испытание: индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27,0 кг/м2; уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) ≤ 10,0%; следование стратегии изменения образа жизни или прохождение терапии пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, ингибиторы альфа-глюкозидазы, глиниды, глифлозины, глитазоны, производные сульфонилмочевины).

На протяжении 68 недель участники будут получать еженедельные подкожные инъекции либо 2,4 мг семаглутида и 2,4 мг кагрилинтида, либо плацебо.

Разумность сочетания кагрилинтида и семаглутида была засвидетельствована в клиническом исследовании NCT03600480 фазы Ib (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом), охватившем взрослых пациентов (n=95) с избыточным весом или ожирением и без сахарного диабета 2-го типа.

По истечении 20 недель подгруппа участников, еженедельно получавшая по 2,4 мг инъекционных кагрилинтида и семаглутида, показала снижение веса на 17,1% (15,9 кг) с исходных 92,1 кг — против 9,8% (8,9 кг) с исходных 99,6 кг в группе только семаглутида. Указанное уменьшение массы тела было достигнуто без каких-либо изменений в образе жизни, которым обычно рекомендуют следовать желающим похудеть.

  • Для сравнения: в ходе клинического исследования STEP 1 (NCT03548935) фазы III монотерапия 2,4-мг семаглутида на протяжении 68 недель обеспечила потерю 14,9% (15,3 кг) или 16,9% (17,4 кг) веса с исходных 105,4 кг — в зависимости от степени приверженности пациентов лечению. При этом испытуемым было предписано снизить калорийность рациона (дефицит составил приблизительно 500 ккал/день) и усилить физическую активность (минимум 150 мин/неделю).

Кагрилинтид, назначаемый в других дозах (0,16; 0,30; 0,60 или 1,2 мг) поверх 2,4 мг семаглутида, продемонстрировал дозозависимое уменьшение массы тела: на 8,3% (8,0 кг), 10,0% (9,3 кг), 10,6% (10,1 кг) и 15,7% (14,6 кг).

Столь впечатляющая результативность коктейля из кагрилинтида и семаглутида, быстрая и мощная, не требующая ни соблюдения диет, ни занятий спортом, наводит на будущий слоган: «Два препарата — минус один килограмм в неделю».

Mosmedpreparaty.ru

Комбинированная терапия отметилась приемлемой переносимостью: наиболее распространенные побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как тошнота и рвота, характеризовались легко-умеренной степенью выраженности. При этом их частота была сопоставима с таковой, наблюдаемой при моноприменении какого-либо агониста GLP-1R вроде семаглутида, и не увеличивалась дозозависимым образом. Другими словами, серьезных проблем с безопасностью кагрилинтида не выявлено.

Механизм действия кагрилинтида

Кагрилинтид (cagrilintide, AM833, NN9838, NNC0174-0833) представляет собой ацилированный аналог амилина длительного действия с агонистическим воздействием на нативные рецепторы амилина (AMYR) и кальцитонина.

Амилин — глюкорегуляторный гормон поджелудочной железы, секретируемый совместно с инсулином и участвующий в задержке опорожнения желудка и подавлении постпрандиального выброса глюкагона. Амилин снижает потребление энергии и участвует в регуляции аппетита и насыщения через активацию рецепторов в самом заднем поле (area postrema) и ядре одиночного пути (nucleus tractus solitarii) заднего мозга. Амилин играет роль в регуляции пищевого выбора и предпочтений через гипоталамус, вентральную область покрышки (ventral tegmental area) и латеродорсальное тегментальное ядро.

Кагрилинтид регулирует энергетический гомеостаз и включает сигнал насыщения, что приводит к снижению потребления пищи и увеличению затрат энергии на фоне потери жировой ткани. Кагрилинтид воздействует на гомеостатическую и гедонистическую области головного мозга, вызывая чувство сытости, и, более того, влияет на выбор конкретной пищи, что способствует изменению пищевого поведения.

Поскольку кагрилинтид и семаглутид действуют на разные рецепторы в разных областях головного мозга, вызывая чувство сытости, их сочетанное назначение приводит к аддитивному эффекту в отношении регуляции аппетита. Более того, возможность влияния кагрилинтида на выбор рациона питания способствует изменению пищевого поведения, что еще больше повышает эффективность лечения. Учитывая гетерогенность ожирения и различные фенотипы размеров тела, воздействие на различные и взаимодополняющие патофизиологические механизмы приводит к увеличению потери веса.

«Мосмедпрепараты»

В 26-недельном клиническом испытании NCT03856047 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, с активным контролем, многоцентровом, международном) среди взрослых пациентов (n=706) с ожирением или избыточном весом и без сахарного диабета 2-го типа было зафиксировано статистически значимое преимущество еженедельного моноприменения кагрилинтида перед плацебо или «Виктозой» (Victoza, лираглутид), агонистом GLP-1R.

Снижение веса, обеспеченное кагрилинтидом, составило 6,0–10,8% (6,4–11,5 кг). Эффект от кагрилинтида был дозозависимым (он проявлялся сильнее при увеличении дозы — 0,3; 0,6; 1,2; 2,4 или 4,5 мг) и не характеризовался выходом к плато к концу исследования. В группах плацебо и лираглутида потеря лишних килограмм составила 3,0% (3,3 кг) и 9,0% (9,6 кг). В подгруппе максимальной 4,5-мг дозы кагрилинтида уменьшение массы тела на не менее чем 5%, 10% или 15% было отмечено для 88,7%, 53,5% и 18,7% пациентов.

Кагрилинтид характеризовался приемлемой переносимостью: легко-умеренные нежелательные явления поступали главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, запор, диарея), они были отмечены у 41–63% пациентов — против 32% в группе плацебо.

Продолжается 76-недельное клиническое исследование NCT05016882 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), изучающее повышенные дозы кагрилинтида (7,5; 15; 30 мг) в комбинации с 2,4 мг семаглутида для лечения неалкогольного степатогепатита (НАСГ) с фиброзом на стадии 2, 3 или 4 среди взрослых пациентов (n=672).

 

Бимагрумаб

«Версанис байо» (Versanis Bio) планирует организовать клиническое испытание фазы II бимагрумаба (bimagrumab), ориентирующегося на лечение ожирения и избыточного веса. В отличие от всех других существующих и экспериментальных препаратов для похудения механизм действия бимагрумаба уникален, так как нацелен на уменьшение непосредственно жировой массы с одновременным увеличением нежировой массы (читай, мышечной).

Бимагрумаб, открытый немецкой «Морфозис» (MorphoSys), разрабатывала «Новартис» (Novartis). Швейцарский фармгигант изучал бимагрумаб в лечении спорадического миозита с тельцами включений (sIBM) — редкого прогрессирующего заболевания мышц, характеризующегося их слабостью и атрофией. Но после того как соответствующее клиническое испытание RESILIENT (NCT01925209) фазы IIb/III провалилось, «Новартис» отдала бимагрумаб «Версанис».

В свое время на бимагрумаб возлагались большие надежды: лекарство, продажи которого должны были перевалить за 4 млрд долларов в год, предназначалось для увеличении физической функции, мышечной силы и подвижности у пациентов не только с sIBM, но и кахексией (при онкологических заболеваниях), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), саркопении.

Механизм действия бимагрумаба

Бимагрумаб (bimagrumab, BYM338) — полностью человеческое моноклональное антитело, которое конкурентно связывается с рецепторами типа 2A и 2B активина A (ACVR2A и ACVR2B; ActRIIA и ActRIIB), причем с большим сродством, чем естественные лиганды, такие как миостатин, фактор роста и дифференцировки 11 (GDF11, BMP11) и активин, негативно регулирующие рост скелетных мышц. Блокада активиновых рецепторов приводит к подавлению действия указанных лигандов, что отражается стимулированием роста мышц. [1] [2]

Фармакологическое подавление активиновых рецепторов усиливает дифференцировку бурых адипоцитов и вызывает рост и активацию бурой жировой ткани. Учитывая, во-первых, важную роль бурого жира в усилении энергетических затрат (за счет недрожательного термогенеза), во-вторых, улучшение гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину при его активации, в-третьих, регрессию этой ткани с возрастом, увеличение количества бурой жировой ткани и стимуляция ее функций имеет большой потенциал в лечении метаболических нарушений. [3] [4]

Возможность одновременного восстановления мышечной массы и силы с увеличением энергозатрат, которые предоставляет бимагрумаб, видится весьма привлекательным в задаче лечения ожирения и избыточного веса.

Клиническое исследование NCT03005288 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=58) с ожирением или избыточной массой тела на фоне сахарного диабета 2-го типа.

Испытуемым каждые 4 недели назначали внутривенные инфузии плацебо или бимагрумаба (10 мг/кг, максимум 1200 мг) — на протяжении 48 недель.

Экспериментальное лечение осуществлялось вместе с реализацией программы изменения образа жизни (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая активность). Участники могли продолжать придерживаться противодиабетической терапии (метформин или глиптины, мононазначением или совместно).

Исходные усредненные показатели пациентов: возраст 60,4 лет, масса тела 93,6 кг, масса жировой ткани 35,4 кг.

Вес испытуемых снизился на 6,5% (5,9 кг) в группе бимагрумаба — против снижения на 0,8% (0,8 кг) в группе плацебо (p<0,001). Могло бы показаться, что терапевтический эффект бимагрумаба в задаче похудения незначителен, однако это не так.

Дело в том, что назначение бимагрумаба привело к существенной потере жировой массы, вес которой уменьшился на 20,5% (7,5 кг) — против снижения на 0,5% (0,2 кг) в контрольной группе. При этом масса нежировых тканей (тощая масса), напротив, прибавилась на 3,6% (1,7 кг), тогда как в группе плацебо она уменьшилась на 0,8% (0,4 кг). В группе бимагрумаба статистически значимым образом также уменьшились охват талии, соотношение окружностей талии и бёдер, уровень гликированного гемоглобина (Hb1Ac).

Если разбивать результаты по полу испытуемых, масса жировой ткани (скорректированная на плацебо) уменьшилась на 22,1% (7,5 кг) и 18,4% (6,2 кг) у мужчин и женщин соответственно, тогда как масса нежировой ткани (скорректированная на плацебо) выросла на 5,1% (2,8 кг) и 2,5% (1,0 кг).

  • Для сравнения: анализ данных взрослых пациентов (n=140) с ожирением или избыточным весом (без диабета), прошедших 68-недельное клиническое испытание STEP 1 (NCT03548935) фазы III и придерживавшихся программы изменения образа жизни, показал, что 2,4-мг семаглутид уменьшил жировую массу на 24,7% (10,4 кг), однако одновременно снизил и нежировую массу на 13,2% (6,9 кг).
  • Анализ данных взрослых пациентов (n=160) с ожирением или избыточным весом (без диабета), прошедших 68-недельное клиническое испытание SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III и придерживавшихся программы изменения образа жизни, продемонстрировал, что тирзепатид (совокупно три дозовых подгруппы 5, 10 и 15 мг) уменьшил жировую массу на 33,9% при сопутствующем уменьшении нежировой массы на 10,9%.

Бимагрумаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных негативных явлений: диарея (у 41% пациентов), мышечные спазмы (41%), инфекции верхних дыхательных путей (16%), рост уровня липазы (11%), тошнота (11%). Все они носили в целом легкую степень выраженности. Диарея отмечалась в основном после первой дозы бимагрумаба, затем ее частота резкое падала.

В 10-недельном клиническом исследовании, которое привлекло взрослых пациентов (n=10) с ожирением или избыточным весом, находившихся в статусе преддиабета (инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе), однократное назначение бимагрумаба (30 мг/кг) отразилось уменьшением жировой массы на 8,7% (2,3 кг) и увеличением нежировой массы на 3,8% (2,0 кг). Каких-либо предписаний следовать программе изменения образа жизни (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая активность) не было.

 

Какие таблетки для похудения самые эффективные?

Сравнение эффективности рецептурных жиросжигателей для похудения

ПрепаратМаксимальное снижение веса от исходного, % (кг)ПациентыДлительность лечения и его особенностиСнижение веса за месяц, % (кг)КИ
Семаглутид (semaglutide) [2,4 мг]18,2 (18,7)Без диабета68 недель*1,1 (1,1)STEP 4 (NCT03548987) фазы III
Тирзепатид (tirzepatide) [15,0 мг]22,5 (23,6)Без диабета72 недели*1,3 (1,3)SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III
LY3437943 [12,0 мг]10,1 (8,7)С диабетом12 недель*3,4 (2,9)NCT04143802 фазы I
Маздутид (mazdutide) [10,0 мг]12,7 (11,2)С диабетом16 недель3,2 (2,8)NCT03928379 фазы I
Маздутид [9,0 мг]11,7 (9,2)Без диабета12 недель3,9 (3,1)NCT04440345 фазы I/II
Маздутид [6,0 мг]11,6 (9,9) Без диабета24 недели1,9 (1,7)NCT04904913 фазы II
Кагрилинтид (cagrilintide) [4,5 мг]10,8 (11,5)Без диабета26 недель1,7 (1,8)NCT03856047 фазы II 
Кагрилинтид + семаглутид [2,4 мг + 2,4 мг]17,1 (15,9)Без диабета20 недель3,4 (3,2)NCT03600480 фазы Ib
Бимагрумаб (bimagrumab) [10 мг/кг]20,5 (7,5)**С диабетом48 недель*1,7 (0,6)**NCT03005288 фазы II
* Лечение сопровождалось программой изменения образа жизни (снижение калорийности рациона и повышенная физическая нагрузка).

** Указанное уменьшение веса относится к потере непосредственно жировой массы, а не снижению общей массы тела.

Данное сравнение эффективности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочной коррекции веса при ожирении или избыточной массе тела, сделано лишь для наглядности, поскольку не проводилось клинических испытаний, напрямую сравнивающих указанные лекарства.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.