Самые эффективные жиросжигатели: таблетки для похудения

Главное

Фармотрасль продолжает искать новые лекарства, которые бы эффективно и безопасно справлялись с задачей лечения ожирения, сахарного диабета 2-го типа и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) — трех неразрывно связанных метаболических заболеваний, которыми страдают многие сотни миллионов человек.

Следует понимать, что речь идет исключительно о рецептурных препаратах, которые подтвердили свою терапевтическую состоятельность в строго контролируемых клинических испытаниях. Мы не говорим о жиросжигателях, таблетках для похудения, растительных или «натуральных» препаратах и биологически активных добавках (БАДах), которые в изобилии предлагаются в Интернете.

• Запомните: абсолютно все рекламируемые в Интернете жиросжигатели, таблетки для похудения, растительные или «натуральные» препараты и БАДы не работают. Никакие из них не способствуют похудению с научно доказанной и клинически значимой эффективностью и одновременно безоговорочной безопасностью. Все без исключения вышеуказанные товары, которые активно продвигаются в Интернете и которые можно заказать по почте, либо предоставляют совсем незначительный эффект для желающих похудеть (что подтверждено в клинических испытаниях), либо их эффект на людях никаким образом не доказан (эффект отмечен только на животных моделях), либо несут определенный вред для здоровья (в ряде случаев летальный).

Первое поколение лекарственных препаратов для похудения обеспечивало весьма скромное снижение веса. Такие рецептурные жиросжигатели, предназначенные для долгосрочной коррекции массы тела, позволяли избавиться от 5,5–10,4% веса в течение годового курса лечения. Для пущего понимания: похожих результатов можно добиться путем интенсивного изменения образа жизни за счет диеты и физической нагрузки.

Столь незначительный эффект предлагаемых фармкомпаниями жиросжигателей привел к тому, что мировой рынок препаратов для похудения долгое время был ну очень ограниченным, хотя ожирение — глобальная проблема. Потребители попросту не хотели тратить деньги на малоэффективные лекарственные средства, да и зачастую больше верили россказням о чудо-таблетках для похудения, которые повсеместно продаются в Интернете и которые обещают потрясающие результаты.

• К первому поколению рецептурных жиросжигателей относят следующие препараты: «Меридиа» (Meridia, сибутрамин), «Ксеникал»/«Алай» (Xenical/Alli, орлистат), «Бельвик» (Belviq, лоркасерин), «Ксимиа» (Qsymia, фентермин + топирамат), «Контрейв»/«Мисимба» (Contrave/Mysimba, бупропион + налтрексон), «Саксенда» (Saxenda, лираглутид).

Всё изменилось, когда в начале июня 2021 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) предложила «Вегови» (Wegovy, семаглутид), который серьезно повысил планку эффективности фармакологической борьбы с ожирением.

Если оценивать эффективность «Вегови» усредненно, — то есть без привязки к наличию или отсутствию диабета, следованию или нет программе изменения образа жизни (диета с ограничением калорийности рациона и повышенная физическая активность), степени приверженности лечению (соблюдение терапевтического режима, предполагающего еженедельные подкожные инъекции препарата), — получается, что за один год стабильной терапии (плюс 4-месячный период постепенного наращивания дозы) можно добиться устранения 15,2% веса.

«Вегови», сумевший переступить порог 15-процентного снижения веса, представляет собой рецептурный жиросжигатель второго поколения.

«Ново Нордиск» шла к «Вегови» относительно неспешно, вначале занявшись лечением сахарного диабета 2-го типа: в декабре 2017 года появился «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), а в сентябре 2019-го был представлен «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) как пероральная версия «Оземпика» в таблетках.

Снижение веса особенно актуально для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, поскольку позволяет снизить уровень глюкозы в крови. Так, уменьшение массы тела на 5–10% отражается снижением уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) на 0,3–1,0%. Уместно придерживаться приблизительных расчетов, что потеря каждого килограмма сопровождается снижением уровня HbA_1c на 0,1%. Следует учитывать, что подобная линейная зависимость может колебаться: при одинаковой степени потери веса снижение уровня HbA_1c будет больше при плохом гликемическом контроле, нежели при хорошем.

Фармкомпании на достигнутом не останавливаются, и сейчас активную клиническую проверку проходят другие «таблетки» для похудения, обещающие еще более впечатляющую эффективность.

Ключевая идея лечения ожирения при помощи рецептурных жиросжигателей ближайшего будущего состоит в том, чтобы добиться от лекарственных препаратов эффективности, сравнимой с результатами снижения веса путем бариатрической хирургии.

Бариатрическая хирургия, которая, будучи весьма разнообразной по способам своего исполнения, за короткий период времени приводит к должному похудению. При этом эффект сохраняется длительное время, вплоть до 10 лет. Несмотря на ряд преимуществ подобных операционных процедур, попутно избавляющих от сахарного диабета 2-го типа, гипертонии, сонного апноэ, суставных болей, депрессии и т. п., бариатрия в большинстве случаев является необратимым хирургическим вмешательством, притом что ей могут сопутствовать осложнения, в том числе дефицит витаминов и минералов (в связи с недостаточным усвоением питательных веществ). Напротив, фармакотерапию ожирения всегда можно отменить: если организм начинает неадекватно реагировать на применяемые лекарственные средства, их прием легко прекращается.

• Согласно ретроспективному обзору историй болезни прошедших бариатрию 45,5 тыс. пациентов за 2005–2015 гг., гастрошунтирование с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) привело к потере в среднем 31,2% веса за год, рукавная гастрэктомия (SG) — 25,2%, лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка (LAGB) — 13,7%.

• Если говорить об избавлении от непосредственно лишнего веса, под которым понимают количество избыточных килограмм сверх идеальной массы тела, то, согласно систематическому обзору и метаанализу данных за период 1993–2017 гг., результаты бариатрической хирургии в порядке убывания эффективности соответствующих оперативных вмешательств следующие:

• гастрошунтирование с одним анастомозом (OAGB) обеспечило устранение в среднем 80,9% лишнего веса;
• выключение двенадцатиперстной кишки (DS) — 75,2%;
• билиопанкреатическое шунтирование (BPD) — 71,5%;
• рукавная гастрэктомия (SG) — 57,0%;
• гастрошунтирование с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) — 55,4%;
• гастропластика, включая вертикальную ленточную гастропластику (VBG) и горизонтальную гастропластику (HG), — 50,9%;
• лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка (LAGB) — 45,9%.

 

Тирзепатид

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) давно доказали свою пригодностью в лечении сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Об этом свидетельствует обширный арсенал соответствующих препаратов, мировые продажи которых в 2019, 2020 и 2021 гг. совокупно принесли 10,6, 12,8 и 16,8 млрд долларов:

• «Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Саксенда» (Saxenda, лираглутид), «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) — предложены «Ново Нордиск»;
• «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) — «Илай Лилли»;
• «Баета» (Byetta, эксенатид) — «АстраЗенека» (AstraZeneca);
• «Бидуреон»/«Баета Лонг» (Bydureon/Byetta Long, эксенатид) — «АстраЗенека»;
• «Адликсин»/«Ликсумия» (Adlyxin/Lyxumia, ликсисенатид) — «Санофи» (Sanofi);
• «Танзеум»/«Эперзан» (Tanzeum/Eperzan, албиглутид) — «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

Несмотря на то, что агонисты GLP1R вполне удовлетворяют поставленным задачам снижения массы тела и уровня сахара в крови, их эффективность всё же недостаточна, и потому имеет смысл ее усилить.

Сделать это можно за счет дополнительной активации инкретинов — группы метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. К инкретинам помимо глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) относится глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). Совместно GLP-1 и GIP отвечают за секрецию приблизительно 70% инсулина в ответ на прием пищи.

«Илай Лилли» (Eli Lilly) так и поступила, добавив к агонисту GLP1R агонист GIPR. Получившееся сочетание легло в основу тирзепатида (tirzepatide, LY3298176). Уместно, отметить, что объединение агонистов GLP1R и GIPR оправдано тем фактом, что терапевтической пользы от одного только GIPR решительно недостаточно, так как инкретиновый ответ на GIP сильно ослаблен при сахарном диабета 2-го типа по причине подавления регуляции GIPR высоким уровнем циркулирующей в крови глюкозы. Но резистентность к GIP легко преодолевается сахароснижающими препаратами, такими как агонисты GLP1R.

В мае 2022 года появился соответствующий препарат «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид), предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа в целях улучшения гликемического контроля. Комбинация инкретиновых агонистов себя оправдала: эффективность «Мунджаро» превзошла таковую у всех других агонистов GLP1R, включая «Оземпик».

Сейчас «Илай Лилли» проводит масштабную клиническую программу, чтобы убедиться, что тирзепатид пригоден для снижения веса при ожирении или избыточной массе тела, причем для максимально широкой популяции пациентов. Готовое лекарство будет называться не «Мунджаро», а как-то иначе, чтобы отличить его от противодиабетического препарата. К такому же подходу брендирования обращается «Ново Нордиск», которая разграничила «Оземпик» и «Вегови», хотя их основу составляет один и тот же семаглутид.

SURMOUNT-1 (NCT04184622), первое завершившееся клиническое исследование фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) тирзепатида, показало, что его еженедельное назначение подкожными инъекциями в дозах 5, 10 или 15 мг на протяжении 72 недель привело к снижению веса на 16,0% (16,1 кг), 21,4% (22,2 кг) и 22,5%(23,6 кг) — против 2,4% (2,4 кг) в группе плацебо.

Исходный вес взрослых пациентов (n=2539) с ожирением или избыточным весом (и без сахарного диабета 2-го типа) составлял усредненных 104,8 кг, а указанные показатели похудения были справедливы для тех участников, которые строго следовали протоколу лечения. Испытуемым было предписано следовать программе изменения образа жизни, предполагавшей снижение калорийности рациона питания (на 500 ккал/день) и повышенную физическую нагрузку (минимум 150 мин/неделю).

Тирзепатид характеризовался приемлемой переносимостью, а нежелательные явления, в основном легко-умеренные, главным образом поступали, как и в случае с другими агонистами GLP1R, со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, запор, диспепсия, рвота).

Тирзепатид, во-первых, перешагнул 20-процентный порог в задаче фармакологического снижения лишнего веса при ожирении или избыточной массе тела и, во-вторых, треть пациентов (36%) добились похудения на 25% и более, что сравнимо с результатами бариатрической хирургии. Таким образом, тирзепатид, который занял место самой сильной на сегодня «таблетки» для похудения, уместно отнести к рецептурным жиросжигателям третьего поколения.

 

Ретатрутид

«Илай Лилли», окрыленная успехами тирзепатида и решившая, что можно пойти дальше по пути усиления эффективности лечения ожирения и сахарного диабета 2-го типа, занялась разработкой ретатрутида (retatrutide, LY3437943).

Ретатрутид, будучи мультирецепторным агонистом инкретинов, представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), агонист рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и агонист рецептора глюкагона (GCGR) — так называемый тройной агонист GGG.

Клиническое испытание NCT04143802 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=72) с сахарным диабетом 2-го типа, которые следует диете и физическим упражнениям либо принимают стабильную дозу метформина.

На протяжении 12 недель участники получали еженедельные подкожные инъекции ретатрутида, GLP1R-агониста «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или плацебо.

В подгруппах ретатрутида (3, 6 или 12 мг) зарегистрировано дозозависимое снижение веса на 4,4, 7,5 и 8,7 кг (10,1%), тогда как в группе «Трулисити» и плацебо зафиксирована прибавка веса на 0,4 и 0,3 кг.

«Илай Лилли» указала на тот факт, что наблюдаемая потеря массы тела при применении ретатрутида была почти вдвое больше той, которая отмечалась при назначении тирзепатида в аналогичной популяции пациентов. Как утверждается, уменьшение потребления пищи, вероятно, вносит свою долю в процесс похудения, однако большой вклад идет со стороны роста энергетических затрат, обеспечиваемого ретатрутидом, поскольку показатели аппетита фактически не различались в этом исследовании, сравнившем ретатрутид и дулаглутид, и исследовании, сравнившем тирзепатид и дулаглутид.

Ретатрутид характеризовался приемлемой переносимостью: желудочно-кишечные негативные явления (тошнота и диарея) в основном легкой степени выраженности, а также некоторый рост частоты сердечных сокращений.

Клинические испытания ретатрутида продолжаются: 72-недельное NCT04881760 фазы II среди взрослых пациентов (n=494) с ожирением или избыточным весом и 36-недельное NCT04867785 фазы II среди взрослых пациентов (n=300) с сахарным диабетом 2-го типа.

 

Маздутид

Параллельно «Илай Лилли» проверяет маздутид (mazdutide, LY3305677, OXM3, IBI362), который комбинирует агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и агонист рецептора глюкагона (GCGR).

Маздутид представляет собой синтетический аналог оксинтомодулина, модифицированного для продленного действия.

Клиническое исследование NCT03928379 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых пациентов (n=24) с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением или избыточной массой тела.

На протяжении 16 недель испытуемые получали еженедельные подкожные инъекции маздутида или плацебо.

В подгруппе максимальной дозы маздутида (10 мг) потеря веса составила 12,7% (11,2 кг) — против 2,0 кг в группе плацебо.

Маздутид характеризовался приемлемой переносимостью: нежелательные явления в основном со стороны желудочно-кишечного тракта — по аналогии с другими агонистами GLP1R.

Тем временем китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics), в конце августа 2019 года лицензировавшая маздутид у «Илай Лилли», провела собственное клиническое испытание NCT04904913 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) среди взрослых пациентов (n=248) с ожирением или избыточным весом и без сахарного диабета 2-го типа.

На протяжении 24 недель участники получали еженедельные подкожные инъекции маздутида или плацебо.

В подгруппах маздутида (3,0; 4,5 или 6,0 мг) продемонстрировано снижение веса на 7.2% (6,4 кг), 10,6% (9,1 кг) и 11,6% (9,9 кг) — против его уменьшения на 1,1% (1,1 кг) в группе плацебо (p<0,0001).

Пропорция испытуемых, которые потеряли минимум 5% массы тела, составила 58%, 83% и 80% — против 5,0%.

Пропорция испытуемых, которые потеряли минимум 10% массы тела, составила 19%, 49% и 51% — против 0,0%.

Маздутид характеризовался приемлемой переносимостью: наиболее распространенные нежелательные явления, в основном легко-умеренной степени выраженности, были представлены диареей, тошнотой и инфекциями верхних дыхательных путей — сходно с другими агонистами GLP1R.

В предшествовавшем 12-недельном клиническом испытании NCT04440345 фазы I/II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом) среди взрослых пациентов (n=60) с ожирением или избыточным весом и без сахарного диабета 2-го типа еженедельное назначение маздутида (3,0; 4,5; 6,0 или 9,0 мг) обеспечило снижение массы тела с исходных 86,3 кг на на 4,8% (3,8 кг), 6,4% (5,8 кг), 6,1% (5,1 кг) и 11,7% (9,2 кг) — против увеличения с исходных 80,3 кг на 0,6% (0,4 кг) в группе плацебо.

Назначение маздутида в дозе 10 мг сроком 16 недель привело к похудению на 9,5% (7,6 кг).

12 недельное клиническое исследование NCT04466904 фазы Ib (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активным контролем) проверило терапию маздутидом взрослых пациентов (n=42) с сахарным диабетом 2-го типа (допускались участники как с нормальным весом, так и избыточным или ожирением). Попутно лечению было предписано придерживаться рациона со сниженной калорийностью и усиленной физической активности.

Участникам назначали еженедельные подкожные инъекции маздутида (3,0; 4,5 или 6,0 мг), GLP1R-агониста «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или плацебо.

Подгруппы маздутида продемонстрировали снижение веса на соответствующих 0,9% (0,6 кг), 5,0% (3,5 кг) и 5,4% (3,8 кг) — против снижения массы тела на 0,9% (0,7 кг) в группе дулаглутида и 1,1% (0,8 кг) в группе плацебо.

«Инновент» продолжает клиническую проверку маздутида: 48-недельное клиническое испытание NCT04904913 фазы II среди взрослых пациентов (n=240) с избыточной массой тела или ожирением и 20-недельное NCT04965506 фазы II среди взрослых пациентов (n=252) с сахарным диабетом 2-го типа.

 

Ретатрутид и маздутид: некоторые вопросы

В 2023 году «Илай Лилли» примет решение, какой из рецептурных жиросжигателей, ретатрутид или маздутид, продвигать дальше для проверки в клинических испытаниях фазы III — всё зависит от их конечной эффективности, планка которой установлена тирзепатидом.

Пока открытым и весьма насущным остается вопрос с безопасностью ретатрутида и маздутида. Так, в свое время «Ново Нордиск» сделала большую ставку на NN9277 (NNC9204-1177), двойной агонист GLP1R и GCGR, и NN9423 (NNC9204-1706), тройной агонист GLP1R, GIPR и GCGR. Но затем отказалась от них ввиду выявленных существенных проблем с безопасностью.

В 12-недельном клиническом исследовании NCT03308721 фазы I было установлено, что еженедельные подкожные инъекции NN9277 способствуют похудению при ожирении или избыточной массе тела. Разница снижения веса по отношению к плацебо составила 0,4%, 3,3%, 7,4%, 9,5%, 9,7%, 12,6% и 9,1% — для доз NN9277 в 200, 600, 1300, 1900, 2800, 4200 и 6000 мкг соответственно.

Тем не менее профиль безопасности NN9277 никак нельзя назвать удачным. Были зафиксированы следующие нежелательные явления: рост частоты сердечных сокращений (включая притупление ночного снижения артериального давления), снижение количества ретикулоцитов (указывает на подавление функции костного мозга), рост маркеров воспаления (фибриногена и C-реактивного белка), повышения уровня печеночных ферментов (АСТ и АЛТ), нарушение толератности к глюкозе (несмотря на клинически значимое снижение веса), снижение уровня большинства аминокислот в плазме (отражает усиленный печеночный глюконеогенез).

«Илай Лилли» известно о проблемах экспериментальных лекарств «Ново Нордиск», и потому фармакологические характеристики ретатрутида и маздутида были соответствующим образом модифицированы путем балансировки агонистической активности в отношении рецепторов GLP-1, GIP и GCG, чтобы максимально избежать вышеуказанных нежелательных явлений, которые в основном проистекают из-за воздействия на глюкагон. Но в любом случае потребуются крупномасштабные клинические испытания, которые окончательно подтвердят безопасность.

 

Пемвидутид

«Альтимьюн» (Altimmune) разрабатывает пемвидутид (pemvidutide, ALT-801, SP-1373, VPD-107), который, как и маздутид, является синтетическим аналогом оксинтомодулина продленного действия — двойным агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и рецептора глюкагона (GCGR).

«Альтимьюн» завладела пемвидутидом в июле 2019 года после приобретения «Спитфайр фарма» (Spitfire Pharma).

Продолжается 48-недельное клиническое исследование MOMENTUM (NCT05295875) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое проверяет еженедельные подкожные инъекции пемвидутида (три различных дозы) в лечении взрослых пациентов (n=320) с ожирением или избыточным весом, ранее пытавшихся похудеть. Терапия проводится на фоне программы интенсивного изменения образа жизни (снижение калорийности рациона и усиленная физическая нагрузка).

12-недельное клиническое исследование NCT04561245 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) охватило взрослых пациентов (n=34) с избыточным весом или ожирением (без диабета), которым еженедельно назначали подкожные инъекции плацебо или пемвидутида (1,2, 1,8 или 2,4 мг). Ограничения калорийности рациона и повышенная физическая активность не требовались.

Применение пемвидутида привело к снижению массы тела на 4,9% (4,7 кг), 10,3% (8,8 кг) и 9,0% (8,4 кг) — против снижения на 1,6% (1,5 кг) в группе плацебо.

Минимум 5% веса потеряли 33%, 100% и 89% пациентов в группах пемвидутида и 20% в группе плацебо. Минимум 10% веса потеряли 17%, 56% и 33% пациентов в группах пемвидутида и 0% в группе плацебо. 

Нежелательные явления, сопровождавшие назначение пемвидутида, носили легко-умеренную степень выраженность и отмечались со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор.

С учетом того, что испытуемые отметились весьма существенным снижением содержания жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF), параллельно «Альтимьюн» проверяет пемвидутид в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП): в 12-недельном клиническом исследовании NCT05006885 фазы Ib и дополнительном к нему 12-недельном NCT05292911 фазы Ib.

• В NCT05006885 продемонстрировано, что еженедельные подкожные инъекции пемвидутида в дозе 1,2, 1,8 или 2,4 мг обеспечили уменьшение жировой фракции в печени на абсолютных 9%, 15% и 11% и относительных 47%, 69% и 57% — против снижения на абсолютных 0,2% и относительных 4% в группе плацебо (p<0,001). Снижение веса составило 3,4% (3,5 кг), 4,3% (4,3 кг) и 3,7% (3,6 кг) — против 0,2% (0,2 кг). Небольшая потеря массы тела связана с тем, что популяция пациентов с НАЖБП существенно отличается от пациентов с ожирением.

 

Проблема баланса и потентности коагонизма рецепторов GLP-1 и глюкагона

Одним из ключевых вопросов создания синтетических версий оксинтомодулина является подбор оптимальных баланса и потентности коагонизма рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и глюкагона (GCGR). Эти показатели важны, поскольку даже у теоретически удачно сконструированной молекулы, ее эффекты, терапевтические и побочные, могут соответственно оказаться недостаточными или выйти за рамки приемлемой переносимости.

Двойной агонизм GLP1R/GCGR должен быть определенным образом сбалансирован, когда сила активации первых и вторых рецепторов относительно друг друга может быть либо равнозначной, либо смещенной в какую-либо сторону. Имеет значение и потентность синтетического оксинтомодулина как сила действия (молярная активность) на GLP1R/GCGR по сравнению с потентностью их нативных лигандов — GLP-1 и глюкагона.

Так, пегапамодутид (pegapamodutide, LM008, OPK880033, TT401, LY2944876), прошедший через руки «Илай Лилли» (Eli Lilly), «Транзишн терапьютикс» (Transition Therapeutics) и «Опко хелс» (OPKO Health) и показавший относительно скромные результаты снижения веса [1] [2], нацелился на лечение китайских пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, поскольку диабетики в Азии характеризуются небольшим индексом массы тела (ИМТ) в сравнении с западными больными. Для этого «Опко» сформировала совместное предприятие с китайской «Лидермед хелс груп» (LeaderMed Health Group). Пегапамодутид характеризуется несбалансированной агонистической активностью, смещенной в сторону GLP1R относительно GCGR.

SAR425899 авторства «Санофи» (Sanofi) позиционировался двойным агонистом GLP1R/GCGR, но затем выяснилось, что молекула обладает высокой занятостью (оккупацией) первых рецепторов, но не характеризуется заметной занятостью вторых. [3] То есть фактически SAR425899 является только агонистом рецепторов GLP-1, причем связывается с ними с такой же потентностью, как нативный GLP-1. Это отразилось повышенной частотой негативных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. [4] [5]

Котадутид (cotadutide, MEDI0382) разработки «АстраЗенека» (AstraZeneca) продемонстрировал относительно скромное снижение веса, если учитывать результаты других двойных агонистов GLP1R/GCGR. [6] [7] [8] Сродство к связыванию у котадутида смещено в сторону GLP1R: оно в пять раз выше, чем с GCGR. [9] Сделано это в целях предотвращения нежелательных явлений глюкагона, включая повышение уровня глюкозы в крови. Потентность котадутида к GLP1R и GCG соответственно в 3–4 раза и 8 раз ниже в сравнении с потентностью нативных GLP-1 и GCG.

Эфинопегдутид (efinopegdutide, HM12525A, JNJ-64565111, MK-6024), за которым стоит корейская «Ханми фармасьютикал» (Hanmi Pharmaceutical), обеспечил приличное снижение веса (у пациентов с тяжелым ожирением), но никак не повлиял на улучшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. [10] [11] И это необычно, ведь эфинопегдутид является сбалансированным (1:1) агонистом GLP1R/GCGR, то есть их активация осуществляется на одинаковом уровне. [12] Потентность эфинопегдутида к GLP1R и GCG в 3 раза ниже в сравнении с потентностью нативных GLP-1 и GCG.

По итогам разработка SAR425899 остановлена, а котадутид и эфинопегдутид переориентированы на лечение других метаболических заболеваний. Котадутид и эфинопегдутид очень хорошо снижают уровень жировой фракции в печени, что обусловлено печеночной сигнализацией глюкагона с последующим усилением окисления жирных кислот. Поэтому котадутид проходит клиническое испытание PROXYMO-ADV (NCT05364931) фазы II/III лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с фиброзом на стадии 2/3, а эфинопегдутид тестируется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) в клиническом исследовании NCT04944992 фазы IIa лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).

 

Кагрилинтид

В четвертом квартале 2022 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) приступит к реализации клинической программы REDEFINE, которая изучит CagriSema — сочетание из кагрилинтида (cagrilintide) и семаглутида (semaglutide) — в задаче снижения веса среди взрослых пациентов с ожирением или избыточной массой тела.

Попутно будет организована проверка CagriSema среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Так, в ходе клинического исследования REDEFINE 2 (NCT05394519) фазы III (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового, международного) взрослые пациенты (n=1200) на протяжении 68 недель будут получать еженедельные подкожные инъекции либо 2,4 мг кагрилинтида и 2,4 мг семаглутида, либо плацебо.

Среди критериев включения в испытание: индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27,0 кг/м²; уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) ≤ 10,0%; следование стратегии изменения образа жизни или прохождение терапии пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, ингибиторы альфа-глюкозидазы, глиниды, глифлозины, глитазоны, производные сульфонилмочевины).

32-недельное клиническое исследование NCT04982575 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=92) с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением или избыточным весом продемонстрировало, что еженедельные подкожные инъекции либо 2,4 мг кагрилинтида и 2,4 мг семаглутида, либо 2,4 мг кагрилинтида, либо 2,4 мг семаглутида привели к потере массы тела на 15,6% (16,5 кг), 8,1% (8,6 кг) и 5,1% (5,4 кг) с исходных усредненных 106 кг.

Испытуемые не следовали никакой программе интенсивного изменения образа жизни, предполагающей диету со снижением калорийности рациона и повышенную физическую активность. Указанное снижение веса оказалось справедливым для тех, кто строго придерживался протокола лечения и не обращался ни к каким дополнительным противодиабетическим препаратам вне списка из уже принимаемых (метформин и/или ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа [SGLT2]).

• Комбинация из кагрилинтида и семаглутида снизила уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) на 2,18% с исходных усредненных 8,4%, мононазначение кагрилинтида — на 0,93%, мононазначение семаглутида — на 1,79%.

Разумность сочетания кагрилинтида и семаглутида была засвидетельствована в клиническом исследовании NCT03600480 фазы Ib (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом), охватившем взрослых пациентов (n=95) с избыточным весом или ожирением и без сахарного диабета 2-го типа.

По истечении 20 недель подгруппа участников, еженедельно получавшая по 2,4 мг инъекционных кагрилинтида и семаглутида, показала снижение веса на 17,1% (15,9 кг) с исходных 92,1 кг — против 9,8% (8,9 кг) с исходных 99,6 кг в группе только семаглутида. Указанное уменьшение массы тела было достигнуто без каких-либо изменений в образе жизни, которым обычно рекомендуют следовать желающим похудеть.

• Для сравнения: в ходе клинического исследования STEP 1 (NCT03548935) фазы III монотерапия 2,4-мг семаглутида на протяжении 68 недель обеспечила потерю 14,9% (15,3 кг) или 16,9% (17,4 кг) веса с исходных 105,4 кг — в зависимости от степени приверженности пациентов лечению. При этом испытуемым было предписано снизить калорийность рациона (дефицит составил приблизительно 500 ккал/день) и усилить физическую активность (минимум 150 мин/неделю).

Кагрилинтид, назначаемый в других дозах (0,16; 0,30; 0,60 или 1,2 мг) поверх 2,4 мг семаглутида, продемонстрировал дозозависимое уменьшение массы тела: на 8,3% (8,0 кг), 10,0% (9,3 кг), 10,6% (10,1 кг) и 15,7% (14,6 кг).

Столь впечатляющая результативность коктейля из кагрилинтида и семаглутида, быстрая и мощная, не требующая ни соблюдения диет, ни занятий спортом, наводит на будущий слоган: «Два препарата — минус один килограмм в неделю».

Mosmedpreparaty.ru

Комбинированная терапия отметилась приемлемой переносимостью: наиболее распространенные побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как тошнота и рвота, характеризовались легко-умеренной степенью выраженности. При этом их частота была сопоставима с таковой, наблюдаемой при моноприменении какого-либо агониста GLP1R вроде семаглутида, и не увеличивалась дозозависимым образом. Другими словами, серьезных проблем с безопасностью кагрилинтида не выявлено.

Поскольку кагрилинтид и семаглутид действуют на разные рецепторы в разных областях головного мозга, вызывая чувство сытости, их сочетанное назначение приводит к аддитивному эффекту в отношении регуляции аппетита. Более того, возможность влияния кагрилинтида на выбор рациона питания способствует изменению пищевого поведения, что еще больше повышает эффективность лечения. Учитывая гетерогенность ожирения и различные фенотипы размеров тела, воздействие на различные и взаимодополняющие патофизиологические механизмы приводит к увеличению потери веса.

В 26-недельном клиническом испытании NCT03856047 фазы II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, с активным контролем, многоцентровом, международном) среди взрослых пациентов (n=706) с ожирением или избыточном весом и без сахарного диабета 2-го типа было зафиксировано статистически значимое преимущество еженедельного моноприменения кагрилинтида перед плацебо или «Виктозой» (Victoza, лираглутид), агонистом GLP1R.

Снижение веса, обеспеченное кагрилинтидом, составило 6,0–10,8% (6,4–11,5 кг). Эффект от кагрилинтида был дозозависимым (он проявлялся сильнее при увеличении дозы — 0,3; 0,6; 1,2; 2,4 или 4,5 мг) и не характеризовался выходом к плато к концу исследования. В группах плацебо и лираглутида потеря лишних килограмм составила 3,0% (3,3 кг) и 9,0% (9,6 кг). В подгруппе максимальной 4,5-мг дозы кагрилинтида уменьшение массы тела на не менее чем 5%, 10% или 15% было отмечено для 88,7%, 53,5% и 18,7% пациентов.

Кагрилинтид характеризовался приемлемой переносимостью: легко-умеренные нежелательные явления поступали главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, запор, диарея), они были отмечены у 41–63% пациентов — против 32% в группе плацебо.

Продолжается 76-недельное клиническое исследование NCT05016882 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), изучающее повышенные дозы кагрилинтида (7,5; 15; 30 мг) в комбинации с 2,4 мг семаглутида для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с фиброзом на стадии 2, 3 или 4 среди взрослых пациентов (n=672).

 

Бимагрумаб

«Версанис байо» (Versanis Bio) в этом году планирует организовать клиническое испытание фазы IIb бимагрумаба (bimagrumab), ориентирующегося на лечение ожирения и избыточного веса среди пациентов без сахарного диабета. Будет проверена как монотерапия бимагрумабом, так и его сочетание с инкретиновым агонистом.

В отличие от всех других существующих и экспериментальных препаратов для похудения механизм действия бимагрумаба уникален, так как нацелен на уменьшение непосредственно жировой массы с одновременным увеличением нежировой массы (читай, мышечной).

Бимагрумаб, открытый немецкой «Морфозис» (MorphoSys), разрабатывала «Новартис» (Novartis). Швейцарский фармгигант изучал бимагрумаб в лечении спорадического миозита с тельцами включений (sIBM) — редкого прогрессирующего заболевания мышц, характеризующегося их слабостью и атрофией. Но после того как соответствующее клиническое испытание RESILIENT (NCT01925209) фазы IIb/III провалилось, «Новартис» отдала бимагрумаб «Версанис».

В свое время на бимагрумаб возлагались большие надежды: лекарство, продажи которого должны были перевалить за 4 млрд долларов в год, предназначалось для увеличении физической функции, мышечной силы и подвижности у пациентов не только с sIBM, но и кахексией (при онкологических заболеваниях), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), саркопении.

Клиническое исследование NCT03005288 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=58) с ожирением или избыточной массой тела на фоне сахарного диабета 2-го типа.

Испытуемым каждые 4 недели назначали внутривенные инфузии плацебо или бимагрумаба (10 мг/кг, максимум 1200 мг) — на протяжении 48 недель.

Экспериментальное лечение осуществлялось вместе с реализацией программы изменения образа жизни (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая активность). Участники могли продолжать придерживаться противодиабетической терапии (метформин или глиптины, мононазначением или совместно).

Исходные усредненные показатели пациентов: возраст 60,4 лет, масса тела 93,6 кг, масса жировой ткани 35,4 кг.

Вес испытуемых снизился на 6,5% (5,9 кг) в группе бимагрумаба — против снижения на 0,8% (0,8 кг) в группе плацебо (p<0,001). Могло бы показаться, что терапевтический эффект бимагрумаба в задаче похудения незначителен, однако это не так.

Дело в том, что назначение бимагрумаба привело к существенной потере жировой массы, вес которой уменьшился на 20,5% (7,5 кг) — против снижения на 0,5% (0,2 кг) в контрольной группе. При этом масса нежировых тканей (тощая масса), напротив, прибавилась на 3,6% (1,7 кг), тогда как в группе плацебо она уменьшилась на 0,8% (0,4 кг). В группе бимагрумаба статистически значимым образом также уменьшились охват талии, соотношение окружностей талии и бёдер, уровень гликированного гемоглобина (Hb1_Ac).

Если разбивать результаты по полу испытуемых, масса жировой ткани (скорректированная на плацебо) уменьшилась на 22,1% (7,5 кг) и 18,4% (6,2 кг) у мужчин и женщин соответственно, тогда как масса нежировой ткани (скорректированная на плацебо) выросла на 5,1% (2,8 кг) и 2,5% (1,0 кг).

• Для сравнения: анализ данных взрослых пациентов (n=140) с ожирением или избыточным весом (без диабета), прошедших 68-недельное клиническое испытание STEP 1 (NCT03548935) фазы III и придерживавшихся программы изменения образа жизни, показал, что 2,4-мг семаглутид уменьшил жировую массу на 24,7% (10,4 кг), однако одновременно снизил и нежировую массу на 13,2% (6,9 кг).

• Анализ данных взрослых пациентов (n=160) с ожирением или избыточным весом (без диабета), прошедших 68-недельное клиническое испытание SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III и придерживавшихся программы изменения образа жизни, продемонстрировал, что тирзепатид (совокупно три дозовых подгруппы 5, 10 и 15 мг) уменьшил жировую массу на 33,9% при сопутствующем уменьшении нежировой массы на 10,9%.

Бимагрумаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных негативных явлений: диарея (у 41% пациентов), мышечные спазмы (41%), инфекции верхних дыхательных путей (16%), рост уровня липазы (11%), тошнота (11%). Все они носили в целом легкую степень выраженности. Диарея отмечалась в основном после первой дозы бимагрумаба, затем ее частота резкое падала.

В 10-недельном клиническом исследовании, которое привлекло взрослых пациентов (n=10) с ожирением или избыточным весом, находившихся в статусе преддиабета (инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе), однократное назначение бимагрумаба (30 мг/кг) отразилось уменьшением жировой массы на 8,7% (2,3 кг) и увеличением нежировой массы на 3,8% (2,0 кг). Каких-либо предписаний следовать программе изменения образа жизни (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая активность) не было.

Объединенный анализ пяти клинических испытаний фазы II бимагрумаба среди взрослых пациентов (n=569) без диабета, 41% которых были с избыточным весом или ожирением, показал, что после 24 недель лечения в группе максимальной дозы бимагрумаба потеря жировой массы составила 14,6% — против ее прибавления на 2,4% в группе плацебо. Для сравнения: потеря жира в NCT03005288 после 24 недель терапии оказалась сходной — 16,5%.

 

Какие таблетки для похудения самые эффективные?