Самые эффективные жиросжигатели: таблетки для похудения

Главное

Фармотрасль продолжает искать новые лекарства, которые бы эффективно и безопасно справлялись с задачей лечения ожирения, сахарного диабета 2-го типа и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) — трех неразрывно связанных метаболических заболеваний, которыми страдают многие сотни миллионов человек.

Следует понимать, что речь идет исключительно о рецептурных препаратах, которые подтвердили свою терапевтическую состоятельность в строго контролируемых клинических испытаниях. Мы не говорим о жиросжигателях, таблетках для похудения, растительных или «натуральных» препаратах и биологически активных добавках (БАДах), которые в изобилии предлагаются в Интернете.

Запомните: абсолютно все рекламируемые в Интернете жиросжигатели, таблетки для похудения, растительные или «натуральные» препараты и БАДы не работают. Никакие из них не способствуют похудению с научно доказанной и клинически значимой эффективностью и одновременно безоговорочной безопасностью. Все без исключения вышеуказанные товары, которые активно продвигаются в Интернете и которые можно заказать по почте, либо предоставляют совсем незначительный эффект для желающих похудеть (что подтверждено в клинических испытаниях), либо их эффект на людях никаким образом не доказан (эффект отмечен только на животных моделях), либо несут определенный вред для здоровья (в ряде случаев летальный).

Первое поколение лекарственных препаратов для похудения обеспечивало весьма скромное снижение веса. Такие рецептурные жиросжигатели, предназначенные для долгосрочной коррекции массы тела, позволяли избавиться от 5,5–10,4% веса в течение годового курса лечения. Для пущего понимания: похожих результатов можно добиться путем интенсивного изменения образа жизни за счет диеты и физической нагрузки.

Столь незначительный эффект предлагаемых фармкомпаниями жиросжигателей привел к тому, что мировой рынок препаратов для похудения долгое время был ну очень ограниченным, хотя ожирение — глобальная проблема. Потребители попросту не хотели тратить деньги на малоэффективные лекарственные средства, да и зачастую больше верили россказням о чудо-таблетках для похудения, которые повсеместно продаются в Интернете и которые обещают потрясающие результаты.

К первому поколению рецептурных жиросжигателей относят следующие препараты: «Меридиа» (Meridia, сибутрамин), «Ксеникал»/«Алай» (Xenical/Alli, орлистат), «Бельвик» (Belviq, лоркасерин), «Ксимиа» (Qsymia, фентермин + топирамат), «Контрейв»/«Мисимба» (Contrave/Mysimba, бупропион + налтрексон), «Саксенда» (Saxenda, лираглутид).

Всё изменилось, когда в начале июня 2021 года «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) предложила «Вегови» (Wegovy, семаглутид), который серьезно повысил планку эффективности фармакологической борьбы с ожирением.

«Вегови»: новое и очень эффективное лекарство для похудения

Семаглутид поможет сбросить 15% лишнего веса за год. И даже больше.

Если оценивать эффективность «Вегови» усредненно, — то есть без привязки к наличию или отсутствию диабета, следованию или нет программе изменения образа жизни (диета с ограничением калорийности рациона и повышенная физическая активность), степени приверженности лечению (соблюдение терапевтического режима, предполагающего еженедельные подкожные инъекции препарата), — получается, что за один год стабильной терапии (плюс 4-месячный период постепенного наращивания дозы) можно добиться устранения 15,2% веса.

«Вегови», сумевший переступить порог 15-процентного снижения веса, представляет собой рецептурный жиросжигатель второго поколения.

«Ново Нордиск» шла к «Вегови» относительно неспешно, вначале занявшись лечением сахарного диабета 2-го типа: в декабре 2017 года появился «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), а в сентябре 2019-го был представлен «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) как пероральная версия «Оземпика» в таблетках.

Самые эффективные жиросжигатели: таблетки для похудения

«Вегови»: впечатляющие успехи семаглутида для похудения

Новейший препарат Novo Nordisk прекрасно справился с лечением ожирения и избыточного веса.

Снижение веса особенно актуально для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, поскольку позволяет снизить уровень глюкозы в крови. Так, уменьшение массы тела на 5–10% отражается снижением уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) на 0,3–1,0%. Уместно придерживаться приблизительных расчетов, что потеря каждого килограмма сопровождается снижением уровня HbA_1c на 0,1%. Следует учитывать, что подобная линейная зависимость может колебаться: при одинаковой степени потери веса снижение уровня HbA_1c будет больше при плохом гликемическом контроле, нежели при хорошем.

Фармкомпании на достигнутом не останавливаются, и сейчас активную клиническую проверку проходят другие «таблетки» для похудения, обещающие еще более впечатляющую эффективность.

Ключевая идея лечения ожирения при помощи рецептурных жиросжигателей ближайшего будущего состоит в том, чтобы добиться от лекарственных препаратов эффективности, сравнимой с результатами снижения веса путем бариатрической хирургии.

Бариатрическая хирургия, которая, будучи весьма разнообразной по способам своего исполнения, за короткий период времени приводит к должному похудению. При этом эффект сохраняется длительное время, вплоть до 10 лет. Несмотря на ряд преимуществ подобных операционных процедур, попутно избавляющих от сахарного диабета 2-го типа, гипертонии, сонного апноэ, суставных болей, депрессии и т. п., бариатрия в большинстве случаев является необратимым хирургическим вмешательством, притом что ей могут сопутствовать осложнения, в том числе дефицит витаминов и минералов (в связи с недостаточным усвоением питательных веществ). Напротив, фармакотерапию ожирения всегда можно отменить: если организм начинает неадекватно реагировать на применяемые лекарственные средства, их прием легко прекращается.

Согласно ретроспективному обзору историй болезни прошедших бариатрию 45,5 тыс. пациентов за 2005–2015 гг., гастрошунтирование с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) привело к потере в среднем 31,2% веса за год, рукавная гастрэктомия (SG) — 25,2%, лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка (LAGB) — 13,7%.

Если говорить об избавлении от непосредственно лишнего веса, под которым понимают количество избыточных килограмм сверх идеальной массы тела, то, согласно систематическому обзору и метаанализу данных за период 1993–2017 гг., результаты бариатрической хирургии в порядке убывания эффективности соответствующих оперативных вмешательств следующие:

гастрошунтирование с одним анастомозом (OAGB) обеспечило устранение в среднем 80,9% лишнего веса;
выключение двенадцатиперстной кишки (DS) — 75,2%;
билиопанкреатическое шунтирование (BPD) — 71,5%;
рукавная гастрэктомия (SG) — 57,0%;
гастрошунтирование с гастроеюноанастомозом по Ру (RYGB) — 55,4%;
гастропластика, включая вертикальную ленточную гастропластику (VBG) и горизонтальную гастропластику (HG), — 50,9%;
лапароскопическое регулируемое бандажирование желудка (LAGB) — 45,9%.

Тирзепатид

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) давно доказали свою пригодностью в лечении сахарного диабета 2-го типа и ожирения. Об этом свидетельствует обширный арсенал соответствующих препаратов, мировые продажи которых в 2019, 2020 и 2021 гг. совокупно принесли 10,6, 12,8 и 16,8 млрд долларов:

«Виктоза» (Victoza, лираглутид), «Саксенда» (Saxenda, лираглутид), «Оземпик» (Ozempic, семаглутид), «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид) и «Вегови» (Wegovy, семаглутид) — предложены «Ново Нордиск»;
«Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) — «Илай Лилли»;
«Баета» (Byetta, эксенатид) — «АстраЗенека» (AstraZeneca);
«Бидуреон»/«Баета Лонг» (Bydureon/Byetta Long, эксенатид) — «АстраЗенека»;
«Адликсин»/«Ликсумия» (Adlyxin/Lyxumia, ликсисенатид) — «Санофи» (Sanofi);
«Танзеум»/«Эперзан» (Tanzeum/Eperzan, албиглутид) — «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline).

Что такое глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1)

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), представляя собой пептидный гормон, секретируется энтероэндокринными L-клетками слизистой в дистальном отделе подвздошной кишки и толстой кишке, а также определенными нейронами одиночного пути (солитарного тракта) в продолговатом мозге.

GLP-1 стимулирует секрецию инсулина глюкозозависимым образом, обеспечивает пополнение запаса инсулина в бета-клетках поджелудочной железы для предотвращения истощения во время его секреции, а также увеличивает массу бета-клеток путем стимулирования их пролиферации и неогенеза и подавления апоптоза. GLP-1 подавляет секрецию глюкагона при уровне глюкозы выше уровня натощак.

Агонистическая активация сигнализации рецептора GLP-1 (GLP1R) оказывает инсулинотропный эффект, способствующий секреции инсулина в ответ на поступление пищи. GLP1R экспрессирует в панкреатических бета-клетках, различных типах клеток желудочно-кишечного тракта, нейронах центральной и периферической нервной системы.

Дополнительные эффекты агонизма GLP1R проявляются замедлением эвакуации содержимого желудка, уменьшением секреции желудочного сока и ослаблением желудочной моторики. Всё это приводит к подавлению аппетита и снижению постпрандиального прироста уровня глюкозы в крови, однако отражается нежелательными явлениями в виде тошноты. Из прочего: снижение уровня глюкагона в плазме (глюкагон поднимает концентрацию глюкозы в крови и промотирует глюконеогенез и гликогенолиз) и активация анорексигенных путей в головном мозге (опосредуют снижение массы тела).

Метаболические эффекты агонизма GLP1R не сопровождаются риском гипогликемических событий у диабетиков.

Несмотря на то, что агонисты GLP1R вполне удовлетворяют поставленным задачам снижения массы тела и уровня сахара в крови, их эффективность всё же недостаточна, и потому имеет смысл ее усилить.

Сделать это можно за счет дополнительной активации инкретинов — группы метаболических гормонов, стимулирующих снижение уровня глюкозы в крови. Инкретины высвобождаются после еды, глюкозозависимым механизмом усиливая выработку инсулина, секретируемого бета-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. К инкретинам помимо глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) относится глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). Совместно GLP-1 и GIP отвечают за секрецию приблизительно 70% инсулина в ответ на прием пищи.

Что такое глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP)

Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP), ранее известный как желудочный ингибиторный полипептид (ошибочно считалось, что он угнетает секрецию желудочного сока), представляя собой пептидный гормон из семейства секретинов, секретируется энтероэндокринными K-клетками слизистой двенадцатиперстной и тощей кишок.

Функция GIP заключена в индуцировании секреции инсулина, которая стимулируется прежде всего гиперосмолярностью глюкозы в двенадцатиперстной кишке. GIP подавляет апоптоз бета-клеток поджелудочной железы, промотируя их пролиферацию. Рецепторы GIP (GIPR) экспрессируют во многих органах и тканях, включая центральную нервную систему, позволяя GIP влиять на регуляцию аппетита и сытости.

GIP, в отличие от GLP-1, одновременно проявляет дозозависимые глюкагонотропные и инсулинотропные эффекты — в зависимости от гликемии: в условиях эугликемии (нормогликемии) и гипогликемии он стимулирует секрецию глюкагона, в условиях гипергликемии стимулирует секрецию инсулина и оказывает глюкагоностатическое действие. В первом случае это препятствует жирообразованию, во втором, напротив, приводит к его накоплению.

Хотя и GIPR, и GLP1R присутствуют в панкреатических бета-клетках, экспрессия GIPR в тканях за пределами поджелудочной железы отличается от таковой для GLP1R. Так, GIPR в изобилии присутствуют в жировой ткани и многих неперекрывающихся с GLP1R областях центральной нервной системы.

«Илай Лилли» (Eli Lilly) так и поступила, добавив к агонисту GLP1R агонист GIPR. Получившееся сочетание легло в основу тирзепатида (tirzepatide, LY3298176). Уместно, отметить, что объединение агонистов GLP1R и GIPR оправдано тем фактом, что терапевтической пользы от одного только GIPR решительно недостаточно, так как инкретиновый ответ на GIP сильно ослаблен при сахарном диабета 2-го типа по причине подавления регуляции GIPR высоким уровнем циркулирующей в крови глюкозы. Но резистентность к GIP легко преодолевается сахароснижающими препаратами, такими как агонисты GLP1R.

В мае 2022 года появился соответствующий препарат «Мунджаро» (Mounjaro, тирзепатид), предназначенный для лечения сахарного диабета 2-го типа в целях улучшения гликемического контроля. Комбинация инкретиновых агонистов себя оправдала: эффективность «Мунджаро» превзошла таковую у всех других агонистов GLP1R, включая «Оземпик».

«Мунджаро»: новое лекарство двойного действия против сахарного диабета 2-го типа

Тирзепатид, разработанный Eli Lilly, — очень эффективный противодиабетический препарат.

Сейчас «Илай Лилли» проводит масштабную клиническую программу, чтобы убедиться, что тирзепатид пригоден для снижения веса при ожирении или избыточной массе тела, причем для максимально широкой популяции пациентов. Готовое лекарство будет называться не «Мунджаро», а как-то иначе, чтобы отличить его от противодиабетического препарата. К такому же подходу брендирования обращается «Ново Нордиск», которая разграничила «Оземпик» и «Вегови», хотя их основу составляет один и тот же семаглутид.

Особенности фармакологии тирзепатида

Фармакология тирзепатида отличается от таковой среди прочих мультиинкретиновых агонистов, проходящих клинические испытания. Уместная характеристика тирзепатида следующая: «несбалансированный» агонист равно как с позиции усиленной аффинности и потентности к GIPR по сравнению с GLP1R, так и с точки зрения смещенного агонизма по отношению к GLP1R в сравнении с плейотропной активностью к GIPR.

Тирзепатид показывает сродство к GIPR, эквивалентное нативному GIP, но связывает GLP1R с аффинностью, ослабленной приблизительно в 5 раз по отношению к таковой у нативного GLP-1.

Несбалансированная природа тирзепатида критически важна для максимизации его эффективности как двойного агониста, потому что эскалация дозы для активации GLP1R обычно ограничена желудочно-кишечными негативными явлениями, такими как тошнота и рвота, тогда как активация GIPR с подобными событиями не связана. Как следствие, фармакологический профиль тирзепатида, благоприятствующий потенцированию GIPR, предоставляет возможность полного включения в этот путь, при этом минимизируя проблемы переносимости агонистов GLP1R.

SURMOUNT-1 (NCT04184622), первое завершившееся клиническое исследование фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) тирзепатида, показало, что его еженедельное назначение подкожными инъекциями в дозах 5, 10 или 15 мг на протяжении 72 недель привело к снижению веса на 16,0% (16,1 кг), 21,4% (22,2 кг) и 22,5%(23,6 кг) — против 2,4% (2,4 кг) в группе плацебо.

Тирзепатид: сильное лекарство для похудения

Минус 24 килограмма за полтора года.

Исходный вес взрослых пациентов (n=2539) с ожирением или избыточным весом (и без сахарного диабета 2-го типа) составлял усредненных 104,8 кг, а указанные показатели похудения были справедливы для тех участников, которые строго следовали протоколу лечения. Испытуемым было предписано следовать программе изменения образа жизни, предполагавшей снижение калорийности рациона питания (на 500 ккал/день) и повышенную физическую нагрузку (минимум 150 мин/неделю).

Тирзепатид характеризовался приемлемой переносимостью, а нежелательные явления, в основном легко-умеренные, главным образом поступали, как и в случае с другими агонистами GLP1R, со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, запор, диспепсия, рвота).

Тирзепатид, во-первых, перешагнул 20-процентный порог в задаче фармакологического снижения лишнего веса при ожирении или избыточной массе тела и, во-вторых, треть пациентов (36%) добились похудения на 25% и более, что сравнимо с результатами бариатрической хирургии. Таким образом, тирзепатид, который занял место самой сильной на сегодня «таблетки» для похудения, уместно отнести к рецептурным жиросжигателям третьего поколения.

Ретатрутид

«Илай Лилли», окрыленная успехами тирзепатида и решившая, что можно пойти дальше по пути усиления эффективности лечения ожирения и сахарного диабета 2-го типа, занялась разработкой ретатрутида (retatrutide, LY3437943).

Ретатрутид, будучи мультирецепторным агонистом инкретинов, представляет собой агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), агонист рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR) и агонист рецептора глюкагона (GCGR) — так называемый тройной агонист GGG.

Что такое глюкагон

Глюкагон — это пептидный гормон из семейства секретинов, вырабатываемый альфа-клетками поджелудочной железы. Глюкагон повышает концентрацию глюкозы и жирных кислот в крови и считается главным катаболическим гормоном организма. Действие глюкагона противоположно действию инсулина, который снижает уровень внеклеточной глюкозы.

Поджелудочная железа высвобождает глюкагон, когда уровень глюкозы в крови становится слишком низким. Глюкагон заставляет печень приступить к гликогенолизу — преобразованию запасенной в ней гликогена в глюкозу, которая попадает в кровь. Высокий уровень глюкозы в крови, с другой стороны, стимулирует выброс инсулина, который позволяет глюкозе быть поглощенной и использованной инсулинозависимыми тканями. Таким образом, глюкагон и инсулин являются частью системы обратной связи, которая поддерживает стабильный уровень глюкозы в крови. Глюкагон увеличивает затраты энергии и повышается в условиях стресса.

Глюкагон увеличивает концентрацию глюкозы в крови, стимулируя глюконеогенез и гликогенолиз. Глюкагон снижает синтез жирных кислот в жировой ткани и печени и стимулирует липолиз в этих тканях, что заставляет их высвобождать жирные кислоты в циркуляторное русло, где они могут быть катаболизированы для получения энергии в тканях вроде скелетных мышц.

Особенности фармакологии ретатрутида

Баланс активности ретатрутида изменен в сторону агонизма GIPR: лекарственное соединение характеризуется в 1,7 и 2,5 раз сниженной потентностью к GLP1R и GCGR соответственно и в 7 раз усиленной потентностью к GIPR — всё по отношению к нативным лигандам.

Сделано это в целях нивелирования возможных нежелательных явлений, которые в случае агонизма GLP1R проявляются в целом переносимыми желудочно-кишечными побочными эффектами, тогда как в случае агонизма GCGR носят более выраженный и серьезный системный характер.

Клиническое испытание NCT04143802 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, плацебо-контролируемое, многоцентровое) охватило взрослых пациентов (n=72) с сахарным диабетом 2-го типа, которые следует диете и физическим упражнениям либо принимают стабильную дозу метформина.

На протяжении 12 недель участники получали еженедельные подкожные инъекции ретатрутида, GLP1R-агониста «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или плацебо.

В подгруппах ретатрутида (3, 6 или 12 мг) зарегистрировано дозозависимое снижение веса на 4,4, 7,5 и 8,7 кг (10,1%), тогда как в группе «Трулисити» и плацебо зафиксирована прибавка веса на 0,4 и 0,3 кг.

«Илай Лилли» указала на тот факт, что наблюдаемая потеря массы тела при применении ретатрутида была почти вдвое больше той, которая отмечалась при назначении тирзепатида в аналогичной популяции пациентов. Как утверждается, уменьшение потребления пищи, вероятно, вносит свою долю в процесс похудения, однако большой вклад идет со стороны роста энергетических затрат, обеспечиваемого ретатрутидом, поскольку показатели аппетита фактически не различались в этом исследовании, сравнившем ретатрутид и дулаглутид, и исследовании, сравнившем тирзепатид и дулаглутид.

Ретатрутид характеризовался приемлемой переносимостью: желудочно-кишечные негативные явления (тошнота и диарея) в основном легкой степени выраженности, а также некоторый рост частоты сердечных сокращений.

Клинические испытания ретатрутида продолжаются: 72-недельное NCT04881760 фазы II среди взрослых пациентов (n=494) с ожирением или избыточным весом и 36-недельное NCT04867785 фазы II среди взрослых пациентов (n=300) с сахарным диабетом 2-го типа.

Маздутид

Параллельно «Илай Лилли» проверяет маздутид (mazdutide, LY3305677, OXM3, IBI362), который комбинирует агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и агонист рецептора глюкагона (GCGR).

Маздутид представляет собой синтетический аналог оксинтомодулина, модифицированного для продленного действия.

Что такое оксинтомодулин

Оксинтомодулин (OXM) — пептидный гормон кишечника, вырабатываемый в ответ на поступление пищи париетальными (обкладочными) L-клетками слизистой оболочки толстой кишки и дистальной части тощей кишки, а также в стволе головного мозга. Оксинтомодулин активирует рецепторы глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и глюкагона (GCGR), способствуя увеличению затрат энергии при одновременном снижении ее потребления, снижению веса и улучшению гликемии. [1] [2]

Опосредованное оксинтомодулином снижение веса происходит за счет активации GCGR, приводящей к анорексигенному действию и увеличению затрат энергии. Агонизм GLP1R отражается улучшением гомеостаза глюкозы за счет увеличения секреции инсулина и преодоления гипергликемического действия активации GCGR. [3] [4] [5]

Оксинтомодулин ведет себя как дифференциальный агонист в зависимости от рецептора: он действует как частичный агонист GLP1R и полный агонист GCGR. [6] Оксинтомодулин активирует GLP1R и GCGR с меньшей потентностью, чем их нативные лиганды в лице GLP-1 и глюкагона. [7] [8] Оксинтомодулин характеризуется агонизмом, смещенным в сторону GLP1R относительно GCGR. [6]

Клиническое исследование NCT03928379 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) пригласило взрослых пациентов (n=24) с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением или избыточной массой тела.

На протяжении 16 недель испытуемые получали еженедельные подкожные инъекции маздутида или плацебо.

В подгруппе максимальной дозы маздутида (10 мг) потеря веса составила 12,7% (11,2 кг) — против 2,0 кг в группе плацебо.

Маздутид характеризовался приемлемой переносимостью: нежелательные явления в основном со стороны желудочно-кишечного тракта — по аналогии с другими агонистами GLP1R.

Тем временем китайская «Инновент байолоджикс» (Innovent Biologics), в конце августа 2019 года лицензировавшая маздутид у «Илай Лилли», провела собственное клиническое испытание NCT04904913 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) среди взрослых пациентов (n=248) с ожирением или избыточным весом и без сахарного диабета 2-го типа.

На протяжении 24 недель участники получали еженедельные подкожные инъекции маздутида или плацебо.

В подгруппах маздутида (3,0; 4,5 или 6,0 мг) продемонстрировано снижение веса на 7.2% (6,4 кг), 10,6% (9,1 кг) и 11,6% (9,9 кг) — против его уменьшения на 1,1% (1,1 кг) в группе плацебо (p<0,0001).

Пропорция испытуемых, которые потеряли минимум 5% массы тела, составила 58%, 83% и 80% — против 5,0%.

Пропорция испытуемых, которые потеряли минимум 10% массы тела, составила 19%, 49% и 51% — против 0,0%.

Маздутид характеризовался приемлемой переносимостью: наиболее распространенные нежелательные явления, в основном легко-умеренной степени выраженности, были представлены диареей, тошнотой и инфекциями верхних дыхательных путей — сходно с другими агонистами GLP1R.

В предшествовавшем 12-недельном клиническом испытании NCT04440345 фазы I/II (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом) среди взрослых пациентов (n=60) с ожирением или избыточным весом и без сахарного диабета 2-го типа еженедельное назначение маздутида (3,0; 4,5; 6,0 или 9,0 мг) обеспечило снижение массы тела с исходных 86,3 кг на на 4,8% (3,8 кг), 6,4% (5,8 кг), 6,1% (5,1 кг) и 11,7% (9,2 кг) — против увеличения с исходных 80,3 кг на 0,6% (0,4 кг) в группе плацебо.

Назначение маздутида в дозе 10 мг сроком 16 недель привело к похудению на 9,5% (7,6 кг).

12 недельное клиническое исследование NCT04466904 фазы Ib (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с активным контролем) проверило терапию маздутидом взрослых пациентов (n=42) с сахарным диабетом 2-го типа (допускались участники как с нормальным весом, так и избыточным или ожирением). Попутно лечению было предписано придерживаться рациона со сниженной калорийностью и усиленной физической активности.

Участникам назначали еженедельные подкожные инъекции маздутида (3,0; 4,5 или 6,0 мг), GLP1R-агониста «Трулисити» (Trulicity, дулаглутид) или плацебо.

Подгруппы маздутида продемонстрировали снижение веса на соответствующих 0,9% (0,6 кг), 5,0% (3,5 кг) и 5,4% (3,8 кг) — против снижения массы тела на 0,9% (0,7 кг) в группе дулаглутида и 1,1% (0,8 кг) в группе плацебо.

«Инновент» продолжает клиническую проверку маздутида: 48-недельное клиническое испытание NCT04904913 фазы II среди взрослых пациентов (n=240) с избыточной массой тела или ожирением и 20-недельное NCT04965506 фазы II среди взрослых пациентов (n=252) с сахарным диабетом 2-го типа.

Ретатрутид и маздутид: некоторые вопросы

В 2023 году «Илай Лилли» примет решение, какой из рецептурных жиросжигателей, ретатрутид или маздутид, продвигать дальше для проверки в клинических испытаниях фазы III — всё зависит от их конечной эффективности, планка которой установлена тирзепатидом.

Пока открытым и весьма насущным остается вопрос с безопасностью ретатрутида и маздутида. Так, в свое время «Ново Нордиск» сделала большую ставку на NN9277 (NNC9204-1177), двойной агонист GLP1R и GCGR, и NN9423 (NNC9204-1706), тройной агонист GLP1R, GIPR и GCGR. Но затем отказалась от них ввиду выявленных существенных проблем с безопасностью.

В 12-недельном клиническом исследовании NCT03308721 фазы I было установлено, что еженедельные подкожные инъекции NN9277 способствуют похудению при ожирении или избыточной массе тела. Разница снижения веса по отношению к плацебо составила 0,4%, 3,3%, 7,4%, 9,5%, 9,7%, 12,6% и 9,1% — для доз NN9277 в 200, 600, 1300, 1900, 2800, 4200 и 6000 мкг соответственно.

Тем не менее профиль безопасности NN9277 никак нельзя назвать удачным. Были зафиксированы следующие нежелательные явления: рост частоты сердечных сокращений (включая притупление ночного снижения артериального давления), снижение количества ретикулоцитов (указывает на подавление функции костного мозга), рост маркеров воспаления (фибриногена и C-реактивного белка), повышения уровня печеночных ферментов (АСТ и АЛТ), нарушение толератности к глюкозе (несмотря на клинически значимое снижение веса), снижение уровня большинства аминокислот в плазме (отражает усиленный печеночный глюконеогенез).

«Илай Лилли» известно о проблемах экспериментальных лекарств «Ново Нордиск», и потому фармакологические характеристики ретатрутида и маздутида были соответствующим образом модифицированы путем балансировки агонистической активности в отношении рецепторов GLP-1, GIP и GCG, чтобы максимально избежать вышеуказанных нежелательных явлений, которые в основном проистекают из-за воздействия на глюкагон. Но в любом случае потребуются крупномасштабные клинические испытания, которые окончательно подтвердят безопасность.

Пемвидутид

«Альтимьюн» (Altimmune) разрабатывает пемвидутид (pemvidutide, ALT-801, SP-1373, VPD-107), который, как и маздутид, является синтетическим аналогом оксинтомодулина продленного действия — двойным агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и рецептора глюкагона (GCGR).

«Альтимьюн» завладела пемвидутидом в июле 2019 года после приобретения «Спитфайр фарма» (Spitfire Pharma).

Особенности фармакологии пемвидутида

Пемвидутид характеризуется сбалансированной (1:1) активностью связывания рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и глюкагона (GCGR). [1] [2]

Поскольку потентность пемвидутида к GLP1R сопоставима с потентностью семаглутида (semaglutide), усиление терапевтически благотворного эффекта пемвидутида обусловлено дополнительной активацией GCGR. [3]

Продолжается 48-недельное клиническое исследование MOMENTUM (NCT05295875) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое), которое проверяет еженедельные подкожные инъекции пемвидутида (три различных дозы) в лечении взрослых пациентов (n=320) с ожирением или избыточным весом, ранее пытавшихся похудеть. Терапия проводится на фоне программы интенсивного изменения образа жизни (снижение калорийности рациона и усиленная физическая нагрузка).

12-недельное клиническое исследование NCT04561245 фазы I (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) охватило взрослых пациентов (n=34) с избыточным весом или ожирением (без диабета), которым еженедельно назначали подкожные инъекции плацебо или пемвидутида (1,2, 1,8 или 2,4 мг). Ограничения калорийности рациона и повышенная физическая активность не требовались.

Применение пемвидутида привело к снижению массы тела на 4,9% (4,7 кг), 10,3% (8,8 кг) и 9,0% (8,4 кг) — против снижения на 1,6% (1,5 кг) в группе плацебо.

Минимум 5% веса потеряли 33%, 100% и 89% пациентов в группах пемвидутида и 20% в группе плацебо. Минимум 10% веса потеряли 17%, 56% и 33% пациентов в группах пемвидутида и 0% в группе плацебо.

Нежелательные явления, сопровождавшие назначение пемвидутида, носили легко-умеренную степень выраженность и отмечались со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, запор.

С учетом того, что испытуемые отметились весьма существенным снижением содержания жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF), параллельно «Альтимьюн» проверяет пемвидутид в лечении неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП): в 12-недельном клиническом исследовании NCT05006885 фазы Ib и дополнительном к нему 12-недельном NCT05292911 фазы Ib.

В NCT05006885 продемонстрировано, что еженедельные подкожные инъекции пемвидутида в дозе 1,2, 1,8 или 2,4 мг обеспечили уменьшение жировой фракции в печени на абсолютных 9%, 15% и 11% и относительных 47%, 69% и 57% — против снижения на абсолютных 0,2% и относительных 4% в группе плацебо (p<0,001). Снижение веса составило 3,4% (3,5 кг), 4,3% (4,3 кг) и 3,7% (3,6 кг) — против 0,2% (0,2 кг). Небольшая потеря массы тела связана с тем, что популяция пациентов с НАЖБП существенно отличается от пациентов с ожирением.

Проблема баланса и потентности коагонизма рецепторов GLP-1 и глюкагона

Одним из ключевых вопросов создания синтетических версий оксинтомодулина является подбор оптимальных баланса и потентности коагонизма рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R) и глюкагона (GCGR). Эти показатели важны, поскольку даже у теоретически удачно сконструированной молекулы, ее эффекты, терапевтические и побочные, могут соответственно оказаться недостаточными или выйти за рамки приемлемой переносимости.

Двойной агонизм GLP1R/GCGR должен быть определенным образом сбалансирован, когда сила активации первых и вторых рецепторов относительно друг друга может быть либо равнозначной, либо смещенной в какую-либо сторону. Имеет значение и потентность синтетического оксинтомодулина как сила действия (молярная активность) на GLP1R/GCGR по сравнению с потентностью их нативных лигандов — GLP-1 и глюкагона.

Так, пегапамодутид (pegapamodutide, LM008, OPK880033, TT401, LY2944876), прошедший через руки «Илай Лилли» (Eli Lilly), «Транзишн терапьютикс» (Transition Therapeutics) и «Опко хелс» (OPKO Health) и показавший относительно скромные результаты снижения веса [1] [2], нацелился на лечение китайских пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, поскольку диабетики в Азии характеризуются небольшим индексом массы тела (ИМТ) в сравнении с западными больными. Для этого «Опко» сформировала совместное предприятие с китайской «Лидермед хелс груп» (LeaderMed Health Group). Пегапамодутид характеризуется несбалансированной агонистической активностью, смещенной в сторону GLP1R относительно GCGR.

SAR425899 авторства «Санофи» (Sanofi) позиционировался двойным агонистом GLP1R/GCGR, но затем выяснилось, что молекула обладает высокой занятостью (оккупацией) первых рецепторов, но не характеризуется заметной занятостью вторых. [3] То есть фактически SAR425899 является только агонистом рецепторов GLP-1, причем связывается с ними с такой же потентностью, как нативный GLP-1. Это отразилось повышенной частотой негативных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. [4] [5]

Котадутид (cotadutide, MEDI0382) разработки «АстраЗенека» (AstraZeneca) продемонстрировал относительно скромное снижение веса, если учитывать результаты других двойных агонистов GLP1R/GCGR. [6] [7] [8] Сродство к связыванию у котадутида смещено в сторону GLP1R: оно в пять раз выше, чем с GCGR. [9] Сделано это в целях предотвращения нежелательных явлений глюкагона, включая повышение уровня глюкозы в крови. Потентность котадутида к GLP1R и GCG соответственно в 3–4 раза и 8 раз ниже в сравнении с потентностью нативных GLP-1 и GCG.

Эфинопегдутид (efinopegdutide, HM12525A, JNJ-64565111, MK-6024), за которым стоит корейская «Ханми фармасьютикал» (Hanmi Pharmaceutical), обеспечил приличное снижение веса (у пациентов с тяжелым ожирением), но никак не повлиял на улучшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. [10] [11] И это необычно, ведь эфинопегдутид является сбалансированным (1:1) агонистом GLP1R/GCGR, то есть их активация осуществляется на одинаковом уровне. [12] Потентность эфинопегдутида к GLP1R и GCG в 3 раза ниже в сравнении с потентностью нативных GLP-1 и GCG.

По итогам разработка SAR425899 остановлена, а котадутид и эфинопегдутид переориентированы на лечение других метаболических заболеваний. Котадутид и эфинопегдутид очень хорошо снижают уровень жировой фракции в печени, что обусловлено печеночной сигнализацией глюкагона с последующим усилением окисления жирных кислот. Поэтому котадутид проходит клиническое испытание PROXYMO-ADV (NCT05364931) фазы II/III лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с фиброзом на стадии 2/3, а эфинопегдутид тестируется совместно с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) в клиническом исследовании NCT04944992 фазы IIa лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).