Главное
«Илай Лилли» (Eli Lilly) поделилась результатами первого клинического испытания экспериментального препарата леподисиран (lepodisiran), предназначенного для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Леподисиран, который подкожно вводится один раз в год и который базируется на технологии РНК-интерференции, блокирует печеночный синтез липопротеина (а) — доказанного фактора риска ишемической болезни сердца (ИБС), атеросклероза, тромбоза, стеноза аорты, болезни периферических артерий, инсульта.
Оценочно в мире 1,4 млрд людей характеризуются повышенным уровнем липопротеина (а), то есть входят в указанную группу риска. Ни физические упражнения, ни диета с ограничением калорийности рациона, ни существующие лекарственные средства — ничего не в силах однозначно помочь, поскольку концентрация липопротеина (а) определяется генетически.
Механистически концепция сдерживания выработки липопротеина (а) выглядит убедительно, однако клинические данные, которые бы надежно подтвердили состоятельность гипотезы, еще не собраны. Тем не менее ряд игроков фармотрасли занимаются соответствующими препаратами-кандидатами, некоторые из которых находятся на завершающих этапах клинической проверки.
«Леквио» / «Сибрава»: новейшее лекарство от «очень плохого» холестерина
Две инъекции инклисирана в год — и о высоком холестерине можно забыть.
Леподисиран: механизм действия
Знания о липопротеине (а) [Lp(a)] и его потенциальной роли в развитии сердечно-сосудистых заболеваний имеют долгую историю. После первого описания Lp(a) в 1963 году постепенно накапливались данные, связывающие повышенный уровень Lp(a) с увеличением риска развития атеросклеротических заболеваний сосудов и аортального стеноза [1].
Вначале крупные обсервационные исследования показали связь между наблюдаемым уровнем Lp(a) и риском последующего инфаркта миокарда, ишемического инсульта, болезни коронарных артерий, болезни периферических артерий [2] [3] [4] [5]. Затем в ряде менделевских рандомизационных исследований была продемонстрирована причинно-следственная связь между концентрацией Lp(a) и сердечно-сосудистыми исходами [6] [7] [8].
Несмотря на убедительные доказательства важности повышенного уровня липопротеина (а) — как фактора риска ишемической болезни сердца (ИБС), атеросклероза, тромбоза и инсульта, — эффективный терапевтический контроль над ним до сих пор не предложен. Изменение образа жизни, благотворное при большинстве других липидных нарушений, практически не влияет на концентрацию ЛП(a) [9].
Липид-модулирующие лекарственные препараты, включая статины и фибраты, никак не снижают уровень липопротеина (а), а ниацин и ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) приводят лишь к незначительному снижению его концентрации в плазме крови. Аферез существенно снижает уровень Lp(a), но он обременителен и неприменим для широкого внедрения в клиническую практику [10].
Поскольку уровень липопротеина (а) почти всегда определяется генетически [2] [5], перспективным фармакологическим подходом является терапия нуклеиновыми кислотами — антисмысловыми олигонуклеотидами или малыми (короткими) интерферирующими РНК (миРНК).
Merck & Co. придумала очень сильную таблетку против «плохого» холестерина
…которая в пух и прах разбивает всех конкурентов для лечения и профилактики атеросклероза.
Липопротеин (а) образуется в результате связывания аполипопротеина (а) [ApoA] с аполипопротеином В (ApoB). Лимитирующим этапом этого процесса является транскрипция гена LPA для образования матричной РНК (мРНК), кодирующей аполипопротеин (а) [11]. Терапия направлена на деградацию ApoA-мРНК перед трансляцией.
миРНК-препараты состоят из двухцепочечной РНК, включающей смысловую (пассажирскую, сопровождающую) и антисмысловую (направляющую) цепи, которые диссоциируют при попадании в гепатоцит. Антисмысловая нить встраивается в РНК-индуцируемый сайленсинговый комплекс (RISC) и соединяется с комплементарной последовательностью мРНК, вызывая подавление экспрессии целевых генов с последующим снижением выработки целевого белка.
Леподисиран (lepodisiran, LY3819469, DCR-CM2), как и другие малые интерферирующие РНК и антисмысловые олигонуклеотиды, разрабатываемые для снижения уровня липопротеина (а), концентрирует терапевтический агент в гепатоцитах. Фирменная технология GalXC организует доставку лекарственных РНК-соединений путем подкожных инъекций, причем их рецептура обходится без компонентов вроде липидных наночастиц. Для этого терапевтическая молекула конъюгируется с аминосахаром N-ацетилгалактозамином (GalNAc), распознаваемым асиалогликопротеиновым рецептором (ASGPR) на поверхности гепатоцитов. Подобный таргетный способ доставки уменьшает системное лекарственное воздействие, тем самым ограничивая нежелательные явления.
В конце октября 2018 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) лицензировала леподисиран в рамках договоренностей с его оригинатором в лице «Дайсёрна фармасьютикалс» (Dicerna Pharmaceuticals), которую в середине ноября 2021-го купила «Ново Нордиск» (Novo Nordisk) за 3,3 млрд долларов.
Клинические подробности
Клиническое исследование NCT04914546 фазы I (рандомизированное, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых здоровых (без сердечно-сосудистого заболевания) добровольцев (n=48) с высоким уровнем липопротеина(a) [Lp(a)]: ≥75 нмоль/л ( ≥30 мг/дл).
Испытуемым однократно подкожно назначили плацебо или леподисиран (в дозе 4, 12, 32, 96, 304 или 608 мг).
Исходный медианный уровень Lp(a) составлял 111 нмоль/л (межквартильный размах [IRQ; здесь и далее] 78–134) в группе плацебо, тогда как в дозовых подгруппах леподисирана — соответствующих 78 нмоль/л (50–152), 97 нмоль/л (86–107), 120 нмоль/л (110–188), 167 нмоль/л (124–189), 96 нмоль/л (72–132), 130 нмоль/л (87–151).
Максимальное медианное снижение уровня Lp(a) вышло к −5% (−16 — 11) в группе плацебо — против −41% (−47 — −20), −59% (−66 — −53), −76% (−76 — −75), −90% (−94 — −85), −96% (−98 — −95), −97% (−98 — −96) — в соответствующих дозовых подгруппах леподисирана.
По прошествии 11 с лишним месяцев (48 недель) медианное изменение уровня Lp(a) получилось равным −27% (−41 — −16), −58% (−71 — −51), −75% (−85 — −69) и −94% (−94 — −85) — соответственно в 32-, 96-, 304- и 608-мг дозовых подгруппах леподисирана.
Таким образом, однократная максимальная (608 мг) доза леподисирана обеспечила устойчивое снижение Lp(a), поддерживая его низкий уровень на протяжении почти целого года.
Леподисиран характеризовался приемлемой переносимостью и не нес с собой каких-либо серьезных нежелательных явлений (НЯ). В редких случаях проявлялись такие НЯ, как подъем уровней АЛТ, АСТ, C-реактивного белка, креатинкиназы; все они были преходящими и разрешались самостоятельно.
Инновационное лечение гипертонии: один укол раз в квартал или полгода
Артериальную гипертензию ждет серьезный фармакологический удар.
Экспертные комментарии
Помимо леподисирана фармотрасль разрабатывает и другие препараты на основе нуклеиновых кислот, направленные на сдерживание печеночной выработки аполипопротеина (а) в качестве стратегии снижения концентрации липопротеина (а) [1] [2] [3].
Так, назначаемый один раз в месяц антисмысловой олигонуклеотид пелакарсен (pelacarsen, IONIS-APO(a)-LRx, AKCEA-APO(a)-LRx, TQJ230), придуманный «Айонис фармасьютикалс» (Ionis Pharmaceuticals) и переданный «Новартис» (Novartis), и применяемый один раз в квартал миРНК-интерференционный олпасиран (olpasiran, AMG 890, ARO LPA,), созданный «Арроухед фармасьютикалс» (Arrowhead Pharmaceuticals) и лицензированный «Амджен» (Amgen), проходят клинические испытания фазы III, изучающие сердечно-сосудистые исходы.
миРНК-интерференционные зерласиран (zerlasiran, SLN360), за которым стоит «Сайленс терапьютикс» (Silence Therapeutics), и леподисиран (lepodisiran, LY3819469, DCR-CM2) вынуждены догонять: они находятся в фазе II клинических исследований.
Параллельно «Илай Лилли» (Eli Lilly) тестирует мувалаплин (muvalaplin, LY3473329) — ежедневно назначаемый пероральный низкомолекулярный ингибитор образования липопротеина (а), действующий путем нарушения взаимодействия между аполипопротеином (а) и аполипопротеином В [4].
«Илай Лилли» также располагает партнерскими отношениями с «Верв терапьютикс» (Verve Therapeutics), которая открыла доступ к экспериментальному генному CRISPR-редактированию in vivo, таргетированному на ген, кодирующий липопротеин (а).
«Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics) придерживается весьма похожего подхода: экспериментальный CTX320 против липопротеина (а) занимается генным CRISPR-редактированием in vivo.
Тем не менее по-прежнему остается неясным, приведет ли использование каких-либо из этих лекарственных препаратов к снижению риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE), включая инфаркт миокарда, ишемический инсульт, экстренную реваскуляризацию коронарных артерий и смерть по причине кардиоваскулярных осложнений.
Существуют также неопределенность и разногласия в отношении той величины уменьшения уровня липопротеина (а), которая может потребоваться для того, чтобы результаты исследований продемонстрировали убедительное снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [5] [6] [7].
