«Вояджер терапьютикс» (Voyager Therapeutics) и «ЭббВи» (AbbVie) договорились о совместных разработке и коммерциализации препаратов, нацеленных против тау-белка и предназначенных для терапии заболеваний, относящихся к так называемым таупатиям. В этот список в том числе входят болезнь Альцгеймера, прогрессирующий супрануклеарный парез взора (синдром Стила — Ричардсона — Ольшевского), лобно-височная деменция и прочие нейродегенеративные патологии.
Соглашение носит весьма масштабный характер. «ЭббВи», заплатившая авансом 69 млн долларов, выдаст еще до 155 млн долларов по мере прохождения доклинических и клинических испытаний фазы I. Кроме того, «Вояджер» может получить до 895 млн долларов за каждое лекарственное соединение по ходу достижения определенных этапов разработки и коммерциализации, а также роялти от реализации.
У здоровых людей тау-белок, обильно экспрессирующий в нейронах ЦНС, отвечает за стабильность аксональных микротрубочек, входящих в цитоскелет и формирующих платформу для внутриклеточного транспорта. В пораженном головном мозге избыточно фосфорилированный тау-белок накапливается, образуя нейрофибриллярные клубки и прекращая стабилизировать микротрубочки. Нарастающее распространение ненормального тау-белка тесно коррелирует с прогрессированием нейродегенерации и серьезностью симптомов.
Считается, что выбор тау-белка в качестве мишени — более правильное решение, нежели проработка вопросов с бета-амилоидом: в ходе развития заболевания явное накопление первого проявляется гораздо раньше, чем второго, который дает о себе знать, когда уже наблюдаются симптомы когнитивных нарушений.
Проблемой разрабатываемых биологических препаратов, таргетированных на тау-белок или бета-амилоид, является их чрезвычайно ограниченная способность проникновения через гематоэнцефалический барьер. Другими словами, нет должного целевого воздействия. «Вояджер» и «ЭббВи» попытаются создать аденоассоциированные вирусные векторы (AAV), несущие генетические инструкции для запуска непосредственно в головном мозге синтеза моноклональных антител, таргетированных на тау-белок. Заявлено, что однократной внутривенной инъекции AAV-препарата окажется достаточно — эффективность терапии сохранится прилично длительное время: не исключено, на протяжении всей жизни. Объясняется это тем, что клетками-мишенями в ЦНС в данном случае являются долгоживущие, неделящиеся нейроны.
Самостоятельно «Вояджер» вовсю занимается VY-AADC01 — экспериментальной AAV-генотерапией болезни Паркинсона. Препарат, который хирургическим путем под контролем компьютерной томографии однократно вводится в скорлупу (базальное ядро, входящее в состав стриопаллидарной системы головного мозга), увеличивает экспрессию декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC) — фермента, катализирующего реакцию превращения принимаемой пациентами леводопы в дофамин, которого при паркинсонизме критически недостаточно.
В январе «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical) оформила внушительный пакт с «Денали терапьютикс» (Denali Therapeutics) о разработке и коммерциализации трех лекарственных средств для терапии нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера. Выбраны такие генетически подтвержденные мишени, как триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2 (TREM2), бета-секретаза-1 (BACE1) и тау-белок. Вопрос с прохождением гематоэнцефалического барьера решен фирменной транспортной технологией, которая обращается к механизму опосредованного рецепторами трансцитоза посредством эндогенных трасферриновых рецепторов, экспрессируемых эндотелиальными клетками сосудистого русла головного мозга и усиливающих захват крупных молекул вроде антител и ферментов.
Болезнь Альцгеймера продолжает оставаться без каких-либо эффективных медикаментов. Так, в период 2002–2012 гг. изучение проходили 244 лекарственных соединения, проверявшиеся в 413 клинических испытаниях, но по итогам только один препарат получил регуляторное одобрение. Несмотря на то что вероятность успешного вывода на рынок нового лекарства против болезни Альцгеймера составляет жалких 0,4%, фармгиганты продолжают упорствовать, понимая, что заработать здесь можно десятки миллиардов долларов.
