Главное
«Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «Байер» (Bayer) предложили «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт) — усовершенствованную версию лекарственного препарата «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт).
«Эйлеа HD» разрешен для лечения неоваскулярной (влажной) возрастной макулодистрофии, диабетического макулярного отека, диабетической ретинопатии.
Соответствующее регуляторное одобрение было выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине августа 2023 года.
Ключевое отличие «Эйлеа HD» от оригинального «Эйлеа» состоит в том, что новинку можно применять существенно реже. Вместо внутриглазных инъекций «Эйлеа», осуществляемых ежемесячно или каждые 2 месяца, лечение при помощи «Эйлеа HD» проводится существенно реже: один раз в 3 или 4 месяца. Для этого используется повышенная в 4 раза доза препарата в обновленной рецептуре.
Афлиберцепт (aflibercept) представляет собой ингибитор фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), доминирующий на рынке лечения диабетического макулярного отека и влажной формы возрастной макулярной дегенерации. В 2021 и 2022 гг. афлиберцепт заработал 9,24 и 9,64 млрд долларов.
С учетом того, что интравитреальный путь введения лекарственного препарата всё же оказывает травмирующее действие на органы зрения, менее частые внутриглазные инъекции окажут благоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания, поскольку пациенты будут охотнее придерживаться лечения.
Стоимость одного флакона «Эйлеа HD» для американских пациентов выставлена в 2625 долларов, что приблизительно на 40% дороже цены «Эйлеа» и на 20% выше ценника «Вабисмо» (Vabysmo, фарицимаб). Премиальное ценообразование вполне себе укладывается в стратегию извлечения максимальной прибыли, объективно подкрепленной достойными эффективностью и безопасностью лечения.
Подробности клинической проверки «Эйлеа HD»
Клинические исследования PULSAR (NCT04423718) и PHOTON (NCT04429503) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с активной группой сравнения, многоцентровые, международные) охватили взрослых пациентов (n=1009 и n=658) с влажной возрастной макулодистрофией и диабетическим макулярным отеком соответственно.
Участникам назначали афлиберцепт в экспериментальной дозе 8 мг каждые 12 или 16 недель, контрольные группы получали 8-мг дозу афлиберцепта каждые 8 недель. Предварительно была осуществлена терапия нагрузочными ежемесячными дозами афлиберцепта: в экспериментальных группах на протяжении 3 месяцев, в контрольных группах на протяжении 3 и 5 месяцев в PULSAR и PHOTON соответственно.
По прошествии 48 недель лечения результаты получились следующими.
Влажная возрастная макулодистрофия
- Усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило 6,7 и 6,2 литеры в группах 12- и 16-недельного дозирования афлиберцепта— против 7,6 литеры в группе 8-недельного дозирования (p=0,0009 и p=0,0011).
- Усредненный показатель BCVA: 66,9 и 66,3 литеры — против 66,5 литеры.
- Пропорция пациентов без необходимости изменения режима экспериментального дозирования афлиберцепта: 79% и 77%.
- Пропорция пациентов без жидкости в центральном подполе на 16 неделе лечения: 63% — против 52% (p=0,0002).
Диабетический макулярный отек
- Усредненное изменение BCVA составило 8,8 и 7,9 литеры в группах 12- и 16-недельного дозирования афлиберцепта — против 9,2 литеры в группе 8-недельного дозирования (p<0,0001 и p<0,0001).
- Усредненный показатель BCVA: 72,6 и 69,8 литеры — против 71,0 литеры.
- Пропорция пациентов без необходимости изменения режима экспериментального дозирования афлиберцепта: 91% и 89%.
- Пропорция пациентов, показавших улучшение BCVA как минимум на 2 балла по шкале ETDRS: 29% и 20% — против 27%.
Диабетическая ретинопатия
Эффективность «Эйлеа HD» при диабетической ретинопатии была проверена по результатам клинического исследования PHOTON (NCT04429503).
Успешность лечения оценивалась изменением балла по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS) по ETDRS хотя бы на 2 пункта.
В группах 12- и 16-недельного дозирования афлиберцепта к заявленному показателю вышли 29% и 20% пациентов — против 27%. Получилось, что более редкое назначение «Эйлеа HD» в целях лечения диабетической ретинопатии себя оправдало при 12-недельных интервалах между применениями, но не 16-недельных.
Безопасность
Профиль безопасности «Эйлеа HD» при менее частом дозировании препарата в целом не отличался от такового при стандартном назначении. Новых сигналов безопасности не выявлено. Не зарегистрировано случаев васкулита сетчатки, окклюзивного ретинита или эндофтальмита.
Экспертные комментарии
С обновленной рецептурой афлиберцепта «Ридженерон фармасьютикалс» и «Байер» пытаются продлить коммерческую жизнь бизнеса «Эйлеа», который вскоре лишится патентной защиты, когда в 2024 году будет включен зеленый свет множеству его биосимиляров.
Партнеры настроены оптимистично, ведь в ходе двухлетней проверки «Эйлеа HD» в лечении диабетического макулярного отека 89% и 84% пациентов продолжали придерживаться дозирования афлиберцепта не чаще чем каждые 3 и 4 месяца соответственно. Более того, 17% и 27% больных успешно лечились, обращаясь к еще более редкому дозированию: каждые 5 и 6 месяцев.
Касательно неоваскулярной (влажной) возрастной макулярной дегенерации продемонстрировано, что «Эйлеа HD», изученный на протяжении 2 лет, позволил обращаться к себе в режиме применения каждые 5 или 6 месяцев для 47% и 28% пациентов.
Как бы то ни было, конкуренция на рынке лечения диабетического макулярного отека и влажной возрастной макулярной дегенерации не угасает.
Нагнетается соперничество со стороны других VEGF-ингибиторов, таких как давно известный «Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб), реализуемый «Рош» (Roche) и «Новартис» (Novartis) и относительно новый «Беову» / «Визкью» (Beovu / Vizkyu, бролуцизумаб) разработки «Новартис». Кроме того, офф-лейбл (вне инструкции) вовсю применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб) всё той же «Рош».
«Беову»: новое лекарство против возрастной макулодистрофии
Бролуцизумаб удобнее и эффективнее, чем «Эйлеа».
«Рош», столкнувшаяся с появляющимися биосимилярами ранибизумаба, в конце октября 2021 года предложила «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат, который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые шесть месяцев.
«Сасвимо»: новаторский имплантат для лечения влажной возрастной макулодистрофии
Roche предложила удобную замену традиционному «Луцентису».
Более того, в конце января 2022 года «Рош» выпустила «Вабисмо» (Vabysmo, фарицимаб) — биспецифическое моноклональное антитело, связывающее и инактивирующее одновременно фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) и ангиопоэтин-2 (Ang2). Лечение диабетического макулярного отека и влажной формы возрастной макулярной дегенерации вышло на качественно новый уровень, более удобный для врачей и пациентов: «Вабисмо» назначается каждые 2, 3 или 4 месяца.
«Вабисмо»: новое лекарство против влажной возрастной макулодистрофии и диабетического макулярного отека
Фарицимаб авторства Roche — сильный конкурент бестселлеру «Эйлеа».
На экспериментальном конвейере лечения диабетического макулярного отека и неоваскулярной возрастной макулодистрофии зреет множество проектов.
Экспериментальный конвейер
На экспериментальном конвейере лечения диабетического макулярного отека и неоваскулярной возрастной макулодистрофии представлено множество проектов.
«Литенава»
В конце августа 2022 года «Аутлук терапьютикс» (Outlook Therapeutics) отправила на регистрацию препарат «Литенава» (Lytenava) — первую в мире офтальмологическую версию бевацизумаба. Регуляторное решение будет принято до конца августа 2023 года.
Для справки: оригинальный противораковый«Авастин» (Avastin, бевацизумаб) вне инструкции применяют в половине случаев неоваскулярной возрастной макулодистрофии в США, поскольку это получается изрядно дешевле в сравнении с использованием «Луцентиса» (Lucentis, ранибизумаб), «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) или «Беову» / «Визкью» (Beovu / Vizkyu, бролуцизумаб). Однако есть серьезные проблемы, связанные с тем, как аптеки с рецептурно-производственным отделом самостоятельно готовят «Авастин» для интравитреального применения. Переупаковка из стеклянных флаконов в шприцы несет высокий риск контаминации силиконовым маслом, содержащимся в последних, а воздействие света снижает эффективность действующего вещества [1] [2] [3].
В конце августа 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) отказало в регистрации «Литенавы», сославшись на недочеты, выявленные на производственных линиях препарата, а также на необходимость проведения дополнительных клинических испытаний. Биржевые котировки «Аутлук» рухнули на 70%. Ранее была надежда, что «Литенава» будет одобрен в конце 2022 года — начале 2023-го, но заявку пришлось отозвать: регулятор потребовал дополнительные данные.
В клинических испытаниях NORSE ONE (NCT03844074) и NORSE TWO (NCT03834753) фазы III лечения неоваскулярной возрастной макулодистрофии «Литенава» (ONS-5010) продемонстрировал как минимум не худшую эффективность, чем ранибизумаб. И в этом нет ничего удивительно: еще в 2011 году академические специалисты уверенно доказали эквивалентную эффективность бевацизумаба и ранибизумаба.
Абиципар пэгол
Швейцарская «Молекьюлар партнерс» (Molecular Partners) пробует решить вопросы по части безопасности абиципара пэгола (abicipar pegol, AGN-150998), относящегося к соединениям из класса DARPin (от англ. designed ankyrin repeat protein, сконструированный белок с анкириновым повтором), таргетированного на VEGF-A и вводимого раз в квартал.
Клинические исследования SEQUOIA (NCT02462486) и CEDAR (NCT02462928) фазы III подтвердили нехудшую эффективность абиципара пэгола, назначаемого раз в 2 или 3 месяца, в сравнении с ежемесячным применением «Луцентиса» (Lucentis, ранибизумаб) в ходе лечения влажной возрастной макулодистрофии.
Однако профиль безопасности абиципара пэгола назвать удачным нельзя ввиду высокой частоты развития внутриглазного воспаления (увеит, витрит). Вот почему в июне 2020 года препарату было отказано в регистрации. Не исключено, проблему можно ликвидировать путем изменения производственного процесса.
Созиниберцепт
Австралийская «Оптеа» (Opthea) занимается созиниберцептом (sozinibercept, OPT-302), который блокирует фактор роста эндотелия сосудов C (VEGF-C) и фактор роста эндотелия сосудов D (VEGF-D) и который, если получит регуляторное одобрение, будет назначаться совместно с «Луцентисом» (Lucentis, ранибизумаб) или «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт). Другими словами, изучается гипотеза оправданности одновременного подавления VEGF-C/D и VEGF-A.
Клинические испытания ShORe (NCT04757610) и COAST (NCT04757636) фазы III, тестирующие комбинированное лечение неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации, должны завершиться в конце 2013 года.
Согласно результатам предшествовавшей 24-недельной клинической проверке NCT03345082 фазы IIb, сочетание из созиниберцепта и ранибизумаба продемонстрировало статистически значимое (p=0,0107) превосходство над моноприменением ранибизумаба по части улучшения остроты зрения.
Таркоцимаб тедромер
«Кадьяк сайенсиз» (Kodiak Sciences) вовсю трудилась над препаратом таркоцимаб тедромер (tarcocimab tedromer, KSI-301) — биополимерным конъюгатом антитела против VEGF с интервалом интравитреального дозирования до 6 месяцев.
Впрочем, клиническое исследование DAZZLE (NCT04049266) фазы IIb/III не выявило однозначного терапевтического превосходства таркоцимаба тедромера над алфиберцептом (первый назначался каждые 3, 4 или 5 месяцев, второй — раз в 2 месяца) в ходе лечения влажной возрастной макулярной дегенерации: лечение оказалось успешным только у 60% пациентов — тех, кто получал таркоцимаб тедромер раз в 5 месяцев.
Клиническое испытание DAYLIGHT (NCT04964089) фазы III, в рамках которого таркоцимаб тедромер назначается раз в месяц, тогда как алфиберцепт — раз в 2 месяца, должно было ответить на вопрос, почему экспериментальное лечение помогло не всем пациентам в DAZZLE. По итогам экспериментальная терапия результировала не хуже, чем контрольная.
Клиническое исследование BEACON (NCT04592419) фазы III подтвердило состоятельность применения таркоцимаба тедромера раз в 2 месяца в сравнении с назначением афлиберцепта раз в месяц для лечения макулярного отека по причине окклюзии вен сетчатки (центральной вены или ее ветвей).
В клинических испытаниях GLEAM (NCT04611152) и GLIMMER (NCT04603937) фазы III у таркоцимаба тедромера, применяемого с интервалом от 8 до 24 недель, не получилось превзойти афлиберцепт, назначаемый каждые 8 недель. Кроме того, экспериментальному лечению сопутствовала повышенная частота развития катаракты.
По итогам «Кадьяк» свернула программу таркоцимаба тедромера, переключившись на разработку KSI-501 — биспецифической молекулы против VEGF и интерлейкина 6 (IL-6).
Генная терапия
Кардинальным подходом к решению офтальмологических вопросов, представленных неоваскулярной возрастной макулярной дистрофией и диабетическим макулярным отеком как следствием диабетической ретинопатии, является генная терапия, предполагающая однократное лечение.
«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат RGX-314 (кодирует фрагмент антитела против VEGF), который, применяясь субретинально или супрахориоидально, должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке. Следует рассчитывать на как минимум резкое снижение числа внутриглазных инъекций стандартных VEGF-ингибиторов.
Генной терапией влажной возрастной макулодистрофии и диабетического макулярного отека также занимаются «4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics) и «Адверум байотекнолоджис» (Adverum Biotechnologies).
«4D Молекьюлар» поставила на интравитреальный генно-терапевтический 4D-150 с двумя трансгенами: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего. Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет максимально подавить сигнальный путь VEGF.
Согласно промежуточным данным клинического исследования NCT05197270 фазы I/II, однократное применение 4D-150 позволило в период 36 недель наблюдений полностью отказаться от назначения каких-либо коммерциализированных VEGF-ингибиторов всем пациентам (n=4/4) с влажной возрастной макулодистрофией, тогда как 75% испытуемых (n=3/4) смогли продержаться без дополнительных лекарств на протяжении максимум 80 недель.
«Адверум» пробует силы с интравитреальным генно-терапевтическим препаратом иксобероген соропарвовек (ixoberogene soroparvovec, ADVM-022), который кодирует эндогенную выработку афлиберцепта.
Клиническое исследование OPTIC (NCT03748784) фазы I зафиксировало устойчивую экспрессию афлиберцепта по прошествии 3 лет после генной терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации. Наблюдения на протяжении 2 лет после применения иксоберогена соропарвовека установили, снижение необходимости в инъекциях VEGF-ингибиторов на 81–98%, притом что 80% и 53% пациентов в группах высокой и низкой дозы экспериментального препарата таковые вообще не потребовались.
