Суть вопроса

Возрастная макулярная дегенерация, или дистрофия, (ВМД) — дегенеративное заболевание фоторецепторов центральной части сетчатки (макулы) и поддерживающего ее пигментного эпителия [1] [2] [3].

ВМД — наиболее распространенная причина серьезной потери центрального зрения и гражданской (частичной, неполной) слепоты среди взрослых в западном мире [4].

Распространенность ВМД в мире оценивается в 8–9%, от нее страдают приблизительно 190 млн человек [5] [6] [7] [8].

В клинических целях ВМД классифицируется на сухую и влажную, причем более распространенной формой является первая (приблизительно 75% случаев), также известная как атрофическая или неэкссудативная. Реже встречается влажная форма ВМД, также известная как неоваскулярная или экссудативная.

Большинству пациентов с влажной возрастной макулярной дегенерацией рекомендовано начинать лечение ингибиторами фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который играет ключевую роль в развитии заболевания.

VEGF-ингибиторы произвели революцию в лечении влажной ВМД благодаря своей способности ограничивать прогрессирование заболевания и стабилизировать или обращать вспять потерю зрения [3] [9].

Лечение VEGF-ингибиторами должно быть начато сразу же после постановки диагноза влажной ВМД.

Пациенты, которым назначали VEGF-ингибиторы, в более чем 4 раза чаще демонстрировали улучшение остроты зрения через год — по сравнению с теми, кто не получал эти препараты [9].

Однако не всё так благостно. Согласно ретроспективному анализу реальной клинической практики применения VEGF-ингибиторов для лечения влажной ВМД, пациенты всё равно продолжают сталкиваться с непрерывным ухудшением остроты зрения на фоне получения терапии. После одного года, трех и пяти лет лечения, когда было проведено в среднем 8, 20 и 32 инъекций этих препаратов, изменение остроты зрения составило +3,1, −0,2 и −2,2 буквы. Установлена прямая корреляция: чем чаще проводится назначение VEGF-ингибиторов, тем лучше сдерживается падение остроты зрения, обусловленное главным образом макулярной атрофией [10].

VEGF-ингибиторы представлены следующими лекарственными препаратами:

  • «Эйлеа» (Eylea, афлиберцепт) и «Эйлеа HD» (Eylea HD, афлиберцепт);
  • «Луцентис» (Lucentis, ранибизумаб);
  • «Беову» / «Визкью» (Beovu / Vizkyu, бролуцизумаб);
  • «Вабисмо» (Vabysmo, фарицимаб).

Кроме того, вне инструкции (офф-лейбл) применяют противоопухолевый «Авастин» (Avastin, бевацизумаб).

Доступен также «Сасвимо» (Susvimo) — внутриглазной имплантат, который однократно устанавливается в глаз хирургическим путем в амбулаторных условиях и затем пополняется ранибизумабом каждые 6 месяцев.

VEGF-ингибиторы должны применяться регулярно. Вначале лечения влажной ВМД препарат назначается ежемесячно (например, в течение первых 3–4 месяцев), затем частота снижается (например, до одной дозы раз в 2–4 месяца).

В целом оптимальная частота применения VEGF-ингибиторов неизвестна: после первоначальной стабилизации заболевания осуществляется корректировка интервалов между последующими дозами — в зависимости от клинической картины.

Как бы то ни было, с учетом того, что VEGF-ингибиторы вводятся интравитреально (в полость стекловидного тела), такой путь их назначения в любом случае оказывает травмирующее действие на органы зрения. Соответственно пациенты, невольно стремящиеся к менее частым внутриглазным инъекциям, без особой охоты придерживаются должного курса лечения ВМД. Это оказывает неблагоприятный эффект на сдерживание прогрессирования заболевания.

После того как пациенты приступили к анти-VEGF-терапии, в последующие 5 лет продолжают ей следовать менее половины. Среди основных причин отказа от лечения влажной ВМД: удаленное расположение медицинского учреждения, субъективная неудовлетворенность результатами терапии, обременительность частых визитов для оценки течения болезни [11].

 

Генная терапия

Кардинальным подходом к решению вопроса лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) является генная терапия, предполагающая однократное применение препарата, содержащего аденоассоциированные вирусные (AAV) векторы, которые несут трансгены с закодированными лекарственными соединениями.

Генно-терапевтическое лечение влажной ВМД обеспечивает, во-первых, резкое снижение бремени внутриглазных инъекций стандартных ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — за счет существенного сокращения их числа. Подобный поддерживающий режим после проведения генной терапии обязательным не является, но по клиническим показаниям или при запущенном заболевании всё же необходим.

Во-вторых, можно надеяться на долгосрочную стабилизацию остроты зрения — ну или хотя бы явное замедление процесса его ухудшения.

В-третьих, благодаря стабильности фармакокинетических параметров генно-терапевтического лечения, избавленных от резких всплесков или падений, отсутствуют выраженные колебания центральной толщины сетчатки, наличие которых, нередко наблюдаемое при стандартной анти-VEGF-терапии, ассоциировано с более сильным ухудшением зрения и повышенным риском развития фиброза и географической атрофии [1] [2].

Открытым остается вопрос с конечной стоимостью генной терапии влажной ВМД. Очевидно, она окажется изрядно дорогостоящим лечением.

«Лукстурна» (Luxturna, воретиген непарвовек).
«Лукстурна»: первая настоящая генотерапия

Соединенные Штаты открыли новую страницу развития отрасли фармации и биотехнологий.

Продолжающиеся клинические испытания экспериментального генно-терапевтического лечения влажной ВМД уже продемонстрировали впечатляющую эффективность наряду с весьма приемлемым профилем безопасности — на протяжении нескольких лет.

Так, генная терапия влажной ВМД отметилась стабилизацией (или улучшением) таких клинически важных показателей, как острота зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), и центральная толщина сетчатки (в фовеальной зоне — центральной ямке желтого пятна). После однократного применения генной терапии решительно снизилась потребность в продолжении анти-VEGF-терапии стандартными препаратами, притом что внушительная часть пациентов вовсе перестала к ней прибегать.

Глазное воспаление, которое может развиться с легко-умеренной степенью выраженности в ответ на генную терапию, успешно купируется (или предупреждается) коротким курсом кортикостероидов.

Внутриглазные способы введения генно-терапевтических препаратов разнятся.

Одни разработчики обратились к интравитреальному введению препарата — в стекловидное тело. Это хорошо изученный и доступный в амбулаторных условиях способ, но пришлось решать проблему эффективной трансдукции клеток сетчатки, которой мешает в том числе внутренняя пограничная мембрана между стекловидным телом и сетчаткой. На помощь пришла оптимизация AAV-векторов с прицелом на повышение ретинотропности, что было реализовано в том числе путем ослабления связывания векторов с гепарансульфатом как основного компонента этой мембраны и усиления их связывания с сиаловой кислотой на клетках-мишенях сетчатки.

Другие взяли на вооружение субретинальное введение препарата — в область сетчатки между слоями пигментного эпителия и фоторецепторов. Это сложная и высоко инвазивная хирургическая процедура, требующая привлечения квалифицированного персонала в операционных условиях стационара, но зато гарантирующая точную целевую доставку и отсутствие иммунных реакций.

Наконец, было опробовано введение препарата в супрахориоидальное пространство — между сосудистой оболочкой и склерой. Амбулаторная процедура, будучи относительно новой, позволяет трансдуцировать множество типов клеток сетчатки в обширной области без инвазивной витреоретинальной хирургии.

 

Regenxbio / AbbVie

«Ридженексбайо» (Regenxbio) совместно с «ЭббВи» (AbbVie) разрабатывает генно-терапевтический препарат ABBV-RGX-314, кодирующий растворимый фрагмент аналогичного ранибизумабу (ranibizumab) антитела против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), трансген которого доставляется аденоассоциированным вирусным вектором (AAV8).

ABBV-RGX-314 должен предупредить VEGF-опосредованное образование новых протекающих кровеносных сосудов и накопление жидкости в сетчатке за счет наделения клеток глазных структур способностью к самостоятельной выработке фрагмента антитела против VEGF.

ABBV-RGX-314, помимо влажной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД), изучается в лечении диабетического макулярного отека вследствие диабетической ретинопатии.

Тестируются два способа внутриглазного введения ABBV-RGX-314: субретинальный и супрахориоидальный. Оба характеризуются широкой трансдукцией клеток сетчатки, компартментализованной AAV-доставкой, минимальным воздействием на стекловидное тело и передний сегмент, низкими рисками иммунного ответа и воспаления [1] [2] [3].

Согласно промежуточным результатам продолжающегося долгосрочного наблюдения в рамках клинического исследования NCT03999801 фазы I/IIa, однократное субретинальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД обеспечило длительный и стойкий терапевтический эффект на фоне не вызывающей опасения переносимости.

Так, в дозовых когортах #3 (низкая доза) и #4 (высокая доза) по прошествии 4 и 3 лет наблюдений усредненное изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (BCVA), согласно шкале Группы по изучению эффективности раннего лечения диабетической ретинопатии (ETDRS), составило +12 и −5 букв.

Прилично снизилась необходимость в поддерживающих интравитреальных инъекциях VEGF-ингибиторов. Если ранее таковых требовалось 6,8 и 10,2 в год, то после генно-терапевтического лечения их число снизилось до 2,4 и 4,4 в год — снижение на 67% и 58% в пересчете на год.

В фармакодинамическом клиническом исследовании NCT04832724 фазы II, которое сравнило клиническую (одна когорта) и коммерческую (две когорты с высокой и низкой дозой) рецептуры ABBV-RGX-314 для однократного субретинального введения в ходе лечения влажной ВМД, изменение остроты зрения составило +3,2, +8,6 и +2,9 буквы — после 6 месяцев. Центральная толщина сетчатки изменилась на −6,7, −12,6 и −5,5 мкм.

Поддерживающие интравитреальные инъекции VEGF-ингибиторов не потребовались 73%, 60% и 73% испытуемых. Такие пациенты отметились улучшенными клиническими показателями: острота зрения прибавила 4,7, 9,7 и 6,3 буквы, а центральная толщина сетчатки уменьшилась на 8,5, 7,2 и 8,1 мкм.

Продолжается клиническое исследование AAVIATE (NCT04514653) фазы II (рандомизированное, открытое, с активным препаратом сравнения, многоцентровое), изучающее однократное супрахориоидальное введение ABBV-RGX-314 для лечения влажной ВМД.

Согласно промежуточным данным, собранным по истечении 6 месяцев после лечения, острота зрения изменилась на −2,8, −1,0 и −2,2 буквы — соответственно в дозовых когортах #1 (низкая доза), #2 (промежуточная доза) и #3 (высокая доза). В контрольной группе, регулярно получающей ранибизумаб, она изменилась на +4,0 буквы.

Центральная толщина сетчатки изменилась на −2,5, −12,0 и +6,5 мкм — против −12,3 мкм.

Частота поддерживающих интравитреальных инъекций VEGF-ингибиторов снизилась на впечатляющих 76%, 68% и 80% в пересчете на год.

Если анализировать данные только тех участников, которые ввиду менее тяжелого течения заболевания не нуждались в дополнительном назначении VEGF-ингибиторов (пропорция таковых составила 29%, 35% и 50%), изменение остроты зрения оказалось более благоприятным: +1,3, +1,7 и +1,0 буквы.

Серьезных вопросов к безопасности ABBV-RGX-314 не возникло.

Идет набор пациентов (n=540 и n=660, в возрасте 50 лет и старше) с влажной ВМД в два опорных клинических испытания, ATMOSPHERE (NCT04704921) и ASCENT (NCT05407636), фазы III (рандомизированные, с активным препаратом сравнения, многоцентровые), которые запланированы к завершению в 2025 году. Изучаются две разных дозы ABBV-RGX-314, вводимые субретинально. Генно-терапевтическое лечение сравнивается с группами контроля, получающими ранибизумаб раз в месяц или афлиберцепт (aflibercept) раз в два месяца.

 

4D Molecular Therapeutics

«4D Молекьюлар терапьютикс» (4D Molecular Therapeutics, 4DMT) занимается генно-терапевтическим препаратом 4D-150, фирменный аденоассоциированный вирусный вектор (R100) которого несет сразу два трансгена: один кодирует афлиберцепт (aflibercept), выступающий рецептором-ловушкой для факторов роста эндотелия сосудов A и B (VEGF-A и VEGF-B) и плацентарного фактора роста (PGF), второй кодирует микроРНК фактора роста эндотелия сосудов C (VEGF-C), которая путем РНК-интерференции нарушает процесс синтеза последнего.

Подобное мультинаправленное таргетирование позволяет максимально и всесторонне подавить сигнальный путь VEGF, отвечающий за патологический ангиогенез, — посредством организации постоянной выработки анти-VEGF-молекул клетками сетчатки.

Необходимость дополнительного ингибирования VEGF-C объясняется следующим образом.