«Зинтегло»: генная терапия бета-талассемии

Главное

«Зинтегло» (Zynteglo, бетибеглоген аутотемцел) — генная терапия бета-талассемии, зависимой от переливаний крови.

Дебют «Зинтегло» состоялся в начале июня 2019 года, когда Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выдало «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio), разработавшей этот лекарственный препарат, условное разрешение на генную терапию зависимой от переливаний крови бета-талассемии у пациентов 12 лет и старше без генотипа β⁰/β⁰, которым показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, но нет HLA-подходящего донора.

В конце марта 2022 года «Зинтегло» лишился регистрации в Европе по заявлению «Блюбёрд», недовольной коммерческим провалом, обусловленным высокой стоимостью лечения. Цена «Зинтегло», назначаемого однократно, была выставлена в 1,575 млн евро (1,77 млн долларов). При этом в первый год авансом выплачивалась одна пятая, остальная сумма — в течение последующих четырех лет и только если лечение сработало.

В середине августа 2022 года «Зинтегло» получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), причем более широкое: для лечения бета-талассемии у взрослых и детей, которым требуются регулярные переливания эритроцитарной массы.

Цена «Зинтегло» в США установлена в 2,8 млн долларов. До 80% стоимости можно будет вернуть, если лечение себя не оправдает.

Что такое бета-талассемия

Бета-талассемия — наследственная гемоглобинопатия, вызванная точечными мутациями гена бета-глобина человека (HBB), при которых нарушается синтез одной или обеих цепей бета-глобина. Последние, наряду с двумя цепями альфа-глобина, входят в состав гемоглобина A (HbA) — основного варианта гемоглобина взрослого человека.

Несбалансированность соотношения между альфа- и бета-глобином приводит к неэффективному эритропоэзу и интрамедуллярному гемолизу, когда нарушается созревание эритроцитов и разрушаются их развивающиеся предшественники в костном мозге.

Клинические проявления бета-талассемии включают: низкий уровень гемоглобина, гемолитическую анемию, нарушение обмена железа, гепатоспленомегалию, остеопороз.

Тяжесть бета-талассемии напрямую зависит от зиготности и вида мутаций, которых насчитывается свыше двух сотен и которые могут быть как полностью отключающими (β⁰) синтез бета-глобина, так и снижающими (β⁺) его продукцию. Если упрощенно, то в случае гомозиготной мутации β⁰/β⁰ или гетерозиготной β⁰/β⁺ речь идет о так называемой большой бета-талассемии (альтернативно называется анемией Кули и средиземноморской анемией), когда цепи бета-глобина вообще не производятся или в очень недостаточных объемах, что предполагает пожизненные регулярные переливания крови. При гомозиготных мутациях β⁺/β⁺ или гетерозиготных β⁰/β⁺ обычно ставится диагноз промежуточной бета-талассемии, при гетерозиготных β⁺/β или β⁰/β — малой бета-талассемии; такие формы обычно не требуют гемотрансфузий. Кроме того, в половине случаев зависимой от переливаний крови бета-талассемии наблюдается особый генотип β^E/β⁰.

Бета-талассемия является редкой генетической патологией: распространенность симптоматического заболевания составляет 1 случай на 100 тыс. в мире и 1 случай на 10 тыс. в Европе. Ежегодно рождается приблизительно 60 тыс. детей с симптоматической бета-талассемией.

Как сейчас лечат бета-талассемию

Бета-талассемию по идее можно вылечить процедурой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, однако подходящих доноров критически мало: таковых можно найти где-то для 25–30% пациентов. Опять же, ввиду высокого риска отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» эту процедуру обычно проводят только маленьким детям.

И потому в большинстве случаев заболевание предполагает хроническую поддерживающую терапию, которая включает регулярные (каждые 2–5 недель) переливания эритроцитарной массы (гемотрансфузия), хелатирующие железо агенты (для снижения высокого уровня железа), спленэктомию, индуцирование фетального гемоглобина.

Есть также специализированный препарат «Реблозил» (Reblozyl, луспатерцепт), предназначенный для лечения анемии при зависимой от гемотрансфузий бета-талассемии. Луспатерцепт (luspatercept), который способствует созреванию эритроцитов, приблизительно на треть снижает бремя гемотрансфузий, но ассоциирован с тромбозом. Луспатерцепт разработан «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma), впоследствии купленной «Мерк и Ко» (Merck & Co.).

Несмотря на усовершенствованные методы переливания крови, качество жизни пациентов с бета-талассемией остается весьма низким, а повышенный риск заболеваемости и летального исхода в связи с перегрузкой организма железом по причине постоянных гемотрансфузий приводит к тому, что средний возраст смерти больных составляет 37 лет. Накопление железа отражается эндокринопатиями, кардиомиопатией, циррозом. Ведущей причиной смерти является сердечная недостаточность из-за накопления железа в сердце.

Как работает «Зинтегло»

Лечение при помощи «Зинтегло», известного как бетибеглоген аутотемцел (betibeglogene autotemcel), исходит из однократного внутривенного вливания генно-терапевтического препарата, после которого пациенты с бета-талассемией получают очень высокий шанс навсегда избавиться от необходимости в гемотрансфузиях.

Извлеченные аферезом гемопоэтические стволовые клетки CD34⁺ пациента трансдуцируются ex vivo путем лентивирусного переноса функциональных копий модифицированного гена бета-глобина (β^A-T87Q-глобин). Затем клетки возвращаются в организм пациента, предварительно прошедшего химиотерапевтическую процедуру миелоаблативного кондиционирования костного мозга бусульфаном, необходимую для подавления иммунной системы в целях приживления стволовых клеток. После того как приживление состоялось и стволовых клетки дифференцировались, запускается синтез эритроцитов, содержащих биологически активный β^A-T87Q-глобин, который сочетается с альфа-глобином, чтобы продуцировать функциональный гемоглоблин A. Как только последний выходит на нормальный уровень, можно рассчитывать, что исцеляющий эффект «Зинтегло» сохранится на протяжении всей жизни.

Процесс лечения небыстрый: подготовка препарата занимает приблизительно три месяца, после его введения пациент должен несколько месяцев оставаться в больничном учреждении, дожидаясь восстановления иммунной системы.

Насколько эффективно лечение бета-талассемии при помощи «Зинтегло»

Европейский регулятор исходил из результатов множества клинических испытаний «Зинтегло»: завершившихся HGB-205 (NCT02151526) и HGB-204 (Northstar, NCT01745120) фазы I/II, продолжавшихся HGB-207 (Northstar-2, NCT02906202) и HGB-212 (Northstar-3, NCT03207009) фазы III, долгосрочных наблюдательных LTF-303 (NCT02633943).

Первичной конечной точкой было установлено достижение статуса независимости от гемотрансфузий: отсутствие необходимости в процедурах переливания крови за период 12 месяцев и более при сохранении уровня гемоглобина на усредненных не менее чем 90 г/л.

Данные, снятые в середине декабря 2018 года для пациентов без генотипа β⁰/β⁰, показали, что в HGB-205 и HGB-204 соответственно 75% испытуемых (n=3/4) и 80% (n=8/10) вышли к первичной конечной точке: независимость от гемотрансфузий длилась от 21,2+ до 56,3+ месяца, а средневзвешенный уровень гемоглобина составил 105 г/л (93–132).

Для пациентов (n=3), которые не отметились должной терапевтической эффективностью «Зинтегло», было продемонстрировано снижение объемов гемотрансфузий на 100%, 87% и 27% и частот гемотрансфузий на 100%, 85% и 21% — в период 6–24 месяцев наблюдений.

Из участников HGB-207 без генотипа β⁰/β⁰, для которых были собраны данные для анализа, 80% (n=4/5) достигли заявленного терапевтического статуса: независимость от гемотрансфузий продолжалась от 12,0+ до 18,2+ месяца со средневзвешенным уровнем гемоглобина 124 г/л (115–126).

Американский регулятор располагал существенно большим объемом накопленных клинических данных, подтверждающих терапевтическую эффективность «Зинтегло».

В ходе наблюдений в течение медианных 29,5 месяца (13,0–48,2) и 24,6 месяца (4,1–35,5) за пациентами (n=23 и n=18) из клинических испытаний HGB-207 и HGB-212 получены следующие результаты:

• первичная конечная точка достигнута и сохранена у 91% и 86% участников, совокупно у 89%;
• медианная продолжительность независимости от гемотрансфузий не установлена: от 15,7+ до 39,4+ месяца и от 12,5+ до 32,8+ месяца, совокупно от 12,5+ до 39,4+ месяца;
• средневзвешенный уровень гемоглоблина составил медианных 118 г/л и 102 г/л, совокупно 115 г/л.

В исследование HGB-212 были также включены пациенты (n=8) с генотипом β⁰/β⁰, и 88% из них достигли статуса независимости от гемотрансфузий.

Продолжается долгосрочное клиническое испытание LTF-303, в течение 13 лет наблюдающее за согласившимися принять в нем участие пациентами из всех прочих клинических исследований, которые прошли генно-терапевтическое лечение при помощи препарата «Зинтегло» и за которыми уже наблюдали два года. На момент включения пациентов (n=57) в LTF-303 статус независимости от переливаний крови был справедлив для 81% участников (n=46/57): для 68% пациентов (n=46/57) из клинических испытаний фазы I/II и 89% (n=31/35) — фазы III.

На дату середины августа 2021 года, все 46 пациентов сохранили указанный статус, при этом медиана его продолжительности составила 65,9 месяца (19,8–84,5) и 32,0 месяца (18,2–49,1) для пациентов из клинических испытаний фаз I/II и III соответственно.

Средневзвешенный уровень гемоглобина составил 103 г/л (91–132) и 116 г/л (95–137).

Другими словами, «Зинтегло» избавил от необходимости в постоянных переливаниях крови подавляющее большинство пациентов, при этом вернув уровень гемоглобина к нормальному или почти нормальному уровню.

До прохождения генной терапии «Зинтегло» все пациенты нуждались в хелатирующих железо агентах. Наблюдения LTF-303 показали, что 59% испытуемых (n=20/34), которые достигли статуса независимости от гемотрансфузий и которым после лечения всё еще была нужна хелатирующая терапия, по итогам от нее отказались, а 24% (n=11/46) среди достигших статуса независимости от гемотрансфузий смогли пройти флеботомию (кровопускание) — еще один метод снижения высокого уровня железа, но показанный только при достаточном уровне гемоглобина.

Экспертные комментарии

«Блюбёрд» понимает, что, во-первых, американская цена «Зинтегло» в 2,8 млн долларов (по итогам закупок она, впрочем, окажется ниже) получилась астрономической и, во-вторых, лечение работает без 100-процентной гарантии успеха. Вот почему она обещает вернуть поставщикам услуг медицинского страхования до 80% стоимости «Зинтегло», если в течение двух лет после вливания препарата пациент не достигнет и/или не сохранит статус независимости от гемотрансфузий.

Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), справедливой ценой «Зинтегло» является сумма в 2,1 млн долларов, причем при условии, что 80% денег можно вернуть, если в течение пяти лет после лечения пациент вновь станет зависеть от переливаний крови.

Пожизненная поддерживающая терапия американского пациента с бета-талассемией обходится системе здравоохранения в 6,4 млн долларов.

Инвестиционные настроения в отношении «Блюбёрд» были бы куда оптимистичнее, если бы «Зинтегло» не покинул территорию Европы, где популяция больных зависимой от гемотрансфузий бета-талассемией составляет 11–13 тыс. человек, причем половина проживает в Италии. Коммерческие перспективы в Соединенных Штатах гораздо скромнее с их пациентским пулом в пределах 1,3–1,5 тыс. человек, притом что потенциально пригодных для генно-терапевтического лечения еще меньше — приблизительно 850 человек.

Согласно сдержанным отраслевым прогнозам, продажи «Зинтегло» достигнут 391 млн долларов в 2028 году.

«Блюбёрд» завершает разработку генной терапии серповидно-клеточной болезни препаратом ловотибеглоген аутотемцел (lovotibeglogene autotemcel), который, как и «Зинтегло», опирается на точной такой же модифицированный ген бета-глобина (β^A-T87Q-глобин), поскольку последний препятствует полимеризации гемоглобина S (HbS), патологического при данном заболевании.

Тем временем «Криспа терапьютикс» (CRISPR Therapeutics) и «Вертекс фармасьютикалс» (Vertex Pharmaceuticals) работают над лечением бета-талассемии и серповидно-клеточной болезни при помощи технологии генного редактирования CRISPR/Cas9. Экспериментальный эксагамглоген аутотемцел (exagamglogene autotemcel, CTX001) представляет собой аутологичное ex vivo генное редактирование гемопоэтических стволовых клеток пациента, чтобы заставить их продуцировать фетальный гемоглобин (HbF), компенсирующий низкий уровень гемоглобина A (HbA).

Продемонстрирована долгосрочная эффективность лечения бета-талассемии: по прошествии от 1,2 до 37,2 месяца после однократного назначения эксагамглогена аутотемцела 95% пациентов (n=42/44) вышли к статусу независимости от гемотрансфузий, у оставшихся 5% (n=2/44) зарегистрировано снижение объемов переливаемой эритроцитарной массы на 75% и 89%. Уровень гемоглобина вырос до усредненных не менее чем 110 г/л.

Регистрационное досье эксагамглогена аутотемцела намечено к отправке в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) к концу 2022 года.