«Мосмедпрепараты»
Лекарства с интеллектом.
Мы знаем о лекарствах почти всё.
Беспристрастность — наше кредо.

«Зинтегло»: генная терапия бета-талассемии

Одна инъекция навсегда устранит зависимость от постоянных переливаний крови.

Изображение: Markus Gann/Shutterstock.

«Блюбёрд байо» (Bluebird Bio) получила условное разрешение Европейской комиссии на «Зинтегло» (Zynteglo) — генную терапию зависимой от переливаний крови бета-талассемии у пациентов 12 лет и старше без генотипа β00, которым показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, но нет HLA-подходящего донора.

 

Что такое бета-талассемия?

Бета-талассемия — наследственная гемоглобинопатия, вызванная точечными мутациями гена бета-глобина, при которых нарушается синтез одной или обеих цепей бета-глобина. Последние, наряду с двумя альфа-цепями, входят в состав гемоглобина A (HbA) — основного варианта гемоглобина взрослого человека.

Несбалансированность соотношения между альфа- и бета-глобином приводит к неэффективному эритропоэзу и интрамедуллярному гемолизу, когда нарушается созревание эритроцитов и разрушаются их развивающиеся предшественники в костном мозге.

«Зинтегло»: генная терапия бета-талассемииКлинические проявления бета-талассемии включают: низкий уровень гемоглобина, гемолитическую анемию, нарушение обмена железа, гепатоспленомегалию, остеопороз.

Тяжесть бета-талассемии напрямую зависит от зиготности и вида мутаций, которых насчитывается свыше двух сотен и которые могут быть как полностью отключающими (β0) синтез бета-глобина, так и снижающими (β+) его продукцию. Если упрощенно, то в случае гомозиготной мутации β00 или гетерозиготной β0+ речь идет о так называемой большой бета-талассемии, когда цепи бета-глобина вообще не производятся или в очень недостаточных объемах, что предполагает пожизненные регулярные переливания крови. При гомозиготных мутациях β++ или гетерозиготных β0+ обычно ставится диагноз промежуточной бета-талассемии, при гетерозиготных β+/β или β0/β — малой бета-талассемии; такие формы обычно не требуют гемотрансфузий. Кроме того, в половине случаев зависимой от переливаний крови бета-талассемии наблюдается особый генотип βE0.

 

Как сейчас лечат бета-талассемию?

Бета-талассемию по идее можно вылечить процедурой трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, однако, увы, подходящих доноров критически мало: таковых можно найти где-то для 25–30% пациентов. Опять же, ввиду высокого риска отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» эту процедуру обычно проводят только маленьким детям.

И потому в большинстве случаев заболевание предполагает хроническую терапию, которая включает регулярные гемотрансфузии, хелирующие железо агенты, спленэктомию, индуцирование фетального гемоглобина. Качество жизни пациентов остается весьма низким.

 

Как работает «Зинтегло»?

Лечение при помощи генотерапевтического «Зинтегло», ранее называвшегося «Лентиглобин» (LentiGlobin), исходит из однократной инъекции, после которой пациенты с бета-талассемией получают очень высокий шанс навсегда избавиться от необходимости в гемотрансфузиях.

Извлеченные аферезом гемопоэтические стволовые клетки CD34+ пациента трансдуцируются ex vivo путем лентивирусного переноса функциональных копий модифицированного гена бета-глобина (βA-T87Q-глобин). Затем клетки возвращаются в организм пациента, предварительно прошедшего химиотерапевтическую процедуру миелоаблативного кондиционирования костного мозга бусульфаном. После приживления стволовых клеток и их дифференцирования запускается синтез эритроцитов, содержащих биологически активный βA-T87Q-глобин, который сочетается с альфа-глобином, чтобы продуцировать функциональный гемоглоблин A. Как только последний выходит на нормальный уровень, можно рассчитывать, что исцеляющий эффект «Зинтегло» сохранится на протяжении всей жизни.

 

Насколько эффективно лечение бета-талассемии при помощи «Зинтегло»?

Европейский регулятор исходил из результатов множества клинических испытаний «Зинтегло»: завершенных HGB-205 (NCT02151526) и HGB-204 (Northstar, NCT01745120) фазы I/II, продолжающихся HGB-207 (Northstar-2, NCT02906202) и HGB-212 (Northstar-3, NCT03207009) фазы III, долгосрочных наблюдательных LTF-303 (NCT02633943).

«Зинтегло»: генная терапия бета-талассемииПервичной конечной точкой было установлено достижение статуса независимости от гемотрансфузий: отсутствие необходимости в процедурах переливания крови за период 12 месяцев и более при сохранении уровня гемоглобина на усредненных не менее чем 90 г/л.

Данные, снятые в середине декабря 2018 года для пациентов без генотипа β00, показали, что в HGB-205 и HGB-204 соответственно 75% испытуемых (n=3/4) и 80% (n=8/10) вышли к первичной конечной точке: независимость от гемотрансфузий длилась от 21,2+ до 56,3+ месяца, а средний уровень гемоглобина составил 105,1 г/л (93–132).

Для пациентов (n=3), которые не отметились должной терапевтической эффективностью «Зинтегло», было продемонстрировано снижение объемов гемотрансфузий на 100%, 86,9% и 26,8% и частот гемотрансфузий на 100%, 85,3% и 20,7% — в период 6–24 месяцев наблюдений.

Из участников HGB-207 без генотипа β00, для которых были собраны данные для анализа, 80% (n=4/5) достигли заявленного терапевтического статуса: независимость от гемотрансфузий продолжалась от 12,0+ до 18,2+ месяца со средним уровнем гемоглобина 124,2 г/л (115–126).

 

Сколько стоит «Зинтегло»?

P. S. «Блюбёрд» выставила стоимость «Зинтегло» в размере 1,575 млн евро (1,77 млн долларов). Как и предполагалось, оплата будет осуществляться в рассрочку на протяжении пяти лет равными долями: вначале аванс, а затем ежегодные платежи, но только в том случае, если зафиксирована результативность лечения.

«Блюбёрд» еще не определилась с конечной стоимостью своей генотерапии, но она, очевидно, окажется запредельной. Понятное дело, в высокоразвитых странах со страховой медициной никто из пациентов не платит всю сумму из собственного кармана.

Да, по подсчетам «Блюбёрд», «справедливая цена» «Зинтегло», рассчитанная с учетом улучшения качества и продолжительности жизни пациента, находится в пределах 2,1 млн долларов, но, как ожидается, итоговая стоимость будет существенно меньше. Указанная астрономическая сумма исходит, очевидно, из тех совокупных затрат системы здравоохранения на многолетнюю хроническую терапию бета-талассемии. Так, по оценкам экспертов, один американский пациент с этим заболеванием обходится где-то в 200–300 тыс. долларов ежегодно.

Предложено в первый год внести 20% авансом, а оставшуюся сумму выплачивать 20-процентным частями в рассрочку ежегодно в течение четырех лет, причем при условии, что эффективность лечения удовлетворяет предопределенным критериям, таким как исчезновение необходимости в переливаниях крови или существенное снижение числа таких процедур.

Другими словами, платить придется лишь по факту результативности генотерапии, тем более пока нет неоспоримых данных о продолжительности сохранения ее целительного действия. Подход кажется разумным, если принимать во внимание различия в промежуточных исходах среди больных, хотя общая эффективность «Зинтегло» и правда впечатляет.

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, стоимость «Зинтегло» составит 1,2 млн долларов в США и 900 тыс. долларов (785 тыс. евро) в Европе.

 

Какие перспективы у «Зинтегло»?

Поскольку «Зинтегло» одобрен условно (без жёстких требований, как в случае других лекарственных средств), «Блюбёрд» обязана ежегодно отправлять регулятору обновленные клинические данные, чтобы тот продлевал регистрацию препарата, исходя из факта перевешивания пользы над вредом. Как только данные соберутся в пул должного объема, можно будет говорить о полноценном маркетинговом разрешении.

В дальнейшем к спектру пациентов, которым показана генотерапия «Зинтегло», будут добавлены больные с генотипом, характеризующимся полным отсутствием или критически малым эндогенным синтезом бета-глобина: например, β00, мутации IVS-I-110 или IVS-I-5. Возможно, эффективность лечения таких пациентов менее выражена: проверка осуществляется в клинических испытаниях HGB-212.

В текущем году «Блюбёрд» намеревается отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) регистрационное досье на «Зинтегло», запуск ожидается в 2020 году.

Попутно «Блюбёрд» завершает проверку «Зинтегло» в генотерапевтическом лечении серповидно-клеточной анемии, поскольку эта патология вызвана иными мутациями того же гена бета-глобина.

Оценочно европейская популяция больных зависимой от гемотрансфузий бета-талассемией составляет 11–13 тыс. человек, причем половина проживает в Италии. Коммерческие перспективы в Соединенных Штатах гораздо скромнее с их пациентским пулом в пределах 1,4–1,5 тыс. человек. С учетом грядущего подключения серповидно-клеточной анемии для «Зинтегло» вполне реально заработать статус бестселлера, перешагнув порог в 1 млрд долларов годовых продаж.

Что касается конкуренции, в обозримом будущем свет увидит луспатерцепт (luspatercept): до начала декабря FDA примет решение относительно его одобрения в терапии бета-талассемии, зависимой от гемотрансфузий. Луспатерцепт, разрабатываемый «Акселерон фарма» (Acceleron Pharma) и «Селджен» (Celgene), представляет собой активатор созревания эритроцитов. Этот растворимый гибридный белок, включающий модифицированный внеклеточный домен активинового рецептора типа IIB (ActRIIB) и Fc-домен иммуноглобулина человека IgG1, таргетирован на определенные лиганды суперсемейства трансформирующего фактора роста бета (TGF-β), регулирующие эритропоэз на поздней стадии. Считается, что луспатерцепт работает как лигандная ловушка, сдерживающая патологическую сигнализацию Smad2/3, ответственную за неэффективный эритропоэз.

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты».
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой лекарственных препаратов или медицинских услуг.
Ничто на Mosmedpreparaty.ru не может служить единственным руководством к действию.
Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-информационный характер.
Информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств и не может быть использована пациентами самостоятельно при принятии решений о применении лекарственных препаратов и методов лечения.
ПРИНИМАЮ