Главное
«Анновис байо» (Annovis Bio) разрабатывает экспериментальный препарат бунтанетап (buntanetap), предназначенный для лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Бунтанетап, также известный как посифен (posiphen), характеризуется мультимодальным механизмом действия, направленным на нейротоксичные белки (бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок), которые, как считается, ответственны за патофизиологические процессы при различных нейродегенеративных нарушениях.
Терапия при помощи бунтанетапа улучшает когнитивные способности при болезни Альцгеймера и моторные функции при болезни Паркинсона.
Терапевтический эффект бунтанетапа, как утверждается, превосходит таковой у других конкурирующих препаратов, включая адуканумаб (aducanumab), маситиниб (masitinib), симуфилам (simufilam), донанемаб (donanemab), — равно как по силе целительного действия, так и по скорости проявления благотворных эффектов.
Успехи клинической проверки бунтанетапа должны быть подтверждены опорными клиническими испытаниями фазы III, которые «Анновис» уже запланировала.
Клиническая проверка бунтанетапа в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона
Клиническое исследование NCT04524351 фазы I/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило экспериментальный бунтанетап в лечении взрослых пациентов (в возрасте 45 лет и старше) с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона на ранних стадиях (легко-умеренная тяжесть).
Среди критериев включения в испытание при болезни Альцгеймера: балл по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) 0,5 или 1 и балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в пределах 18–28. Было разрешено принимать ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин стабильным курсом не менее чем 12 недель до скрининга.
При болезни Паркинсона: балл по оценочной шкале Хёна — Яра ≤ 4 и балл MMSE в диапазоне 18–30. Было дозволено принимать противопаркинсонические препараты, антиконвульсанты, лекарства против нейропатической боли, психотропные препараты для нормализации настроения (например, литий) стабильным курсом не менее чем 4 недели до скрининга.
Участники ежедневно получали перорально бунтанетап в различных дозах или плацебо.
Бунтанетап против болезни Альцгеймера
Согласно промежуточному анализу результатов пациентов с болезнью Альцгеймера из первой когорты (n=14), после 25 дней терапии при помощи бунтанетапа было засвидетельствовано улучшение балла по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и т. п.). Изменение этого балла составило 4,4 пункта, что эквивалентно статистически значимому улучшению на 30% относительно исходного уровня (p=0,04). Относительно плацебо улучшения составили 3,3 балла, или 22% (p=0,13).
В тесте замены цифр символами (DSST) в составе оценочной шкалы умственных способностей взрослых по Векслеру (WAIS) пациенты в группе бунтанетапа продемонстрировали 23-процентное улучшение относительно исходного показателя и 16-процентное — относительно группы плацебо (p<0.05). Этот тест оценивает быстроту исполнения и скорость мышления.
Бунтанетап характеризуется благоприятным профилем безопасности: ежедневная 80-мг доза препарата не вызывает каких-либо отрицательных побочных эффектов.
Для пущего понимания эффективности лечения: согласно метаанализу, охватившему 52 клинических испытания и почти 20 тыс. пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, снижение балла ADAS-Cog в группе плацебо составляет в среднем 5,5 пункта в год. Другими словами, бунтанетап весьма уверенно подошел к тому, чтобы клинически значимым образом сдержать прогрессирование деменции.
Как утверждает «Анновис», клиническая результативность бунтанетапа в ходе лечения болезни Альцгеймера превосходит таковую у всех прочих лекарственных средств, одобренных и экспериментальных. И, похоже, это правда.
Так, моноклональное антитело адуканумаб (aducanumab), за которым стоят «Байоджен» (Biogen) и японская «Эйсай» (Eisai), улучшило балл по шкале ADAS-Cog13 только на 1,4 пункта, причем за полтора года непрерывной терапии, предполагающей ежемесячные внутривенные вливания препарата.
Маситиниб (masitinib) французской «ЭйБи сайенс» (AB Science), назначаемый дважды в день на протяжении 24 недель, улучшил балл ADAS-Cog на 1,46 пункта или, если следовать более строгому анализу данных, на 1,04 пункта.
Симуфилам (simufilam), разработанный «Кассава сайенсиз» (Cassava Sciences) и применяемый дважды в день, смог улучшить балл ADAS-Cog11 на 1,6 пункта за 6 месяцев лечения.
Моноклональное антитело донанемаб (donanemab) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly) лишь замедлило ухудшение когнитивных способностей по шкале ADAS-Cog13.
Не следует забывать о лекарственном препарате «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия), который был одобрен в Китае в ноябре 2019 для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. После 36 недель назначения «Олигоманната» два раза в день улучшение балла ADAS-Cog12 составило 2,70 пункта.
Тем не менее пока остается неизвестным, насколько хорошо покажет себя бунтанетап при более продолжительном применении. Опять же, собранные к текущему моменту данные охватывают очень небольшое число пациентов, и потому результаты вряд ли можно считать статистически мощными, чтобы делать безоговорочные выводы о целительной силе бунтанетапа.
Бунтанетап против болезни Паркинсона
Согласно анализу результатов пациентов с болезнью Паркнисона (n=54), после 25 дней лечения бунтанетапом были зафиксированы моторные улучшения по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания. Среди испытуемых, получавших бунтанетап в дозе 10 или 20 мг, отмечены улучшения на 3,59 балла, или 16,5%, в сравнении с исходными показателями (p<0,01).
Бунтанетап обеспечил улучшение результатов выполнения теста DSST в составе шкалы WAIS: на 17,1% относительно исходного уровня и на 27,1% относительно плацебо (p<0,01).
Согласно анализу биомаркеров воспаления, актуальных при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, назначение бунтанетапа привело к статистически значимому снижению их уровней:
- компонент 3 (C3) системы комплемента: −24,9% (p=0,0072);
- хитиназо-3-подобный белок 1 (CHI3L1, YKL40): −22,9% (p=0,0213);
- растворимый триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2 (sTREM2): −28,2% (p=0,0108);
- глиофибриллярный кислый белок (GFAp): −34,6% (p=0,000001).
Бунтанетап: что дальше
С учетом уже собранных благоприятных результатов «Анновис» собирается запустить два опорных клинических испытания фазы III, которые окончательно установят терапевтическую эффективность бунтанетапа. Одно исследование привлечет пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях, демонстрирующих симптомы, но еще не принимающих каких-либо противопаркинсонических медикаментов. Второе охватит пациентов с синдромом Дауна, которые столкнулись с болезнью Альцгеймера.
Суть в том, что синдром Дауна вызван трисомией по хромосоме 21, а ген белка-предшественника амилода (APP) закодирован в ней, и потому риск развития болезни Альцгеймера у таких людей многократно увеличен. Так, у пациентов в возрасте 40 лет и старше болезнь Альцгеймера развивается в 15% случаев, а в возрасте 60 лет и старше встречается в 50–70% случаев. Изучение бунтанетапа на данной орфанной популяции пациентов позволит существенно быстрее и глубже разобраться в специфике патофизиологических процессов при болезни Альцгеймера, по итогам масштабировав выводы на общую популяцию с этим нейродегенеративным заболеванием.
«Анновис» предполагает, что к концу 2024 года ей удастся отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одну или даже две заявки на регистрацию бунтанетапа.
В дальнейшем, если всё пойдет удачно, бунтанетап будет проверен на пациентах с более запущенной формой болезни Паркинсона и на общей популяции пациентов с болезнью Альцгеймера, а также в задаче профилактики данных нейродегенеративных нарушений.
Параллельно «Анновис» обкатывает ANVS405, внутривенную рецептуру бунтанетапа, которая вполне может оказаться пригодной в неотложном лечении черепно-мозговой травмы и инсульта.
«Анновис» рассчитывает, что бунтанетап, располагающий мультимодальным механизмом действия, способен стать качественно новым вариантом лечения различных нейродегенеративных заболеваний, хронических и острых.
Бунтанетап: механизм действия при нейродегенеративных заболеваниях
Низкомолекулярный бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), является хирально чистым правовращающим (+) энантиомером фенсерина (phenserine). Оба соединения, разработкой которых занималась «Торипайнс терапьютикс» (TorreyPines Therapeutics), в 2008 году были лицензированы «Кью-ар фарма» (QR Pharma), в июне 2019 года поменявшей свое название на «Анновис».
Основная идея бунтанетапа состоит в фармакологическом нацеливании на нейротоксичные белки, такие как бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок, которые нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.
Множество других экспериментальных лекарств против нейродегенеративных заболеваний атакуют, как правило, бляшки, клубки, тяжи и другие агрегаты нейротоксичных белков (и тельца Леви при болезни Паркинсона) как конечную стадию патологии. Бунтанетап действует иначе, так как направлен на предотвращение подобных нейротоксичных каскадов. Нет, бунтанетап не устраняет бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок — он снижает их уровни, делая это клинически значимым образом, то есть до того момента, как их концентрация обретет токсичный предел.
Когда головной мозг поврежден, уровень нейротоксичных белков растет, чтобы бороться с этим повреждением. При легком повреждении эти белки в конечном итоге исчезают, но при сильном — их уровень остается повышенным, усугубляя ситуацию. Бунтанетап пробует обратить вспять нейротоксичный каскад. А поскольку нейротоксичные белки являются консервативными (в процессе своего развития и дивиргенции они по-попрежнему сохраняют одну общую черту), действие бунтанетапа весьма специфично и не затрагивает нормальные белки.
Посифен и фенсерин уменьшают выработку белка-предшественника амилоида (APP), блокируя трансляцию его мРНК. И если фенсерин также ингибирует ацетилхолинэстеразу, то посифен этого не делает. Молекулы легко минуют гематоэнцефалический барьер.
Предполагаемый механизм действия бунтанетапа, выражающийся в сдерживании синтеза белка, связан с тем, он действует на железо-ответный элемент (IRE), который находится в 5’-нетранслируемой области (UTR) мРНК APP и который опосредует железозависимый трансляционный контроль экспрессии APP. Для этого бунтанетап увеличивает аффинность железорегулирующего белка 1 (IRP1) к IRE, а поскольку связывание IRP1 с IRE препятствует высвобождению мРНК и ее последующую ассоциацию с рибосомой, происходит подавление трансляции.
Так, бунтанетап снизил уровни APP и бета-амилоида в культурах нейронов и мозге мышей как дикого типа, так и трансгенных с моделью болезнью Альцгеймера. [1] [2] На мышиных моделях были показаны нейропротекторные и нейротрофические свойства бунтанетапа, нормализация нарушений памяти, обучения и синаптической функции. [3] [4] [5]
Бунтанетап таким же образом блокирует трансляцию мРНК альфа-синуклеина: на трансгенной мышиной модели с болезнью Паркинсона молекула снизила экспрессию альфа-синуклеина в мозге и кишечнике и улучшила функцию кишечника. [6] [7] [8] [9]
Бунтанетап снижает экспрессию тау-белка, в том числе фосфорилированного: это было проверено на мышиной модели с синдромом Дауна. [10]
В клиническом испытании бунтанетапа среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями было установлено, что он существенно снизил уровни бета-амилоида, альфа-синуклеина и тау-белка, а также маркеров воспаления. [11]
Бунтанетап также сдерживает экспрессию белка гентингина (HTT), мутации в гене которого ответственны за развитие болезни Гентингтона. [12]
очень интересно