Главное

«Анновис байо» (Annovis Bio) разрабатывает экспериментальный препарат бунтанетап (buntanetap), предназначенный для лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Бунтанетап, также известный как посифен (posiphen), характеризуется мультимодальным механизмом действия, направленным на нейротоксичные белки (бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок), которые, как считается, ответственны за патофизиологические процессы при различных нейродегенеративных нарушениях.

Терапия при помощи бунтанетапа улучшает когнитивные способности при болезни Альцгеймера и моторные функции при болезни Паркинсона.

Терапевтический эффект бунтанетапа, как утверждается, превосходит таковой у других конкурирующих препаратов, включая адуканумаб (aducanumab), маситиниб (masitinib), симуфилам (simufilam), донанемаб (donanemab), — равно как по силе целительного действия, так и по скорости проявления благотворных эффектов.

Успехи клинической проверки бунтанетапа должны быть подтверждены опорными клиническими испытаниями фазы III, которые «Анновис» уже запланировала.

 

Клиническая проверка бунтанетапа в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона

Клиническое исследование NCT04524351 фазы I/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверило экспериментальный бунтанетап в лечении взрослых пациентов (в возрасте 45 лет и старше) с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона на ранних стадиях (легко-умеренная тяжесть).

Среди критериев включения в испытание при болезни Альцгеймера: балл по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) 0,5 или 1 и балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в пределах 18–28. Было разрешено принимать ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин стабильным курсом не менее чем 12 недель до скрининга.

При болезни Паркинсона: балл по оценочной шкале Хёна — Яра ≤ 4 и балл MMSE в диапазоне 18–30. Было дозволено принимать противопаркинсонические препараты, антиконвульсанты, лекарства против нейропатической боли, психотропные препараты для нормализации настроения (например, литий) стабильным курсом не менее чем 4 недели до скрининга.

Участники ежедневно получали перорально бунтанетап в различных дозах или плацебо.

 

Бунтанетап против болезни Альцгеймера

Согласно промежуточному анализу результатов пациентов с болезнью Альцгеймера из первой когорты (n=14), после 25 дней терапии при помощи бунтанетапа было засвидетельствовано улучшение балла по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и т. п.). Изменение этого балла составило 4,4 пункта, что эквивалентно статистически значимому улучшению на 30% относительно исходного уровня (p=0,04). Относительно плацебо улучшения составили 3,3 балла, или 22% (p=0,13).

В тесте замены цифр символами (DSST) в составе оценочной шкалы умственных способностей взрослых по Векслеру (WAIS) пациенты в группе бунтанетапа продемонстрировали 23-процентное улучшение относительно исходного показателя и 16-процентное — относительно группы плацебо (p<0.05). Этот тест оценивает быстроту исполнения и скорость мышления.

Бунтанетап характеризуется благоприятным профилем безопасности: ежедневная 80-мг доза препарата не вызывает каких-либо отрицательных побочных эффектов.

Для пущего понимания эффективности лечения: согласно метаанализу, охватившему 52 клинических испытания и почти 20 тыс. пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, снижение балла ADAS-Cog в группе плацебо составляет в среднем 5,5 пункта в год. Другими словами, бунтанетап весьма уверенно подошел к тому, чтобы клинически значимым образом сдержать прогрессирование деменции.

Как утверждает «Анновис», клиническая результативность бунтанетапа в ходе лечения болезни Альцгеймера превосходит таковую у всех прочих лекарственных средств, одобренных и экспериментальных. И, похоже, это правда.

Так, моноклональное антитело адуканумаб (aducanumab), за которым стоят «Байоджен» (Biogen) и японская «Эйсай» (Eisai), улучшило балл по шкале ADAS-Cog13 только на 1,4 пункта, причем за полтора года непрерывной терапии, предполагающей ежемесячные внутривенные вливания препарата.

Маситиниб (masitinib) французской «ЭйБи сайенс» (AB Science), назначаемый дважды в день на протяжении 24 недель, улучшил балл ADAS-Cog на 1,46 пункта или, если следовать более строгому анализу данных, на 1,04 пункта.

Симуфилам (simufilam), разработанный «Кассава сайенсиз» (Cassava Sciences) и применяемый дважды в день, смог улучшить балл ADAS-Cog11 на 1,6 пункта за 6 месяцев лечения.

«Мосмедпрепараты»

Моноклональное антитело донанемаб (donanemab) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly) лишь замедлило ухудшение когнитивных способностей по шкале ADAS-Cog13.

Не следует забывать о лекарственном препарате «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия), который был одобрен в Китае в ноябре 2019 для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. После 36 недель назначения «Олигоманната» два раза в день улучшение балла ADAS-Cog12 составило 2,70 пункта.

Тем не менее пока остается неизвестным, насколько хорошо покажет себя бунтанетап при более продолжительном применении. Опять же, собранные к текущему моменту данные охватывают очень небольшое число пациентов, и потому результаты вряд ли можно считать статистически мощными, чтобы делать безоговорочные выводы о целительной силе бунтанетапа.

 

Бунтанетап против болезни Паркинсона

Согласно анализу результатов пациентов с болезнью Паркнисона (n=54), после 25 дней лечения бунтанетапом были зафиксированы моторные улучшения по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания. Среди испытуемых, получавших бунтанетап в дозе 10 или 20 мг, отмечены улучшения на 3,59 балла, или 16,5%, в сравнении с исходными показателями (p<0,01).

Бунтанетап обеспечил улучшение результатов выполнения теста DSST в составе шкалы WAIS: на 17,1% относительно исходного уровня и на 27,1% относительно плацебо (p<0,01).

Согласно анализу биомаркеров воспаления, актуальных при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, назначение бунтанетапа привело к статистически значимому снижению их уровней:

  • компонент 3 (C3) системы комплемента: −24,9% (p=0,0072);
  • хитиназо-3-подобный белок 1 (CHI3L1, YKL40): −22,9% (p=0,0213);
  • растворимый триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2 (sTREM2): −28,2% (p=0,0108);
  • глиофибриллярный кислый белок (GFAp): −34,6% (p=0,000001).

 

Бунтанетап: что дальше

С учетом уже собранных благоприятных результатов «Анновис» собирается запустить два опорных клинических испытания фазы III, которые окончательно установят терапевтическую эффективность бунтанетапа. Одно исследование привлечет пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях, демонстрирующих симптомы, но еще не принимающих каких-либо противопаркинсонических медикаментов. Второе охватит пациентов с синдромом Дауна, которые столкнулись с болезнью Альцгеймера.

Суть в том, что синдром Дауна вызван трисомией по хромосоме 21, а ген белка-предшественника амилода (APP) закодирован в ней, и потому риск развития болезни Альцгеймера у таких людей многократно увеличен. Так, у пациентов в возрасте 40 лет и старше болезнь Альцгеймера развивается в 15% случаев, а в возрасте 60 лет и старше встречается в 50–70% случаев. Изучение бунтанетапа на данной орфанной популяции пациентов позволит существенно быстрее и глубже разобраться в специфике патофизиологических процессов при болезни Альцгеймера, по итогам масштабировав выводы на общую популяцию с этим нейродегенеративным заболеванием.

«Анновис» предполагает, что к концу 2024 года ей удастся отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одну или даже две заявки на регистрацию бунтанетапа.

В дальнейшем, если всё пойдет удачно, бунтанетап будет проверен на пациентах с более запущенной формой болезни Паркинсона и на общей популяции пациентов с болезнью Альцгеймера, а также в задаче профилактики данных нейродегенеративных нарушений.

Параллельно «Анновис» обкатывает ANVS405, внутривенную рецептуру бунтанетапа, которая вполне может оказаться пригодной в неотложном лечении черепно-мозговой травмы и инсульта.

«Анновис» рассчитывает, что бунтанетап, располагающий мультимодальным механизмом действия, способен стать качественно новым вариантом лечения различных нейродегенеративных заболеваний, хронических и острых.

 

Бунтанетап: механизм действия при нейродегенеративных заболеваниях

Низкомолекулярный бунтанетап (buntanetap, ANVS401), также известный как посифен (posiphen), является хирально чистым правовращающим (+) энантиомером фенсерина (phenserine). Оба соединения, разработкой которых занималась «Торипайнс терапьютикс» (TorreyPines Therapeutics), в 2008 году были лицензированы «Кью-ар фарма» (QR Pharma), в июне 2019 года поменявшей свое название на «Анновис».

Основная идея бунтанетапа состоит в фармакологическом нацеливании на нейротоксичные белки, такие как бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок, которые нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.

Бунтанетап: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона
Наглядный пример работы посифена, который восстанавливает нарушенную скорость ретроградного аксонального транспорта нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).

Множество других экспериментальных лекарств против нейродегенеративных заболеваний атакуют, как правило, бляшки, клубки, тяжи и другие агрегаты нейротоксичных белков (и тельца Леви при болезни Паркинсона) как конечную стадию патологии. Бунтанетап действует иначе, так как направлен на предотвращение подобных нейротоксичных каскадов. Нет, бунтанетап не устраняет бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок — он снижает их уровни, делая это клинически значимым образом, то есть до того момента, как их концентрация обретет токсичный предел.

Когда головной мозг поврежден, уровень нейротоксичных белков растет, чтобы бороться с этим повреждением. При легком повреждении эти белки в конечном итоге исчезают, но при сильном — их уровень остается повышенным, усугубляя ситуацию. Бунтанетап пробует обратить вспять нейротоксичный каскад. А поскольку нейротоксичные белки являются консервативными (в процессе своего развития и дивиргенции они по-попрежнему сохраняют одну общую черту), действие бунтанетапа весьма специфично и не затрагивает нормальные белки.

«Мосмедпрепараты»

Посифен и фенсерин уменьшают выработку белка-предшественника амилоида (APP), блокируя трансляцию его мРНК. И если фенсерин также ингибирует ацетилхолинэстеразу, то посифен этого не делает. Молекулы легко минуют гематоэнцефалический барьер.

Предполагаемый механизм действия бунтанетапа, выражающийся в сдерживании синтеза белка, связан с тем, он действует на железо-ответный элемент (IRE), который находится в 5’-нетранслируемой области (UTR) мРНК APP и который опосредует железозависимый трансляционный контроль экспрессии APP. Для этого бунтанетап увеличивает аффинность железорегулирующего белка 1 (IRP1) к IRE, а поскольку связывание IRP1 с IRE препятствует высвобождению мРНК и ее последующую ассоциацию с рибосомой, происходит подавление трансляции.

Так, бунтанетап снизил уровни APP и бета-амилоида в культурах нейронов и мозге мышей как дикого типа, так и трансгенных с моделью болезнью Альцгеймера. [1] [2] На мышиных моделях были показаны нейропротекторные и нейротрофические свойства бунтанетапа, нормализация нарушений памяти, обучения и синаптической функции. [3] [4] [5]

Бунтанетап таким же образом блокирует трансляцию мРНК альфа-синуклеина: на трансгенной мышиной модели с болезнью Паркинсона молекула снизила экспрессию альфа-синуклеина в мозге и кишечнике и улучшила функцию кишечника. [6] [7] [8] [9]

Бунтанетап снижает экспрессию тау-белка, в том числе фосфорилированного: это было проверено на мышиной модели с синдромом Дауна. [10]

В клиническом испытании бунтанетапа среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями было установлено, что он существенно снизил уровни бета-амилоида, альфа-синуклеина и тау-белка, а также маркеров воспаления. [11]

Бунтанетап также сдерживает экспрессию белка гентингина (HTT), мутации в гене которого ответственны за развитие болезни Гентингтона. [12]

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

1 комментарий

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.