«Анновис байо» (Annovis Bio) уведомила о клиническом успехе препарата-кандидата посифен (posiphen), также известного как ANVS401, у которого получилось улучшить когнитивные способности пациентов с болезнью Альцгеймера. Что примечательно, экспериментальное лекарство это сделало менее чем за месяц терапии, причем терапевтический эффект оказался невероятно сильным, если сравнивать с прочими пробными препаратами, такими как адуканумаб (aducanumab), маситиниб (masitinib), симуфилам (simufilam), донанемаб (donanemab).

На волне благостных известий биржевые котировки «Анновис» выросли сразу более чем в 3,5 раза, затем, впрочем, прибавка сократилась до 2,3 раза.

Ранее «Анновис» отчиталась об успешности посифена в терапии болезни Паркинсона.

 

Посифен: подробности экспериментальной терапии болезни Альцгеймера

Клиническое исследование NCT04524351 фазы I/IIa (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) проверяет экспериментальный посифен в терапии пациентов (в возрасте 45 лет и старше) с болезнью Альцгеймера или болезнью Паркинсона на ранних стадиях (легко-умеренная тяжесть).

Среди критериев включения в испытание при болезни Альцгеймера: балл по шкале суммарной оценки клинических проявлений деменции (CDR-SB) 0,5 или 1 и балл по краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) в пределах 18–28. Было разрешено принимать ингибиторы холинэстеразы и/или мемантин стабильным курсом не менее чем 12 недель до скрининга.

При болезни Паркинсона: балл по оценочной шкале Хёна — Яра ≤ 4 и балл MMSE в диапазоне 18–30. Было дозволено принимать противопаркинсонические препараты, антиконвульсанты, лекарства против нейропатической боли, психотропные препараты для нормализации настроения (например, литий) стабильным курсом не менее чем 4 недели до скрининга.

Участники ежедневно получали перорально 80 мг посифена или плацебо.

Согласно промежуточному анализу результатов пациентов с болезнью Альцгеймера из первой когорты (n=14), после 25 дней терапии при помощи посифена было засвидетельствовано улучшение балла по шкале когнитивных функций при болезни Альцгеймера (ADAS-Cog11), оценивающей когнитивные способности и память (повторение слов, выполнение последовательности команд, ориентация во времени, праксис и т. п.). Изменение этого балла составило 4,4 пункта, что эквивалентно статистически значимому улучшению на 30% относительно исходного уровня (p=0,04). Относительно плацебо улучшения составили 3,3 балла, или 22% [p=0,13].

Посифен характеризуется благоприятным профилем безопасности: ежедневная 80-мг доза препарата не вызывает каких-либо отрицательных побочных эффектов.

Для пущего понимания эффективности лечения: согласно метаанализу, охватившему 52 клинических испытания и почти 20 тыс. пациентов с легко-умеренной болезнью Альцгеймера, снижение балла ADAS-Cog в группе плацебо составляет в среднем 5,5 пункта в год. Другими словами, посифен весьма уверенно подошел к тому, чтобы клинически значимым образом сдержать прогрессирование деменции.

Как утверждает «Анновис», клиническая результативность посифена в ходе лечения болезни Альцгеймера превосходит таковую у всех прочих лекарственных средств, одобренных и экспериментальных. И, похоже, это правда. Так, моноклональное антитело адуканумаб (aducanumab), за которым стоят «Байоджен» (Biogen) и японская «Эйсай» (Eisai), улучшило балл по шкале ADAS-Cog13 только на 1,4 пункта, причем за полтора года непрерывной терапии, предполагающей ежемесячные внутривенные вливания препарата.

Маситиниб (masitinib) французской «ЭйБи сайенс» (AB Science), назначаемый дважды в день на протяжении 24 недель, улучшил балл ADAS-Cog на 1,46 пункта или, если следовать более строгому анализу данных, на 1,04 пункта.

Симуфилам (simufilam), разработанный «Кассава сайенсиз» (Cassava Sciences) и применяемый дважды в день, смог улучшить балл ADAS-Cog11 на 1,6 пункта за 6 месяцев лечения.

Моноклональное антитело донанемаб (donanemab) авторства «Илай Лилли» (Eli Lilly) лишь замедлило ухудшение когнитивных способностей по шкале ADAS-Cog13.

Не следует забывать о лекарственном препарате «Олигоманнат» (Oligomannate, олигоманнат натрия), который был одобрен в Китае в ноябре 2019 для терапии легко-умеренной болезни Альцгеймера. После 36 недель назначения «Олигоманната» два раза в день улучшение балла ADAS-Cog12 составило 2,70 пункта.

Тем не менее пока остается неизвестным, насколько хорошо покажет себя посифен при более продолжительном применении. Опять же, собранные к текущему моменту данные охватывают очень небольшое число пациентов, и потому результаты вряд ли можно считать статистически мощными, чтобы делать безоговорочные выводы о целительной силе посифена.

 

Посифен: подробности экспериментальной терапии болезни Паркинсона

Согласно промежуточному анализу результатов пациентов с болезнью Паркнисона из первой когорты (n=14), после 25 дней терапии посифеном были зафиксированы моторные улучшения по унифицированной рейтинговой шкале оценки болезни Паркинсона Международного общества изучения двигательных расстройств (MDS-UPDRS), которая оценивает тяжесть и прогрессирование этого заболевания.

Так, в тесте, оценивающем быстроту исполнения, улучшения оказались статистически значимыми относительно как исходных показателей, так и группы плацебо (p<0,04), отражая тот факт, что пациенты, пусть даже медленно выполняя задания, всё равно делают это быстрее и с меньшим числом ошибок.

В тесте, оценивающем координацию, результаты получились почти статистически значимыми (p<0,07), притом что в группе посифена сложности сохранились на таком же уровне, свидетельствуя о стабилизации состояния, тогда как в группе плацебо они ухудшились.

«Мосмедпрепараты»

Согласно анализу биомаркеров воспаления, актуальных при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, назначение посифена привело к статистически значимому снижению их уровней:

  • компонент 3 (C3) системы комплемента: −24,9% (p=0,0072);
  • хитиназо-3-подобный белок 1 (CHI3L1, YKL40): −22,9% (p=0,0213);
  • растворимый триггерный рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-2 (sTREM2): −28,2% (p=0,0108);
  • глиофибриллярный кислый белок (GFAp): −34,6% (p=0,000001).

 

Посифен: что дальше

В июне–июле 2021 года «Анновис» предоставит дополнительные данные клинической проверки посифена при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. В августе будут раскрыты полные результаты, охватывающие еще 40 пациентов с болезнью Паркинсона.

С учетом уже собранных благоприятных результатов «Анновис» собирается к концу 2021 года запустить два опорных клинических испытания фазы III, которые окончательно установят терапевтическую эффективность посифена. Одно исследование привлечет пациентов с болезнью Паркинсона на ранних стадиях, демонстрирующих симптомы, но еще не принимающих каких-либо противопаркинсонических медикаментов. Второе охватит пациентов с синдромом Дауна, которые столкнулись с болезнью Альцгеймера.

Суть в том, что синдром Дауна вызван трисомией по хромосоме 21, а ген белка-предшественника амилода (APP) закодирован в ней, и потому риск развития болезни Альцгеймера у таких людей многократно увеличен. Так, у пациентов в возрасте 40 лет и старше болезнь Альцгеймера развивается в 15% случаев, а в возрасте 60 лет и старше встречается в 50–70% случаев. Изучение посифена на данной орфанной популяции пациентов позволит существенно быстрее и глубже разобраться в специфике патофизиологических процессов при болезни Альцгеймера, по итогам масштабировав выводы на общую популяцию с этим нейродегенеративным заболеванием.

«Анновис» предполагает, что к концу 2024 года ей удастся отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одну или даже две заявки на регистрацию посифена.

В дальнейшем, если всё пойдет удачно, посифен будет проверен на пациентах с более запущенной формой болезни Паркинсона и на общей популяции пациентов с болезнью Альцгеймера, а также в задаче профилактики данных нейродегенеративных нарушений.

Параллельно «Анновис» обкатывает ANVS405, внутривенную рецептуру посифена, которая вполне может оказаться пригодной в неотложном лечении черепно-мозговой травмы и инсульта.

«Анновис» рассчитывает, что посифен, располагающий мультимодальным механизмом действия, способен стать качественно новым вариантом лечения различных нейродегенеративных заболеваний, хронических и острых.

 

Посифен: механизм действия при нейродегенеративных заболеваниях

Низкомолекулярный посифен (posiphen, ANVS401) является хирально чистым правовращающим (+) энантиомером фенсерина (phenserine). Оба соединения, разработкой которых занималась «Торипайнс терапьютикс» (TorreyPines Therapeutics), в 2008 году были лицензированы «Кью-ар фарма» (QR Pharma), в июне 2019 года поменявшей свое название на «Анновис».

Основная идея посифена состоит в фармакологическом нацеливании на нейротоксичные белки, такие как бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок, которые нарушают аксональный транспорт нейромедиаторов и нейротрофических факторов и замедляют синаптическую передачу, тем самым ухудшая нервную деятельность в целом. Подобные нарушения приводят к активации иммунной системы, которая атакует нервные клетки, что приводит к нейровоспалению, дегенерации и смерти нервных клеток. Итогом становится ухудшение когнитивной и моторной деятельности.

Посифен: прорыв в лечении болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона
Наглядный пример работы посифена, который восстанавливает нарушенную скорость ретроградного аксонального транспорта нейротрофического фактора головного мозга (BDNF).

Множество других экспериментальных лекарств против нейродегенеративных заболеваний атакуют, как правило, бляшки, клубки, тяжи и другие агрегаты нейротоксичных белков (и тельца Леви при болезни Паркинсона) как конечную стадию патологии. Посифен действует иначе, так как направлен на предотвращение подобных нейротоксичных каскадов. Нет, посифен не устраняет бета-амилоид, альфа-синуклеин и тау-белок — он снижает их уровни, делая это клинически значимым образом, то есть до того, как их концентрация обретет токсичный предел.

Когда головной мозг поврежден, уровень нейротоксичных белков растет, чтобы бороться с повреждением. При легком повреждении эти белки в конечном итоге исчезают, но при сильном — их уровень остается повышенным, усугубляя ситуацию. Посифен пробует обратить вспять нейротоксичный каскад. А поскольку нейротоксичные белки являются консервативными (в процессе своего развития и расхождения они по-попрежнему сохраняют одну общую черту), действие посифена весьма специфично и не затрагивает нормальные белки.

Посифен и фенсерин уменьшают выработку белка-предшественника амилоида (APP), блокируя трансляцию его мРНК. И если фенсерин также ингибирует ацетилхолинэстеразу, то посифен этого не делает. Молекулы легко минуют гематоэнцефалический барьер.

Предполагаемый механизм действия посифена, выражающийся в сдерживании синтеза белка, связан с тем, он действует на железо-ответный элемент (IRE), который находится в 5’-нетранслируемой области (UTR) мРНК APP и который опосредует железозависимый трансляционный контроль экспрессии APP. Для этого посифен увеличивает аффинность железорегулирующего белка 1 (IRP1) к IRE, а поскольку связывание IRP1 с IRE препятствует высвобождению мРНК и ее последующую ассоциацию с рибосомой, происходит подавление трансляции.

Так, посифен снизил уровни APP и бета-амилоида в культурах нейронов и мозге мышей как дикого типа, так и трансгенных с моделью болезнью Альцгеймера [1] [2]. На мышиных моделях были показаны нейропротекторные и нейротрофические свойства посифена, нормализация нарушений памяти, обучения и синаптической функции [3] [4] [5].

Посифен таким же образом блокирует трансляцию мРНК альфа-синуклеина: на трансгенной мышиной модели с болезнью Паркинсона молекула снизила экспрессию альфа-синуклеина в мозге и кишечнике и улучшила функцию кишечника [6] [7] [8] [9].

Посифен снижает экспрессию тау-белка, в том числе фосфорилированного: это было проверено на мышиной модели с синдромом Дауна [10].

В клиническом испытании посифена среди пациентов с легкими когнитивными нарушениями было установлено, что он существенно снизил уровни бета-амилоида, альфа-синуклеина и тау-белка, а также маркеров воспаления [11].

Юлия Стрельцова

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Юлии и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.