Madrigal преуспела в экспериментальной терапии неалкогольного стеатогепатита

Показана эффективность перорального избирательного агониста бета-рецепторов трийодтиронина.

ОПУБЛИКОВАНО 01.06.2018

Коротко

Биржевые котировки «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) выросли более чем вдвое после раскрытия обнадеживающих 36-недельных результатов клинических исследований фазы II, проверивших экспериментальный MGL-3196 в терапии пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), подтвержденным биопсией.
MGL-3196 — пероральный избирательный агонист бета-рецепторов трийодтиронина (THR-β). Благодаря высокой тропности к гепатоцитам отсутствует побочное действие в форме супрессии центральной тиреоидной оси: нет эффекта взаимодействия с альфа-рецепторами трийодтиронина (THR-α), экспрессируемых в головном мозге, сердечной и костной тканях. В свою очередь активация THR-β играет одну из центральных ролей в управлении метаболизмом липидов. По этой причине MGL-3196 оказывает широкий спектр положительных эффектов, включая регрессию симптоматики метаболического синдрома (резистентность к инсулину и дислипидемия) и стеатоза печени (липотоксичность и воспаление).
«Мадригал» уверена, что плейотропное действие и профиль безопасности MGL-3196 позволят препарату стать одним из первых, применяемых в терапии НАСГ. Молекула также тестируется в лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (HeFH).

Подробности

В группе пациентов, получавших MGL-3196 один раз в сутки, в декабре 2017 года было показано статистически значимое достижение первичной конечной точки, заявленной критерием относительного уменьшения содержания жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени на МРТ (MRI-PDFF) после 12-недельного курса терапии.

Далее продемонстрировано, что по прошествии 36-недельного периода приема MGL-3196 достигнуты основные вторичные конечные точки, оцененные биопсией: уменьшение на два балла активности неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) и регрессия НАСГ — соответственно среди 56% и 27% участников против 32% и 6% в группе плацебо (p=0,02).

Эти показатели оказались несколько лучше, 70% и 39% (p=0,001), у тех испытуемых, которые отметились не менее чем 30-процентным уменьшением жира в печени на 12-й неделе, то есть тех, кто изначально лучше всех отреагировал на лечение. Другими словами, впервые удалось установить существование корреляции между эффективностью терапии, отразившейся в рамках неинвазивного анализа MRI-PDFF, и улучшениями НАСГ, выявленными инвазивной биопсией.

Эффективность MGL-3196 подтверждена и другими данными:

среди пациентов, у которых определена регрессия НАСГ, изначальный уровень активности НЖБП ≥ 5 был у 35% человек в группе препарата и ни у кого в группе плацебо;
отмечено ослабление фиброза у половины пациентов с регрессией НАСГ;
показано устойчивое, статистически значимое относительное снижение содержание жира в печени относительно плацебо: в среднем на 37% против 8,9% (p<0,0001);
зафиксировано устойчивое, статистически значимое падение уровней холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов, аполипопротеина B (ApoB), липопротеина (a) [Lp(a)].
продемонстрировано статистически значимое снижение уровней ферментов печени, причем больше пациентов в группе MGL-3196 вышли к нормализации АЛТ;
выявлено статистически значимое уменьшение биомаркеров фиброза;
биопсия печения показала, что фиброз уменьшился минимум на 1 пункт у 29% испытуемых в группе препарата и 23% в группе плацебо.

По мнению «Мадригал», MGL-3196 является лучшим выбором для терапии НАСГ, если сравнивать с разрабатываемыми лекарственными соединениями других фармпроизводителей: например, агонистами фарнезоидного X-рецептора (FRX), или агонистами альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα/δ).

В обозримой перспективе мировой рынок НАСГ должен расшириться до 20–30 млрд долларов, и игроки, первыми выпустившие соответствующие медикаменты, снимут самые жирные сливки.

На фоне известий курс акций «Вайкинг терапьютикс» (Viking Therapeutics) вырос на 80%: она занимается VK2809 с аналогичным MGL-3196 механизмом действия. Котировки «Интерсепт фармасьютикалс» (Intercept Pharmaceuticals) и французской «Дженфит» (Genfit), напротив, слегка ослабли: первая пробует расширить спектр назначений «Окаливы» (Ocaliva, обетихолевая кислота), агониста FXR, вторая доводит до ума элафибранор (elafibranor), двойной агонист альфа- и дельта-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα и PPARδ).

Согласно прогнозам EvaluatePharma, в 2024 году тройка лидеров рынка НАСГ будет представлена в следующем порядке: элафибранор (2,80 млрд долларов), «Окалива» (1,34 млрд долларов), MGL-3196 (889 млн долларов).