Главное

«Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics) разработала лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в лице препарата-кандидата эфруксифермин (efruxifermin).

Собранные на данный момент результаты среднестадийной клинической проверки эфруксифермина впечатляют.

С учетом предшествовавших удачных клинических проверок эфруксифермина в лечении НАСГ «Акеро» запланировала на 2023 год запуск опорной клинической программы из трех исследований фазы III.

Неалкогольный стеатогепатит, будучи серьезной формой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), характеризуется чрезмерным накоплением жира в печени, что приводит к стрессу и повреждению гепатоцитов. Результирующие воспаление и фиброз печени со временем прогрессируют до цирроза, печеночной недостаточности или рака, смертельного исхода.

Статистические данные таковы. Приблизительно 20–25% пациентов с НАЖБП прогрессируют до НАСГ, и цирроз у таковых больных развивается в 20% случаев. Затем где-то 45% пациентов с циррозом прогрессируют до декомпенсированного циррроза, приводящего к перманентному повреждению печени, что может результировать ее недостаточностью. Кроме того, в 8% случаев фиброза в запущенной форме развивается рак печени.

Сейчас нет какого-либо консенсусно одобренного лечения НАСГ — разве что в Индии продвигается «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар), разработанный «Зайдес Кадила» (Zydus Cadila) и подключивший данное терапевтическое показание в начале марта 2020 года. Впрочем, вопросов к эффективности и безопасности сароглитазара (saroglitazar) — низкомолекулярному двойному агонисту альфа- и гамма-типа ядерных рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα/γ), — достаточно много, чтобы безоговорочно утверждать о терапевтической состоятельности этого препарата.

«Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар).
«Липаглин»: первое в мире лекарство против неалкогольного стеатогепатита

Сароглитазар распахнул двери новому многомиллиардному сектору фарминдустрии.

 

Эфруксифермин: механизм действия

Эфруксифермин (efruxifermin, AKR-001) представляет собой стимулятор фактора роста фибробластов 21 (FGF21).

Эфруксифермин — слитый белок, составленный из модифицированного аналога FGF21 человека, прилинкованного к Fc-домену человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1) для продления периода полувыведения. In vitro эфруксифермин характеризуется сбалансированной агонистической потентностью по отношению к FGFR1c, FGFR2c и FGFR3c14 — трем когнатным рецепторам факторов роста фибробластов [1].

Семейство факторов роста фибробластов представлено 18 секреторными белками, опосредующими метаболические функции и восстановление и регенерацию тканей [2]. Фактор роста фибробластов 21 — немитогенный гормон и ключевой регулятор энергетического метаболизма всего организма и отдельных органов [3]. FGF21 экспрессирует главным образом в тканях, ассоциированных с метаболической функцией: печеночной, поджелудочной железы, жировой [4] [5].

На доклинических моделях было показано, что FGF21 и его аналоги улучшают метаболический статус при ожирении, сахарном диабете и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) [6].

В июне 2018 года «Акеро» приобрела у «Амджен» (Amgen) все права на эфруксифермин.

 

Эфруксифермин против НАСГ: эффективность и безопасность лечения

HARMONY

Клиническое исследование HARMONY (NCT04767529) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=128) с подтвержденным биопсией диагнозом неалкольного стеатогепатита (НАСГ) и фиброзом печени на стадии F2 или F3.

На протяжении 24 недель участникам назначали еженедельные подкожные инъекции плацебо или эфруксифермина в дозе 28 или 50 мг.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией испытуемых, продемонстрировавших улучшение фиброза хотя бы на одну стадию, причем без ухудшения НАСГ. В 28- и 50-мг дозовых группах эфруксифермина, согласно анализу печеночных биоптатов, к указанному показателю вышли 39% и 41% пациентов — против 20% в группе плацебо: относительный риск (risk ratio, RR) 2,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,1–4,8; p=0,025) и 2,2 (1,0–5,0; p=0,036).

Разрешение НАСГ (отсутствие жировой болезни печени либо изолированного или простого стеатоза без стеатогепатита, с баллом NAS 0/1 для воспаления, 0 для баллонирования и любым значением для стеатоза) без ухудшения фиброза зафиксировано для 47% и 76% больных — против 15% (p<0,01 и p<0,001).

Улучшение фиброза минимум на одну стадию с одновременным разрешением НАСГ продемонстрировано у 29% и 41% испытуемых — против 5% (p<0,01 и p<0,001).

Улучшение фиброза на ≥2 стадии без ухудшения НАСГ отмечено у 16% и 15% пациентов — против 5%.

Лечение неалкогольного стеатогепатита эфруксифермином обеспечило статистически значимое улучшение множества биомаркеров печени и метаболических показателей, включая содержание жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF); уровень печеночных ферментов АЛТ и АСТ; уровень N-концевого пропептида коллагена III типа (PRO-C3); эластичность печени; балл генерализованного фиброза печени (Enhanced Liver Fibrosis, ELF) — количественный анализ циркулирующих компонентов внеклеточного матрикса, таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа [PIIINP] и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ [TIMP-1]); уровень гликированного гемоглобина (HbA1c); чувствительность к инсулину; уровни триглицеридов и холестерина; массу тела:

  • содержание жира в печени: −52% и −64% в 28- и 50-мг дозовых группах эфруксифермина — против −6% в группе плацебо (p<0,001);
  • снижение содержания жира в печени на ≥50%: 63% и 77% пациентов — против 2% (p<0,001);
  • нормализация содержания жира в печени (≤5%): 34% и 51% пациентов — против 2% (p<0,001).
  • аланинаминотрансфераза (АЛТ): −38% и −47% — против −4% (p<0,001);
  • нормализация АЛТ (≤ верхней границы нормы и снижение на ≥15%): 72% и 85% пациентов — против 14%.
  • аспартатаминотрансфераза (АСТ): −39% и −49% — против −2% (p<0,001);
  • нормализация АСТ (≤ верхней границы нормы и снижение на ≥15%): 93% и 95% пациентов — против 27%.
  • PRO-C3 (мкг/л): −5,1 и −5,2 — против +0,1 (p<0,001);
  • PRO-C3 <12,6 нг/мл и снижение на ≥15%: 71% и 52% пациентов — против 6%;
  • PRO-C3 ≤9,2 нг/мл: 17% и 15% пациентов — против 0%;
  • ELF: −0,6 и −0,7 — против +0,1 (p<0,001);
  • ELF <9,8: 43% и 75% пациентов — против 21%.
  • жесткость печени (LSM) на аппарате FibroScan (кПа): −2,6 и −4,3 — против −0,7 (p<0,01);
  • HbA1c: −0,3% и −0,4% — против 0,0% (p<0,05);
  • HbA1c среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: −0,5% и −0,5% — против 0,0% (p<0,05).
  • нормализация HbA1c (≤6,5%) [при исходном HbA1c >6,5%]: 38% и 40% пациентов — против 14%.
  • C-пептид: −16% и −23% — против +9% (p<0,01 и p<0,001);
  • C-пептид среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: −17% и −22% — против +16% (p<0,01).
  • адипонектин: +44% и +91% — против +10% (p<0,01 и p<0,001);
  • триглицериды: −25% и −29% — против +9% (p<0,001);
  • нормализация триглицеридов (≤150 мг/дл) [при исходном уровне триглицеридов >150 мг/дл]: 58% и 63% пациентов — против 12%.
  • холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): −8% и −8% — против +9% (p<0,01);
  • холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −13% и −13% — против +8% (p<0,001);
  • холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): +24% и +30% — против −2% (p<0,001);
  • снижение массы тела (кг): −0,2 и −2,9 (−2,6%) — против −0,6.

Применение эфруксифермина отразилось благоприятным воздействием на показатель FAST (FibroScan–AST), который отражает риск прогрессирования НАСГ, когда общий балл активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [NAS] ≥4 и стадия фиброза ≥2. Балл FAST сочетает полученные на аппарате FibroScan результаты по жесткости печени (LSM) и степени ее стеатоза (CAP) с уровнем АСТ. Разбивка по категориям FAST-риска следующая: низкая вероятность (балл FAST ≤0,35), средняя (>0,35 и <0,67) и высокая (≥0,67):

  • переход от высокого FAST-риска к среднему: 24% и 12% пациентов в группах 28- и 50-мг эфруксифермина — против 18% в группе плацебо;
  • переход от среднего FAST-риска к низкому: 32% и 38% пациентов — против 10%;
  • переход от высокого FAST-риска к низкому: 16% и 41% пациентов — против 0%.

Назначение эфруксифермина характеризовалось приемлемой переносимостью, хотя 6% пациентов, получавших препарат, прекратили лечение из-за нежелательных явлений (НЯ), тогда как в группе плацебо этого не сделал никто.

С серьезными НЯ столкнулись 9% испытуемых (n=4), которым назначали 50-мг эфруксифермина, но только один случай был непосредственно связан с приемом препарата: язвенный эзофагит у пациента с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в анамнезе. Смертельных исходов не зарегистрировано.

Среди наиболее распространенных НЯ, носивших главным образом легко-умеренную степень выраженности: диарея (у 40% и 40% пациентов в 28- и 50-мг дозовых группах эфруксифермина) и тошнота (28% и 42%).

 

SYMMETRY

Клиническое исследование SYMMETRY (NCT05039450) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) включило взрослых пациентов (n=182) с подтвержденным биопсией диагнозом неалкольного стеатогепатита (НАСГ) и компенсированным циррозом печени (фиброз на стадии F4).

Среди основных требований к участникам: сахарный диабет 2-го типа (в прошлом или настоящем) либо два из четырех компонентов метаболического синдрома — ожирение, дислипидемия, повышенное артериальное давление, повышенный уровень глюкозы натощак.

На протяжении 36 недель испытуемые получали подкожные инъекции плацебо либо эфруксифермин (в дозе 28 или 50 мг).

Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена пропорцией испытуемых, показавших улучшение фиброза хотя бы на одну стадию, причем без ухудшения НАСГ. К ней вышли 22% и 24% пациентов в группах 28- и 50-мг эфруксифермина — против 14% в группе плацебо (p=0,38 и p=0,28).

У некоторых участников (n=4) отмечена существенная регрессия фиброза (на одну или две стадии).

Разрешение НАСГ зафиксировано для 63% и 60% пациентов — против 26% (p<0,01).

Улучшение фиброза хотя бы на одну стадию с одновременным разрешением НАСГ зарегистрировано для 21% и 14% человек — против 9% 

Благотворное влияние эфруксифермина оказалось справедливым для печеночных и кардиометаболических показателей:

  • ELF: −0,2 и −0,3 в группах 28- и 50-мг эфруксифермина — против +0,1 в группе плацебо (p<0,05 и p<0,01);
  • PIIINP (мкг/л): −3,5 и −3,5 — против −0,4 (p<0,001);
  • TIMP-1 (мкг/л): −32,2 и −38,1 — против +0,5 (p<0,01 и p<0,001);
  • гиалуроновая кислота (мкг/л): +17,0 и +7,3 — против +6,9.
  • PRO-C3 (мкг/л): −59 и −49 — против −16 (p<0,001);
  • жесткость печени (кПа): −3,6 и −3,8 — против −4,3;
  • балл FAST: −0,2 и −0,3 — против −0,1 (p<0,01 и p<0,001);
  • АЛТ (МЕ/л): −13 и −11 — против −5 (p<0,01);
  • АСТ (МЕ/л): −10 и −12 — против −3 (p<0,001);
  • C-пептид: −22% и −26% — против −10% (p<0,05 и p<0,01);
  • инсулин (мМЕ/л): −13 и −10 — против −4 (p<0,01 и p<0,05);
  • HbA1c: −0,4 и −0,2 — против −0,1;
  • триглицериды: −23% и −29% — против −5% (p<0,001);
  • холестерин ЛПНП: −5% и −10% — против −1%;
  • холестерин ЛПНВП: −10% и −15% — против −3%;
  • холестерин ЛПВП: +21% и +24% — против +1% (p<0,001);
  • адипонектин: +114% и +92% — против +9% (p<0,001);
  • масса тела (кг): −0,8 и −1,4 — против −0,8.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений при назначении эфруксифермина в дозе 28 или 50 мг: диарея (у 18% и 30% пациентов), тошнота (19% и 29%), усиление аппетита (12% и 27%), покраснение в месте инъекции (14% и 21%).

Для расширенной оценки безопасности эфруксифермина желающие могут продолжить участие в исследовании, продолжающемся 96 недель кряду.

Дополнительно в испытание SYMMETRY была включена отдельная когорта (D) взрослых пациентов (n=31) с НАСГ, сахарным диабетом 2-го типа и фиброзом печени на стадии F1, F2 или F3. В течение 12 недель больным назначали подкожные инъекции плацебо или эфруксифермина (в дозе 50 мг) — на фоне продолжения противодиабетической терапии агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R).

Комбинированное применение эфруксифермина с GLP1R-агонистом привело к статистически значимому улучшению показателей, имеющих отношение к патофизиологии НАСГ.

Так, экспериментальное лечение обеспечило снижение содержания жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF), на 65% — против его снижения на 10% в группе плацебо (p<0,001). При этом 88% пациентам удалось выйти к нормализации этого показателя (содержание жира в печени ≤5%) — против 10% в контрольной группе (p<0,001).

Применение коктейля из эфруксифермина и агониста GLP1R отразилось благоприятным и статистически значимым улучшением ключевых маркеров фиброза и повреждения печени, включая уровень N-концевого пропептида коллагена III типа (PRO-C3), балл генерализованного фиброза печени (EFL), эластичность печени, балл по шкале FAST, уровень печеночных ферментов АЛТ и АСТ.

Сочетанная терапия НАСГ результировала улучшением ряда кардиометаболических параметров, в том числе уровней гликированного гемоглобина (HbA1c), C-пептида, адипонектина, триглицеридов, холестерина, аполипопротеина B, а также массы тела.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, развившихся в ходе применения эфруксифермина: диарея (у 19% пациентов — против 30% в группе плацебо), тошнота (33% против 10%), усиление аппетита (24% против 0%), ослабление аппетита (14% против 20%). Один испытуемый прекратил терапию эфруксифермином по причине выраженной тошноты.

 

SYNCHRONY

Опорная клиническая программа SYNCHRONY фазы III, намеченная к запуску в конце 2023 года, охватит не менее чем 1500 тыс. пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), которым будет назначен курс эфруксифермина в дозе 28 или 50 мг еженедельно.

Запланированные клинические испытания следующие:

  • SYNCHRONY Histology: пациенты с подтвержденным биопсией НАСГ без цирроза печени (фиброз на стадии F2 или F3) — эфруксифермин должен обеспечить улучшение стадии фиброза хотя бы на одну ступень с одновременным разрешением НАСГ.
  • SYNCHRONY Real-World: пациенты с неинвазивно диагностированными НАСГ или неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и фиброзом на стадии F1, F2 или F3— эфруксифермин должен улучшить биомаркеры фиброза и прочие неинвазивно оцениваемые показатели, включая степень гликемического контроля и уровень липидов.
  • SYNCHRONY Outcomes: пациенты с НАСГ и компенсированным циррозом печени (фиброз на стадии F4) — эфруксифермин должен улучшить клинические исходы.

 

Экспертные комментарии

Результаты клинической проверки эфруксифермина (efruxifermin) впечатляют: особенно тот факт, что в рамках испытания HARMONY (NCT04767529) две пятых пациентов избавились от неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с одновременным ослаблением степени фибротизации печени.

Высокая терапевтическая эффективность эфруксифермина нашла дополнительные доказательства по результатам клинического исследования SYMMETRY (NCT05039450), когда относительно короткий 3-месячный курс препарата в сочетании с агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [семаглутидом, дулаглутидом или лираглутидом] обеспечил явное улучшение показателей и параметров, имеющих отношение к содержанию жира в печени, маркерам повреждения печени и ее фиброза, гликемическому контролю, уровню липопротеинов.

Вопросами лечения НАСГ озаботились многие игроки фармацевтической отрасли. Однако, судя по заявлениям «Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics), ее эфруксифермин на голову опережает конкурирующие экспериментальные лекарственные средства (в том числе те, разработка которых была прекращена), включая пэгозафермин (pegozafermin), ланифибранор (lanifibranor), ресметиром (resmetirom), обетихолевую кислоту (obeticholic acid), лираглутид (liraglutide), семаглутид (semaglutide), тирзепатид (tirzepatide), пемвидутид (pemvidutide), селонсертиб (selonsertib), пэгбелфермин (pegbelfermin), альдафермин (aldafermin), симтузумаб (simtuzumab).

Таргетированием на фактор роста фибробластов 21 (FGF21) в его приложении к терапии НАСГ занимаются и другие предприятия фармацевтического бизнеса. Особенно здесь преуспела «Бостон фармасьютикалс» (Boston Pharmaceuticals): ее препарат-кандидат BOS-580, выступающий генетически спроектированным аналогом FGF21 с продленным временем полувыведения, успешно справился с клиническим испытанием NCT04880031 фазы IIa лечения пациентов с ожирением, которые находятся в статусе риска развития НАСГ либо у которых эта патология уже проявилась (фиброз на стадии F2 или F3).

Подкожно вводимый BOS-580, если сравнивать с эфруксифермином, оказался более эффективным. Так, относительно плацебо BOS-580 снизил содержание жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF), на 60% и 59% — в группах дозирования по 150 мг каждые 2 недели и по 300 мг каждые 4 недели. Эфруксифермин снизил этот показатель на 46% и 58% — в группах, еженедельно получавших по 28 и 50 мг.

BOS-580 также опередил эфруксифермин с точки зрения нормализации АЛТ: снижение на соответствующих 54% и 52% — против снижения на 34% и 33%.

Более того, BOS-580, помимо редкого дозирования, обеспечил указанные улучшения за период трехмесячного лечения, тогда как эфруксифермину на это понадобилось шесть месяцев.

«Бостон», однако, пока не предоставила данных, имеющих отношение к важным для пациентов конечным точкам, таким как разрешение НАСГ без ухудшения степени фиброза и улучшение степени фиброза без ухудшения статуса НАСГ.

Разработка лекарств против НАСГ, которой посвятили себя многие игроки фармотрасли, столкнулась с существенными трудностями, поскольку в патофизиологии заболевания задействовано множество разноплановых путей и какого-то общего «мастер-ключа» нет. Эксперименты, проводившиеся с решительно различными молекулами, в большинстве случаев оказались безуспешными. Не исключено, НАСГ — не отдельная болезнь, а комплексное патологическое состояние.

Эфруксифермин: эффективное лечение неалкогольного стеатогепатита
Ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита

Madrigal Pharmaceuticals готова явить миру долгожданное лекарство против повсеместно распространенного заболевания печени.

Тем не менее фармпредприятия не сдаются, тем паче лекарственных мишеней, потенциально способных проявить себя в терапии НАСГ, действительно много. Так, например, осуществляется клиническая проверка агонизма бета-рецепторов трийодтиронина (TRβ), агонизма фарнезоидного X-рецептора (FXR), агонизма ядерных рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR), ингибирования галектина-3 (LGALS3), ингибирования митохондриального переносчика пирувата (MPC), ингибирования стераоил-КоА-десатуразы-1 (SCD1), ингибирования ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC), ингибирования диацилглицеролацилтрансферазы 2 (DGAT2), ингибирования кетогексокиназы (KHK), ингибирования миелопероксидазы (MPO), ингибирования трансформирующего фактора роста бета (TGFb), ингибирования 5-липоксигеназы (5-LO).

Наиболее очевидным путем пошла «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), высказавшая относительно простую идею: для разрешения НАСГ необходимо попросту избавиться от лишнего веса. Датское фармпредприятие проверяет семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), одобренный в терапии сахарного диабета 2-го типа и задаче коррекции ожирения.

Надежда на успех здесь приличная: в 72-недельном клиническом испытании NCT02970942 фазы II ежедневные инъекции 0,4-мг семаглутида привели к регрессии НАСГ у 59% пациентов — против 17% в группе плацебо. Получившаяся 42-процентная разница с плацебо, правда, не сопровождалась какими-либо улучшениями фибротизации печени. «Ново Нордиск», впрочем, полагает, что всё получится в ходе куда более продолжительного лечения, нежели полуторагодичное.

Аналогичный подход исповедует «Илай Лилли» (Eli Lilly), тестирующая тирзепатид (tirzepatide), двойной агонист GLP1R и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR), который разрешен для терапии сахарного диабета 2-го типа и который готовится вышел на арену борьбы с ожирением.

Не отстают «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) / «Зилэнд фарма» (Zealand Pharma), обкатывающие двойные агонисты GLP1R и рецептора глюкагона (GCGR): соответственно котадутид (cotadutide) и сурводутид (survodutide).