Эфруксифермин: эффективное лечение неалкогольного стеатогепатита

Главное

«Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics) разрабатывает экспериментальное лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в лице препарата-кандидата эфруксифермин (efruxifermin).

Собранные на данный момент результаты клинической проверки эфруксифермина впечатляют.

Неалкогольный стеатогепатит, будучи серьезной формой неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), характеризуется чрезмерным накоплением жира в печени, что приводит к стрессу и повреждению гепатоцитов. Результирующие воспаление и фиброз печени со временем прогрессируют до цирроза, печеночной недостаточности или рака, смертельного исхода.

Статистические данные таковы. Приблизительно 20–25% пациентов с НАЖБП прогрессируют до НАСГ, и цирроз у таковых больных развивается в 20% случаев. Затем где-то 45% пациентов с циррозом прогрессируют до декомпенсированного циррроза, приводящего к перманентному повреждению печени, что может результировать ее недостаточностью. Кроме того, в 8% случаев фиброза в запущенной форме развивается рак печени.

Сейчас нет какого-либо консенсусно одобренного лечения НАСГ — разве что в Индии продвигается «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар), разработанный «Зайдес Кадила» (Zydus Cadila) и подключивший данное терапевтическое показание в начале марта 2020 года. Впрочем, вопросов к эффективности и безопасности сароглитазара (saroglitazar) достаточно много, чтобы безоговорочно утверждать о терапевтической состоятельности этого препарата.

 

Эфруксифермин: механизм действия

Эфруксифермин (efruxifermin, AKR-001) представляет собой стимулятор фактора роста фибробластов 21 (FGF21).

Эфруксифермин — слитый белок, составленный из модифицированного аналога FGF21 человека, прилинкованного к Fc-домену человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1) для продления периода полувыведения. In vitro эфруксифермин характеризуется сбалансированной агонистической потентностью по отношению к FGFR1c, FGFR2c и FGFR3c14 — трем когнатным рецепторам факторов роста фибробластов [1].

Семейство факторов роста фибробластов представлено 18 секреторными белками, опосредующими метаболические функции и восстановление и регенерацию тканей [2]. Фактор роста фибробластов 21 — немитогенный гормон и ключевой регулятор энергетического метаболизма всего организма и отдельных органов [3]. FGF21 экспрессирует главным образом в тканях, ассоциированных с метаболической функцией: печеночной, поджелудочной железы, жировой [4] [5].

На доклинических моделях было показано, что FGF21 и его аналоги улучшают метаболический статус при ожирении, сахарном диабете и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) [6].

В июне 2018 года «Акеро» приобрела у «Амджен» (Amgen) все права на эфруксифермин.

 

Эфруксифермин против НАСГ: эффективность и безопасность лечения

HARMONY

Клиническое исследование HARMONY (NCT04767529) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=128) с подтвержденным биопсией диагнозом неалкольного стеатогепатита (НАСГ) и фиброзом печени на стадии 2 или 3.

На протяжении 24 недель участникам назначали еженедельные подкожные инъекции плацебо или эфруксифермина в дозе 28 или 50 мг.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией испытуемых, продемонстрировавших улучшение фиброза хотя бы на одну стадию, причем без ухудшения НАСГ. В группах эфруксифермина к указанному показателю вышли 39% и 41% пациентов — против 20% в группе плацебо (p<0,05 и p<0,05).

Разрешение НАСГ без ухудшения фиброза зафиксировано для 47% и 76% больных — против 15% (p<0,01 и p<0,001).

Улучшение фиброза минимум на одну стадию с одновременным разрешением НАСГ продемонстрировано у 29% и 41% испытуемых — против 5% (p<0,01 и p<0,001).

Лечение неалкогольного стеатогепатита эфруксифермином обеспечило статистически значимое улучшение множества биомаркеров печени и метаболических показателей, включая содержание жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF); уровень печеночных ферментов АЛТ и АСТ; уровень N-концевого пропептида проколлагена III типа (PRO-C3); эластичность печени; балл генерализованного фиброза печени (EFL); уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c); уровень триглицеридов и холестерина; массу тела.

Назначение эфруксифермина характеризовалось приемлемой переносимостью, хотя 4 пациента прекратили лечение из-за нежелательных явлений (НЯ), тогда как в группе плацебо этого не сделал никто. Среди наиболее распространенных НЯ, носивших главным образом легко-умеренную степень выраженности: диарея, тошнота, усиление аппетита, повышенная частота стула.

 

SYMMETRY

Клиническое исследование SYMMETRY (NCT05039450) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) включило взрослых пациентов (n=182) с подтвержденным биопсией диагнозом неалкольного стеатогепатита (НАСГ) и компенсированным циррозом печени (фиброз на стадии 4).

Среди основных требований к участникам: сахарный диабет 2-го типа (в прошлом или настоящем) либо два из четырех компонентов метаболического синдрома — ожирение, дислипидемия, повышенное артериальное давление, повышенный уровень глюкозы натощак.

На протяжении 36 недель испытуемые получали подкожные инъекции плацебо либо эфруксифермин (в дозе 28 или 50 мг).

Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена регрессией фиброза.

Среди вторичных конечных точек: изменения в таких показателях, как уровень печеночных ферментов, жировая фракция печени, уровень липопротеинов, степень гликемического контроля, масса тела.

Для дополнительной оценки безопасности эфруксифермина желающие могут продолжить участие в исследовании, продолжающемся 96 недель кряду.

Результаты SYMMETRY будут получены в четвертом квартале 2023 года.

Дополнительно в испытание была включена отдельная когорта взрослых пациентов (n=31) с НАСГ, сахарным диабетом 2-го типа и фиброзом печени на стадии 1, 2 или 3. В течение 12 недель больным назначали подкожные инъекции плацебо или эфруксифермина (в дозе 50 мг) — на фоне продолжения противодиабетической терапии агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R).

Комбинированное назначение эфруксифермина с GLP1R-агонистом привело к статистически значимому улучшению показателей, имеющих отношение к патофизиологии НАСГ.

Так, экспериментальное лечение обеспечило снижение содержания жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF), на 65% — против его снижения на 10% в группе плацебо (p<0,001). При этом 88% пациентам удалось выйти к нормализации этого показателя (содержание жира в печени ≤5%) — против 10% в контрольной группе (p<0,001).

Применение коктейля из эфруксифермина и агониста GLP1R отразилось благоприятным и статистически значимым улучшением ключевых маркеров фиброза и повреждения печени, включая уровень N-концевого пропептида проколлагена III типа (PRO-C3), балл генерализованного фиброза печени (EFL), эластичность печени, балл по шкале FAST, уровень печеночных ферментов АЛТ и АСТ.

Сочетанная терапия НАСГ результировала улучшением ряда кардиометаболических параметров, в том числе уровней гликированного гемоглобина (HbA_1c), C-пептида, адипонектина, триглицеридов, холестерина, аполипопротеина B, а также массы тела.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, развившихся в ходе применения эфруксифермина: диарея (у 19% пациентов — против 30% в группе плацебо), тошнота (33% против 10%), усиление аппетита (24% против 0%), ослабление аппетита (14% против 20%). Один испытуемый прекратил терапию эфруксифермином по причине выраженной тошноты.

 

SYNCHRONY

Опорная клиническая программа SYNCHRONY фазы III, намеченная к запуску в конце 2023 года, охватит не менее чем 1500 тыс. пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), которым будет назначен курс эфруксифермина в дозе 28 или 50 мг еженедельно.

Запланированные клинические испытания следующие:

• SYNCHRONY Histology: пациенты с подтвержденным биопсией НАСГ без цирроза печени (фиброз на стадии 2 или 3) — эфруксифермин должен обеспечить улучшение стадии фиброза хотя бы на одну ступень с одновременным разрешением НАСГ.

• SYNCHRONY Real-World: пациенты с неинвазивно диагностированными НАСГ или неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и фиброзом на стадии 1, 2 или 3— эфруксифермин должен улучшить биомаркеры фиброза и прочие неинвазивно оцениваемые показатели, включая степень гликемического контроля и уровень липидов.

• SYNCHRONY Outcomes: пациенты с НАСГ и компенсированным циррозом печени (фиброз на стадии 4) — эфруксифермин должен улучшить клинические исходы.

 

Экспертные комментарии

Результаты клинической проверки эфруксифермина впечатляют: особенно тот факт, что в рамках испытания HARMONY (NCT04767529) две пятых пациентов избавились от неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с одновременным ослаблением степени фибротизации печени.

Высокая терапевтическая эффективность эфруксифермина нашла дополнительные доказательства по результатам клинического исследования SYMMETRY (NCT05039450), когда относительно короткий 3-месячный курс препарата в сочетании с агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) [семаглутидом, дулаглутидом или лираглутидом] обеспечил явное улучшение показателей и параметров, имеющих отношение к содержанию жира в печени, маркерам повреждения печени и ее фиброза, гликемическому контролю, уровню липопротеинов.

Таргетированием на фактор роста фибробластов 21 (FGF21) в его приложении к терапии НАСГ занимаются и другие игроки фармацевтического бизнеса. Особенно здесь преуспела «Бостон фармасьютикалс» (Boston Pharmaceuticals): ее препарат-кандидат BOS-580, выступающий генетически спроектированным аналогом FGF21 с продленным временем полувыведения, успешно справился с клиническим испытанием NCT04880031 фазы IIa лечения пациентов с ожирением, которые находятся в статусе риска развития НАСГ либо у которых эта патология уже проявилась (фиброз на стадии 2 или 3).

Подкожно вводимый BOS-580, если сравнивать с эфруксифермином, оказался более эффективным. Так, относительно плацебо BOS-580 снизил содержание жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF), на 60% и 59% — в группах дозирования по 150 мг каждые 2 недели и по 300 мг каждые 4 недели. Эфруксифермин снизил этот показатель на 46% и 58% — в группах, еженедельно получавших по 28 и 50 мг.

BOS-580 также опередил эфруксифермин с точки зрения нормализации АЛТ: снижение на соответствующих 54% и 52% — против снижения на 34% и 33%.

Более того, BOS-580, помимо редкого дозирования, обеспечил указанные улучшения за период трехмесячного лечения, тогда как эфруксифермину на это понадобилось шесть месяцев.

«Бостон», однако, пока не предоставила данных, имеющих отношение к важным для пациентов конечным точкам, таким как разрешение НАСГ без ухудшения степени фиброза и улучшение степени фиброза без ухудшения статуса НАСГ.

Разработка лекарств против НАСГ, которой посвятили себя многие игроки фармотрасли, столкнулась с существенными трудностями, поскольку в патофизиологии заболевания задействовано множество разноплановых путей и какого-то общего «мастер-ключа» нет. Эксперименты, проводившиеся с решительно различными молекулами, в большинстве случаев оказались безуспешными. Не исключено, НАСГ — не отдельная болезнь, а комплексное патологическое состояние.

Тем не менее фармпредприятия не сдаются, тем паче лекарственных мишеней, потенциально способных проявить себя в терапии НАСГ, действительно много. Так, например, осуществляется клиническая проверка агонизма бета-рецепторов трийодтиронина (TRβ), агонизма фарнезоидного X-рецептора (FXR), агонизма ядерных рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR), ингибирования галектина-3 (LGALS3), ингибирования митохондриального переносчика пирувата (MPC), ингибирования стераоил-КоА-десатуразы-1 (SCD1), ингибирования ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC), ингибирования диацилглицеролацилтрансферазы 2 (DGAT2), ингибирования кетогексокиназы (KHK), ингибирования миелопероксидазы (MPO), ингибирования трансформирующего фактора роста бета (TGFb), ингибирования 5-липоксигеназы (5-LO).

Наиболее очевидным путем пошла «Ново Нордиск» (Novo Nordisk), высказавшая относительно простую идею: для разрешения НАСГ необходимо попросту избавиться от лишнего веса. Датское фармпредприятие проверяет семаглутид (semaglutide), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1R), одобренный в терапии сахарного диабета 2-го типа и задаче коррекции ожирения.

Надежда на успех здесь приличная: в 72-недельном клиническом испытании NCT02970942 фазы II ежедневные инъекции 0,4-мг семаглутида привели к регрессии НАСГ у 59% пациентов — против 17% в группе плацебо. Получившаяся 42-процентная разница с плацебо, правда, не сопровождалась какими-либо улучшениями фибротизации печени. «Ново Нордиск», впрочем, полагает, что всё получится в ходе куда более продолжительного лечения, нежели полуторагодичное.

Аналогичный подход исповедует «Илай Лилли» (Eli Lilly), тестирующая тирзепатид (tirzepatide), двойной агонист GLP1R и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR), который разрешен для терапии сахарного диабета 2-го типа и который готовится выйти на арену борьбы с ожирением.

Не отстают «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) / «Зилэнд фарма» (Zealand Pharma), обкатывающие двойные агонисты GLP1R и рецептора глюкагона (GCGR): соответственно котадутид (cotadutide) и сурводутид (survodutide).

Как бы то ни было, на данном этапе развития фармакологической науки эфруксифермин — одно из самых эффективных экспериментальных лекарств против НАСГ.