Эфруксифермин: эффективное лечение неалкогольного стеатогепатита

Семейство факторов роста фибробластов представлено 18 секреторными белками, опосредующими метаболические функции и восстановление и регенерацию тканей [2]. Фактор роста фибробластов 21 — немитогенный гормон и ключевой регулятор энергетического метаболизма всего организма и отдельных органов [3]. FGF21 экспрессирует главным образом в тканях, ассоциированных с метаболической функцией: печеночной, поджелудочной железы, жировой [4] [5].

На доклинических моделях было показано, что FGF21 и его аналоги улучшают метаболический статус при ожирении, сахарном диабете и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) [6].

В июне 2018 года «Акеро» приобрела у «Амджен» (Amgen) все права на эфруксифермин.

 

Эфруксифермин против НАСГ: эффективность и безопасность лечения

HARMONY

Клиническое исследование HARMONY (NCT04767529) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=128) с подтвержденным биопсией диагнозом неалкольного стеатогепатита (НАСГ) и фиброзом печени на стадии F2 или F3.

На протяжении 24 недель участникам назначали еженедельные подкожные инъекции плацебо или эфруксифермина в дозе 28 или 50 мг.

Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией испытуемых, продемонстрировавших улучшение фиброза хотя бы на одну стадию, причем без ухудшения НАСГ. В 28- и 50-мг дозовых группах эфруксифермина, согласно анализу печеночных биоптатов, к указанному показателю вышли 39% и 41% пациентов — против 20% в группе плацебо: относительный риск (risk ratio, RR) 2,3 (95% ДИ [здесь и далее]: 1,1–4,8; p=0,025) и 2,2 (1,0–5,0; p=0,036).

Разрешение НАСГ (отсутствие жировой болезни печени либо изолированного или простого стеатоза без стеатогепатита, с баллом NAS 0/1 для воспаления, 0 для баллонирования и любым значением для стеатоза) без ухудшения фиброза зафиксировано для 47% и 76% больных — против 15% (p<0,01 и p<0,001).

Улучшение фиброза минимум на одну стадию с одновременным разрешением НАСГ продемонстрировано у 29% и 41% испытуемых — против 5% (p<0,01 и p<0,001).

Улучшение фиброза на ≥2 стадии без ухудшения НАСГ отмечено у 16% и 15% пациентов — против 5%.

Лечение неалкогольного стеатогепатита эфруксифермином обеспечило статистически значимое улучшение множества биомаркеров печени и метаболических показателей, включая содержание жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF); уровень печеночных ферментов АЛТ и АСТ; уровень N-концевого пропептида коллагена III типа (PRO-C3); эластичность печени; балл генерализованного фиброза печени (Enhanced Liver Fibrosis, ELF) — количественный анализ циркулирующих компонентов внеклеточного матрикса, таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа [PIIINP] и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ [TIMP-1]); уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c); чувствительность к инсулину; уровни триглицеридов и холестерина; массу тела:

• содержание жира в печени: −52% и −64% в 28- и 50-мг дозовых группах эфруксифермина — против −6% в группе плацебо (p<0,001);

• снижение содержания жира в печени на ≥50%: 63% и 77% пациентов — против 2% (p<0,001);
• нормализация содержания жира в печени (≤5%): 34% и 51% пациентов — против 2% (p<0,001).

• аланинаминотрансфераза (АЛТ): −38% и −47% — против −4% (p<0,001);

• нормализация АЛТ (≤ верхней границы нормы и снижение на ≥15%): 72% и 85% пациентов — против 14%.

• аспартатаминотрансфераза (АСТ): −39% и −49% — против −2% (p<0,001);

• нормализация АСТ (≤ верхней границы нормы и снижение на ≥15%): 93% и 95% пациентов — против 27%.

• PRO-C3 (мкг/л): −5,1 и −5,2 — против +0,1 (p<0,001);

• PRO-C3 <12,6 нг/мл и снижение на ≥15%: 71% и 52% пациентов — против 6%;
• PRO-C3 ≤9,2 нг/мл: 17% и 15% пациентов — против 0%;

• ELF: −0,6 и −0,7 — против +0,1 (p<0,001);

• ELF <9,8: 43% и 75% пациентов — против 21%.

• жесткость печени (LSM) на аппарате FibroScan (кПа): −2,6 и −4,3 — против −0,7 (p<0,01);
• HbA_1c: −0,3% и −0,4% — против 0,0% (p<0,05);

• HbA_1c среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: −0,5% и −0,5% — против 0,0% (p<0,05).
• нормализация HbA_1c (≤6,5%) [при исходном HbA_1c >6,5%]: 38% и 40% пациентов — против 14%.

• C-пептид: −16% и −23% — против +9% (p<0,01 и p<0,001);

• C-пептид среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: −17% и −22% — против +16% (p<0,01).

• адипонектин: +44% и +91% — против +10% (p<0,01 и p<0,001);
• триглицериды: −25% и −29% — против +9% (p<0,001);

• нормализация триглицеридов (≤150 мг/дл) [при исходном уровне триглицеридов >150 мг/дл]: 58% и 63% пациентов — против 12%.

• холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): −8% и −8% — против +9% (p<0,01);
• холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −13% и −13% — против +8% (p<0,001);
• холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП): +24% и +30% — против −2% (p<0,001);
• снижение массы тела (кг): −0,2 и −2,9 (−2,6%) — против −0,6.

Применение эфруксифермина отразилось благоприятным воздействием на показатель FAST (FibroScan–AST), который отражает риск прогрессирования НАСГ, когда общий балл активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [NAS] ≥4 и стадия фиброза ≥2. Балл FAST сочетает полученные на аппарате FibroScan результаты по жесткости печени (LSM) и степени ее стеатоза (CAP) с уровнем АСТ. Разбивка по категориям FAST-риска следующая: низкая вероятность (балл FAST ≤0,35), средняя (>0,35 и <0,67) и высокая (≥0,67):

• переход от высокого FAST-риска к среднему: 24% и 12% пациентов в группах 28- и 50-мг эфруксифермина — против 18% в группе плацебо;
• переход от среднего FAST-риска к низкому: 32% и 38% пациентов — против 10%;
• переход от высокого FAST-риска к низкому: 16% и 41% пациентов — против 0%.

Назначение эфруксифермина характеризовалось приемлемой переносимостью, хотя 6% пациентов, получавших препарат, прекратили лечение из-за нежелательных явлений (НЯ), тогда как в группе плацебо этого не сделал никто.

С серьезными НЯ столкнулись 9% испытуемых (n=4), которым назначали 50-мг эфруксифермина, но только один случай был непосредственно связан с приемом препарата: язвенный эзофагит у пациента с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в анамнезе. Смертельных исходов не зарегистрировано.

Среди наиболее распространенных НЯ, носивших главным образом легко-умеренную степень выраженности: диарея (у 40% и 40% пациентов в 28- и 50-мг дозовых группах эфруксифермина) и тошнота (28% и 42%).

 

SYMMETRY

Клиническое исследование SYMMETRY (NCT05039450) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) включило взрослых пациентов (n=182) с подтвержденным биопсией диагнозом неалкольного стеатогепатита (НАСГ) и компенсированным циррозом печени (фиброз на стадии F4).

Среди основных требований к участникам: сахарный диабет 2-го типа (в прошлом или настоящем) либо два из четырех компонентов метаболического синдрома — ожирение, дислипидемия, повышенное артериальное давление, повышенный уровень глюкозы натощак.

На протяжении 36 недель испытуемые получали подкожные инъекции плацебо либо эфруксифермин (в дозе 28 или 50 мг).

Первичная конечная точка эффективности лечения была заявлена пропорцией испытуемых, показавших улучшение фиброза хотя бы на одну стадию, причем без ухудшения НАСГ. К ней вышли 22% и 24% пациентов в группах 28- и 50-мг эфруксифермина — против 14% в группе плацебо (p=0,38 и p=0,28).

У некоторых участников (n=4) отмечена существенная регрессия фиброза (на одну или две стадии).

Разрешение НАСГ зафиксировано для 63% и 60% пациентов — против 26% (p<0,01).

Улучшение фиброза хотя бы на одну стадию с одновременным разрешением НАСГ зарегистрировано для 21% и 14% человек — против 9% 

Благотворное влияние эфруксифермина оказалось справедливым для печеночных и кардиометаболических показателей:

• ELF: −0,2 и −0,3 в группах 28- и 50-мг эфруксифермина — против +0,1 в группе плацебо (p<0,05 и p<0,01);

• PIIINP (мкг/л): −3,5 и −3,5 — против −0,4 (p<0,001);
• TIMP-1 (мкг/л): −32,2 и −38,1 — против +0,5 (p<0,01 и p<0,001);
• гиалуроновая кислота (мкг/л): +17,0 и +7,3 — против +6,9.

• PRO-C3 (мкг/л): −59 и −49 — против −16 (p<0,001);
• жесткость печени (кПа): −3,6 и −3,8 — против −4,3;
• балл FAST: −0,2 и −0,3 — против −0,1 (p<0,01 и p<0,001);
• АЛТ (МЕ/л): −13 и −11 — против −5 (p<0,01);
• АСТ (МЕ/л): −10 и −12 — против −3 (p<0,001);
• C-пептид: −22% и −26% — против −10% (p<0,05 и p<0,01);
• инсулин (мМЕ/л): −13 и −10 — против −4 (p<0,01 и p<0,05);
• HbA_1c: −0,4 и −0,2 — против −0,1;
• триглицериды: −23% и −29% — против −5% (p<0,001);
• холестерин ЛПНП: −5% и −10% — против −1%;
• холестерин ЛПНВП: −10% и −15% — против −3%;
• холестерин ЛПВП: +21% и +24% — против +1% (p<0,001);
• адипонектин: +114% и +92% — против +9% (p<0,001);
• масса тела (кг): −0,8 и −1,4 — против −0,8.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений при назначении эфруксифермина в дозе 28 или 50 мг: диарея (у 18% и 30% пациентов), тошнота (19% и 29%), усиление аппетита (12% и 27%), покраснение в месте инъекции (14% и 21%).

Для расширенной оценки безопасности эфруксифермина желающие могут продолжить участие в исследовании, продолжающемся 96 недель кряду.

Дополнительно в испытание SYMMETRY была включена отдельная когорта (D) взрослых пациентов (n=31) с НАСГ, сахарным диабетом 2-го типа и фиброзом печени на стадии F1, F2 или F3. В течение 12 недель больным назначали подкожные инъекции плацебо или эфруксифермина (в дозе 50 мг) — на фоне продолжения противодиабетической терапии агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R).

Комбинированное применение эфруксифермина с GLP1R-агонистом привело к статистически значимому улучшению показателей, имеющих отношение к патофизиологии НАСГ.

Так, экспериментальное лечение обеспечило снижение содержания жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF), на 65% — против его снижения на 10% в группе плацебо (p<0,001). При этом 88% пациентам удалось выйти к нормализации этого показателя (содержание жира в печени ≤5%) — против 10% в контрольной группе (p<0,001).

Применение коктейля из эфруксифермина и агониста GLP1R отразилось благоприятным и статистически значимым улучшением ключевых маркеров фиброза и повреждения печени, включая уровень N-концевого пропептида коллагена III типа (PRO-C3), балл генерализованного фиброза печени (EFL), эластичность печени, балл по шкале FAST, уровень печеночных ферментов АЛТ и АСТ.

Сочетанная терапия НАСГ результировала улучшением ряда кардиометаболических параметров, в том числе уровней гликированного гемоглобина (HbA_1c), C-пептида, адипонектина, триглицеридов, холестерина, аполипопротеина B, а также массы тела.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, развившихся в ходе применения эфруксифермина: диарея (у 19% пациентов — против 30% в группе плацебо), тошнота (33% против 10%), усиление аппетита (24% против 0%), ослабление аппетита (14% против 20%). Один испытуемый прекратил терапию эфруксифермином по причине выраженной тошноты.

 

SYNCHRONY

Опорная клиническая программа SYNCHRONY фазы III, намеченная к запуску в конце 2023 года, охватит не менее чем 1500 тыс. пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), которым будет назначен курс эфруксифермина в дозе 28 или 50 мг еженедельно.

Запланированные клинические испытания следующие:

• SYNCHRONY Histology: пациенты с подтвержденным биопсией НАСГ без цирроза печени (фиброз на стадии F2 или F3) — эфруксифермин должен обеспечить улучшение стадии фиброза хотя бы на одну ступень с одновременным разрешением НАСГ.

• SYNCHRONY Real-World: пациенты с неинвазивно диагностированными НАСГ или неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и фиброзом на стадии F1, F2 или F3— эфруксифермин должен улучшить биомаркеры фиброза и прочие неинвазивно оцениваемые показатели, включая степень гликемического контроля и уровень липидов.

• SYNCHRONY Outcomes: пациенты с НАСГ и компенсированным циррозом печени (фиброз на стадии F4) — эфруксифермин должен улучшить клинические исходы.