«Рездифра»: ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита

Главное

«Рездифра» (Rezdiffra, ресметиром) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с умеренно-тяжелым фиброзом печени (на стадии F2–F3).

«Рездифра», ориентированный на лечение взрослых пациентов, предполагает терапию НАСГ на фоне изменения образа жизни, включающего соблюдение диеты и повышенную физическую активность.

«Рездифра» не предназначен для лечения НАСГ с циррозом печени.

«Рездифра», разработанный «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине марта 2024 года. Регуляторный вердикт вынесен в условном порядке, то есть препарату предстоит подтвердить собственную эффективность.

В начале марта 2024 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приступило к рассмотрению регистрационного досье ресметирома.

«Рездифра» — первое лекарственное средство против НАСГ, появившееся в США.

Ресметиром (resmetirom), относящийся к тиреомиметикам, представляет собой пероральный низкомолекулярный частичный агонист бета-рецептора трийодтиронина (THR-β).

Ряд позднестадийных клинических испытаний подтвердил терапевтическую состоятельность ресметирома для лечения НАСГ. Во-первых, согласно печеночным биоптатам, зафиксированы статистически значимые гистологические улучшения, с достаточной степенью вероятности предсказывающие клиническую пользу. Во-вторых, положительные результаты неинвазивных анализов подкрепили доверие к собранным данным. В-третьих, ресметиром характеризовался приемлемым профилем безопасности: в начале лечения диарея и тошнота легкой степени выраженности.

Что важно, для начала лечения НАСГ ресметиромом не требуется проведения биопсии печени — инвазивной процедуры, ограничивающей доступ к препарату.

В США «Мадригал» установила стоимость оптовой закупки (WAC) годового курса препарата «Рездифра», который необходимо принимать каждый день, на уровне 47,4 тыс. долларов без учета скидок и дисконтов.

Согласно оценкам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER), ресметиром экономически эффективен, если окончательная стоимость годового курса лечения укладывается в диапазон от 39,6 тыс. до 50,1 тыс. долларов.

«Мадригал» уверена в светлом будущем ресметира: только в США насчитывается 1,5 млн человек с диагнозом НАСГ, из них у 525 тыс. выраженный фиброз печени (на стадии F2–F3), из которых 315 тыс. проходят врачебное наблюдение.

Согласно прогнозам отраслевых экспертов, мировые продажи «Рездифра» достигнут 2,6–3,5 млрд долларов в 2030 году, а пиковые могут составить 5,5 млрд долларов.

Эфруксифермин: эффективное лечение неалкогольного стеатогепатита

Две пятых пациентов избавились от НАСГ.

«Рездифра»: механизм действия ресметирома

Щитовидная железа производит два тиреоидных гормона: тироксин (T₄) и трийодтиронин (T₃). Они оказывают мощные эффекты на клеточное развитие, рост и метаболизм и критически необходимы для нормального функционирования почти всех тканей. Стимулирование выработки гормонов щитовидной железы отражается снижением сывороточного холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), усилением основного метаболизма и потерей массы тела [1].

Этот процесс можно контролировать путем таргетирования рецепторов тиреоидных гормонов (THR). Разработка подобных тиреомиметиков сопряжена с проблемой селективности: лекарственное соединение должно быть высокоизбирательным и затрагивать исключительно бета-рецепторы трийодтиронина (THR-β), поскольку агонизм альфа-рецепторов трийодтиронина (THR-α), экспрессирующих в головном мозге, сердечной, почечной, мышечной и костной тканях, приводит к нежелательным явлениям в виде гипертрофии миокарда и усиления дыхания [2].

THR-β, экспрессируемые в том числе в гепатоцитах, отвечают за регуляцию метаболических путей в печени, нарушенных при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Дисфункция THR-β приводит к ослаблению функций митохондрий и митохондриального бета-окисления жирных кислот в сочетании с усилением фиброза [3].

Исследования на животных показали, что THR-β играют важную роль в снижении уровня триглицеридов и холестерина, улучшении чувствительности к инсулину, стимулировании регенерации печени и снижении апоптоза. Имеются данные о том, что НАСГ может быть частично обусловлен снижением уровня тиреоидных гормонов в печени или печеночным гипотиреозом, а частота клинического и субклинического гипотиреоза выше у пациентов с НАЖБП или НАСГ по сравнению с сопоставимыми контрольными группами [3] [4].

Ресметиром (resmetirom, MGL-3196) — пероральный низкомолекулярный частичный агонист THR-β. Ресметиром характеризуется высокой тропностью к гепатоцитам, то есть отсутствует побочное действие на центральную тиреоидную ось: нет в данном случае неблагоприятного эффекта взаимодействия с THR-α. Ресметиром приблизительно в 28 раз более селективен к THR-β, чем THR-α. Ресметиром располагает высокой степенью связывания с белками (> 99%), плохо проникает в ткани вне печени, демонстрирует специфическое поглощение в печени [5].

На доклинических животных моделях НАСГ было установлено, что аналоги тиреоидных препаратов, включая ресметиром, снижают уровень печеночных триглицеридов, стеатоза, перекисного окисления липидов, биомаркеров воспаления и фиброза, а также аланинаминотрансферазы (АЛТ) [3] [5].

В условиях НАСГ селективный агонизм THR-β способствует опосредованным печенью метаболическим эффектам тиреоидных гормонов, таким как уменьшение избытка печеночного жира и снижение уровней атерогенных липидов и липопротеинов, в том числе холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина B (apoB), липопротеина (a) [(Lp(a)], аполипопротеина CIII (apoCIII), — и всё это без нежелательных системных эффектов, оказываемых посредством THR-α на сердце и кости чрезмерным количеством тиреоидных гормонов [6].

«Рездифра»: эффективность и безопасность ресметирома

Клиническая программа

«Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) организовала клиническую программу MAESTRO фазы III, призванную всецело подтвердить эффективность и безопасность ежедневно назначаемого перорального ресметирома (resmetirom) для лечения взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) [1].

MAESTRO-NASH (NCT03900429): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо — пациенты (n=955) с НАСГ и фиброзом, подтвержденными биопсией. Долгосрочное исследование продолжается сроком до 54 месяцев. Среди основных критериев участия:

• один из факторов, подтверждающих НАСГ:

• уровень N-концевого пропептида коллагена 3-го типа (PRO-C3) >14 нг/мл или показатель теста Enhanced Liver Fibrosis (ELF) (количественный анализ циркулирующих компонентов внеклеточного матрикса, таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа [PIIINP] и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ [TIMP-1]) ≥9;
• на аппарате FibroScan: жесткость печени (LSM) для оценки стадии фиброза и контролируемый параметр затухания (CAP), отражающий степень стеатоза печени: соответственно ≥8,5 кПа и ≥280 дБ/м;
• биопсия печения, взятая не позднее 2 лет до рандомизации, демонстрирующая фиброз на стадии 1B, 2 или 3.

• содержание жира в печени ≥8%, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF);

• биопсия печения, взятая не позднее 6 месяцев до рандомизации, свидетельствующая о фиброзе на стадии 1A/1C, 1B, 2, или 3, а также общий балл активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [NAS] ≥4 со всеми положительными (минимум 1 балл) NAS-компонентами (стеатоз, баллонирующая дегенерация, лобулярное воспаление).

MAESTRO-NAFLD-1 (NCT04197479): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо на протяжении 52 недель— пациенты (n=972) с НАЖБП или предположительно НАСГ, в том числе с компенсированным циррозом.

52-недельное исследование позиционируется проводимым в условиях реальной клинической практики, поскольку диагноз ставился на базе неинвазивных показателей, а не биопсии печени.

Среди основных критериев включения один из факторов, подтверждающих наличие заболевания:

• LSM ≥5,5 и <8,5 кПа и CAP ≥280 дБ/м;
• магнитно-резонансная эластография (MRE) ≥2 и <4,0, MRI-PDFF ≥8% со стеатозом и фиброзом на стадии F1–F3;
• биопсия печения, взятая не позднее 2 лет до рандомизации, свидетельствующая о стеатозе и фиброзе.

MAESTRO-NAFLD-OLE (NCT04951219): ресметиром (80 или 100 мг) против плацебо — продолжающееся открытое 52-недельное исследование пригласило (n=1000) пациентов из MAESTRO-NAFLD-1, пожелавших продлить лечение ресметиромом, а также участников из MAESTRO-NASH, проваливших скрининг (NAS < 4).

MAESTRO-NASH-OUTCOMES (NCT05500222): ресметиром (80 мг) против плацебо — продолжающееся сроком до 3 лет исследование вовлекло пациентов (n=700) с ранним циррозом по причине НАСГ.

Поставлена задача неинвазивного отслеживания прогрессирования НАСГ до развития печеночной декомпенсации у пациентов с хорошо компенсированным циррозом.

Определена композитная конечная точка эффективности лечения, установленная временем до наступления одного из следующих событий: смерть по любой причине, трансплантация печени, асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение при варикозно расширенных венах пищевода и желудка, рост балла по модели для оценки терминальной стадии заболеваний печени (MELD) от < 12 до ≥ 15.

Исследование необходимо для реализации двух целей: полноценного одобрения ресметирома для лечения нецирротического НАСГ и расширения популяции пригодных пациентов за счет добавления лечения НАСГ с компенсированным циррозом.

MAESTRO-NASH

Назначение ресметирома на протяжении 52 недель обеспечило выход к двум первичным конечным точкам эффективности лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), заявленным, во-первых, пропорцией пациентов, продемонстрировавших разрешение НАСГ (балл баллонирования 0, бал воспаления 1) со снижением общего балла активности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [NAS] минимум на 2 пункта и без ухудшения стадии фиброза и, во-вторых, пропорцией пациентов, показавших улучшение фиброза хотя бы на одну стадию и без ухудшения NAS.

К первой конечной точке вышли 26% и 30% пациентов, получавших 80 и 100 мг ресметирома (resmetirom), — против 10% в группе плацебо (p<0,0001) [1] [2] [3].

Выход ко второй конечной точке был зарегистрирован для 24% и 26% участников — против 14% (p=0,0002 и p<0,0001).

Среди благотворных изменений прочих показателей, обеспеченных ресметиромом и подтвержденных биопсией печени:

• снижение балла NAS на ≥ 2 пункта (со снижением балла баллонирования или воспаления на ≥ 1 пункт) и без ухудшения стадии фиброза: у 41% и 45% пациентов, получавших 80 или 100 мг ресметирома, — против 21% (p<0,0001) в группе плацебо;
• снижение балла NAS на ≥ 2 пункта (со снижением балла баллонирования или воспаления на ≥ 1 пункт) и с улучшением стадии фиброза: 19% и 21% — против 9%;
• улучшение фиброза на 2 стадии (пациенты с фиброзом на стадии F2–F3 с улучшением фиброза на ≥ 2 стадии) и без ухудшения балла NAS: 8% и 10% — против 3% (p=0,0001 и p<0,0001);
• разрешение НАСГ и улучшение фиброза на ≥ 1 стадию: 14% и 16% — против 5% (p<0,0001);
• разрешение НАСГ (со снижением балла NAS на ≥ 2 пункта и без ухудшения стадии фиброза) [данные наблюдений; как исходный уровень, так и две биопсии]: 32% и 39% — против 11% (p<0,0001);
• улучшение фиброза на ≥ 1 стадию и без ухудшения балла NAS [данные наблюдений; как исходный уровень, так и две биопсии]: 30% и 34% — против 16% (p<0,0001);
• разрешение НАСГ или улучшение стадии фиброза: 42% и 50% — против 19%.

Изменения отдельных компонентов NAS:

• баллонирование: улучшение у 60% и 66% пациентов в группах 80- и 100-мг ресметирома — против 31% в контрольной группе;
• воспаление: 46% и 48% — против 32%;
• стеатоз: 61% и 68% — против 31%.

Изменения уровней липидов и липопротеинов:

• холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): −14% и −20% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −0% в группе плацебо;
• аполипопротеин B (ApoB): −16% и −22% — против +1%;
• триглицериды (при исходном уровне > 150 мг/дл): −23% и −28% — против −4%;
• липопротеин (a) [Lp(a)] (при исходном уровне > 10 нмоль/л): −35% и −38% — против −5%;
• аполипопротеин CIII (ApoC-III): −10% и −17% — против +10%;
• холестерин липопротеинов невысокой плотности (ЛПНВП): −16% и −22% — против −0%.

Назначение ресметирома привело к существенному снижению уровней печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Ресметиром положительно повлиял на печень и селезенку:

• содержание жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): −42% и −51% в группах 80- и 100-мг дозы ресметирома — против −10% в группе плацебо;

• большинство пациентов (> 70%), получавших 100-мг дозу ресметирома, отметились снижением MRI-PDFF на ≥ 30% (медиана снижения 52%), что было прочно ассоциировано с разрешением НАСГ (у 96% пациентов) и улучшением стадии фиброза (88%).

• контролируемый параметр затухания (CAP) на аппарате FibroScan (транзиентная эластография), оценивающий показатель жирового перерождения печени, что отражает степень ее стеатоза: −40% и −41% — против −15%;
• жесткость печени (LSM), связанная с рубцеванием ее тканей, на аппарате FibroScan с разбивкой по изначальной стадии фиброза (кПа):

• F1B: −3,7 и −3,7 — против −0,6;
• F2: −2,4 и −2,5 — против −1,3;
• F3: −2,0 и −3,3 — против −1,1.

• объем печени: −22% и −26% — против −1%;
• объем селезенки: −6% и −6% — против +3%.

Зафиксировано снижение веса на ≥ 5% среди 15% и 18% пациентов — против 11%.

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение ресметирома: со временем преходящие диарея в легкой форме (у 28% и 34% пациентов — против 16% в группе плацебо) и тошнота легкой степени выраженности (22%, 19%, 13%).

Частоты серьезных НЯ были схожими в группах лечения: 12%, 13%, 12%. Частоты прекращения терапии из-за НЯ были низкими: 2%, 7%, 3% — в основном по причине желудочно-кишечных побочных реакций.

MAESTRO-NAFLD-1

Назначение ресметирома (resmetirom) на протяжении 48 недель привело к следующим изменениям метаболических показателей [1]:

• холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП): −11% и −13% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −1% в группе плацебо (p=0,0004 и p<0,0001);

• холестерин ЛПНП (при исходном уровне ≥ 100 мг/дл): −17% и −22% — против −6% (p<0,0001).

• аполипопротеин B (ApoB): −14% и −16% — против −1% (p<0,0001);

• ApoB (при исходном уровне ≥ 100 мг/дл): −19% и −23% — против −6% (p<0,0001).

• триглицериды (при исходном уровне ≥ 150 мг/дл): −23% и −23% — против +0,3% (p<0,0001);
• липопротеин (a) [Lp(a)] [при исходном уровне > 10 нмоль/л]: −24% и −34% — против −4% (p<0,0001);
• аполипопротеин CIII (ApoC-III): −10% и −14% — против +8% (p<0,0001).

По прошествии 52 недель изменения печеночных показателей оказались следующими:

• аланинаминотрансфераза (АЛТ) [при исходном уровне ≥ 30 МЕ/л]: −11% и −12% в группах 80- и 100-мг ресметирома — против −1% в группе плацебо (p=0,0004 и p<0,0001);
• аспартатаминотрансфераза (АСТ): −4% и −3% — против +1% (p=0,0141 и p=0,0341);
• гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ): −10% и −12% — против −2% (p=0,0157 и p=0,0049);
• содержание жира в печени, согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): −39% и −44% — против −10% (p<0,0001);
• контролируемый параметр затухания (CAP) на аппарате FibroScan (транзиентная эластография), оценивающий показатель жирового перерождения печени, что отражает степень ее стеатоза: −37% и −43% — против −18% (p<0,0001);
• жесткость печени (LSM), связанная с рубцеванием ее тканей, на аппарате FibroScan (кПа; при исходном уровне ≥ 7,2 кПа): −1 и −2 — против −1 (p=0,6614 и p=0,1710).

Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ) в ответ на назначение ресметирома: со временем преходящие диарея в легкой форме (у 24% и 31% пациентов — против 14% в группе плацебо) и тошнота легкой степени выраженности (12%, 18%, 8%).

Частоты серьезных НЯ были схожими в группах лечения: 6%, 7%, 6%. Частоты прекращения терапии из-за НЯ были низкими: 2%, 3%, 1% — в основном по причине НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта.