Главное

Экспериментальный препарат денифанстат (denifanstat) удачно прошел среднестадийную клиническую проверку в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) с умеренно-тяжелым фиброзом печени.

Биржевые котировки «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences), стоящей за денифанстатом, рванули вверх на 170%.

«Саджимет», запущенная в декабре 2006 года под названием «3-Ви байосайенсиз» (3-V Biosciences), вышла на фондовый рынок (IPO) в июле 2023 года, сумев собрать 85 млн долларов. Общий объем инвестиционного финансирования составил 294 млн долларов.

Тем временем «Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals) дожидается середины марта, когда Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) вынесет вердикт относительно препарата-кандидата ресметиром (resmetirom), разработанного против НАСГ.

Денифанстат: успешное лекарство против неалкогольного стеатогепатита
Ресметиром для лечения неалкогольного стеатогепатита

Madrigal Pharmaceuticals готова явить миру долгожданное лекарство против повсеместно распространенного заболевания печени.

Сейчас нет какого-либо консенсусно одобренного лечения НАСГ — разве что в Индии продвигается «Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар), разработанный «Зайдес Кадила» (Zydus Cadila) и подключивший данное терапевтическое показание в начале марта 2020 года. Впрочем, вопросов к эффективности и безопасности сароглитазара (saroglitazar) достаточно много, чтобы безоговорочно утверждать о терапевтической состоятельности этого препарата.

«Липаглин» (Lipaglyn, сароглитазар).
«Липаглин»: первое в мире лекарство против неалкогольного стеатогепатита

Сароглитазар распахнул двери новому многомиллиардному сектору фарминдустрии.

 

Денифанстат: механизм действия

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — глобальная эпидемия, связанная с ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом. НАЖБП гистологически ассоциирована с накоплением жира (стеатозом) в печени.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — агрессивная, прогрессирующая форма НАЖБП, при которой происходит повреждение гепатоцитов, инфильтрация их воспалительными клетками и активация фиброгенных звёздчатых клеток печени [1]. Активация звёздчатых клеток, приводящая к фиброзу, повышает риск прогрессирования до цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Фиброз печени является единственным прогностическим гистологическим показателем исходов, связанных с печенью, у пациентов с НАСГ [2] [3] [4].

Синтаза жирных кислот (FASN) представляет собой фермент на последнем этапе пути липогенеза de novo (DNL), который превращает метаболиты пищевых сахаров, ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА) и малонил-коэнзим А (малонил-КоА) в пальмитат — насыщенную жирную кислоту. Печеночный DNL усилен у пациентов с метаболическим синдромом и НАЖБП по сравнению со здоровыми людьми [5] [6], что связано с повышенным потреблением пищевых сахаров. Экспрессия гена FASN повышена в биоптатах печени пациентов с НАЖБП [7].

В печени пациентов с НАЖБП дальнейшая судьба пальмитата, образующегося под действием FASN, многогранна. Во-первых, в гепатоцитах пальмитат является строительным блоком для синтеза жирных кислот и более сложных липидов, таких как триглицериды, которые приводят к стеатозу.

Во-вторых, путь DNL необходим для активации звёздчатых клеток печени (ЗКП; клетки Ито, жирозапасающие клетки, липоциты) и фиброгенеза; его подавление приводит к замиранию ЗКП и снижению выработки коллагена [8] [9]. В нормальной печени ЗКП богаты липидными каплями, содержащими ретиниловые эфиры, и находятся в состоянии покоя. Повреждение печени провоцирует трансдифференцировку ЗКП в миофибробластоподобные клетки, которые теряют липиды и приобретают фиброгенный, сократительный и пролиферативный фенотип [10]. Клеточная линия LX-2 представляет собой активированную ЗКП человека, которая обладает ключевыми характеристиками активированных ЗКП [10] [11] и является широко используемой платформой для первичного скрининга противофиброзных препаратов-кандидатов [12].

В-третьих, пальмитат является субстратом для синтеза провоспалительных и профиброзных липотоксинов, включая церамиды, сфингомиелины и диацилглицерины [13]. Липотоксичность вносит основной вклад в патогенетические механизмы, обуславливающие прогрессирование НАСГ [14]. У пациентов с НАСГ повышен уровень церамидов, что связано с инсулинорезистентностью, воспалением и выработкой реактивных форм кислорода [15] [16] [17]. Увеличение количества внутрипеченочного жира и образование липотоксичных метаболитов способствуют прогрессированию НАЖБП, что отражается повреждением гепатоцитов, стимулированием воспалительных реакций и активацией ЗКП.

В-четвертых, пальмитат напрямую активирует инфламмасому, содержащую криопирин (NLRP3). Это результирует выработкой провоспалительных цитокинов [18], активацией, пролиферацией и экспрессией профиброгенных генов, таких как αSMA, Col1α1, TIMP1 и TGF-beta [19], а также повреждением печени.

В-пятых, в мышиных моделях введение пальмитата в рацион приводит к непосредственному повреждению печени и развитию НАСГ [20].

Кроме того, путь DNL важен для развития провоспалительных Т-хелперов (Th17) [21] [22], популяция которых растет в печени пациентов с НАСГ по сравнению со здоровыми людьми и которые способствуют активации ЗКП и повреждению печени.

Исходя из особенностей DNL-пути и пальмитата, способствующих прогрессированию НАЖБП, FASN выглядит привлекательной лекарственной мишенью для подавления основных звеньев патогенеза НАСГ, обусловленного гепатоцитами, иммунными клетками и ЗКП.

Вначале предпринимались попытки развить FASN-ингибиторы, представленные естественными соединениями, такими как церуленин (cerulenin) и платензимицин (platensimycin), но ввиду их внецелевой активности они не подошли для клинической разработки [23].

Денифанстат (denifanstat, TVB-2640), открытый «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences), — пероральный низкомолекулярный мощный селективный и обратимый ингибитор FASN [24] [25].

В мышиной модели с высоким содержанием жиров и фруктозы применение TVB-3664, аналога денифанстата, предотвратило стеатоз печени, воспаление и фиброз [26] [27].

Терапевтический потенциал денифанстата был подтвержден в коротком 10-дневном клиническом испытании NCT02948569 фазы I среди мужчин с метаболическим синдромом [28].

12-недельное клиническое исследование FASCINATE-1 (NCT03938246) фазы IIa осуществило успешную проверку денифанстата среди взрослых пациентов с НАСГ и фиброзом печени на стадии F1–F3 [29].

 

Клинические подробности

Клиническое исследование FASCINATE-2 (NCT04906421) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=168) с подтвержденным биопсией неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и умеренно-тяжелым фиброзом печени (на стадии F2/F3).

Среди основных критериев включения:

  • общий балл активности НАЖБП (NAS) ≥ 4 (и хотя бы один балл по каждому из таких показателей, как стеатоз, баллонирующая дегенерация, лобулярное воспаление);
  • согласно результатам сканирования аппаратом FibroScan, жесткость печени (LSM) ≥ 8,5 кПа (для оценки стадии фиброза) и контролируемый параметр затухания (CAP) ≥ 280 дБ/м (отражает степень стеатоза);
  • индекс массы тела (ИМТ) ≥ 23 кг/м2 для азиатов и ≥ 25 кг/м2 для других рас.

На протяжении 52 недель участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 50 мг денифанстата (denifanstat).

К первой первичной конечной точке эффективности лечения, заявленной разрешением НАСГ без ухудшения стадии фиброза и со снижением общего балла NAS минимум на 2 пункта (улучшение баллонирования или воспаления хотя бы на 1 балл), вышли 36% пациентов в группе денифанстата — против 13% в группе плацебо (p=0,002).

Ко второй первичной конечной точке, установленной снижением общего балла NAS минимум на 2 пункта без ухудшения стадии фиброза, добрались 52% больных — против 20% (p=0,0001).

Среди прочих исходов:

  • улучшение фиброза хотя бы на одну стадию без ухудшения НАСГ: 41% пациентов, получавших денифанстат, — против 18% в группе контроля (p=0,005);
  • разрешение НАСГ без ухудшения стадии фиброза: 38% пациентов — против 16% (p=0,002);
  • пропорция пациентов, продемонстрировавших как минимум 30-процентное снижение содержания жира в печени согласно протонной плотности жировой фракции печени, оцененной магнитно-резонансной томографией (MRI-PDFF): 65% — против 21% (p<0,0001);
    • Такие респонденты характеризуются благоприятным прогнозом улучшения гистологии печени [1] [2] [3] с тенденцией к тому, что общий балл NAS улучшается на 2 и более пунктов в 7 раз чаще, а разрешение НАСГ и улучшение фиброза отмечается в 5 раз чаще — по сравнению с теми, кто не продемонстрировал подобного ответа [1] [4]. Прогноз, вероятно, еще лучше при снижении MRI-PDFF не менее чем на 50% [5].
    • изменение MRI-PDFF c исходного уровня: −31% (p=0,008) — против −25% (p=0,0036);
  • изменение уровня АЛТ: −31% — против −16% (p=0,030);
  • изменение уровня АСТ: −27% — против −1,2% (p=0,027);
  • изменение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) [при исходном уровне > 100 мг/дл]: −19,1 мг/дл — против −9,1 мг/дл (p>0,05);
  • изменение балла FAST: −0,3 — против −0,1 (p<0,0001);
    • Показатель FAST (FibroScan–AST) отражает риск прогрессирования НАСГ, когда общий балл NAS ≥4 и стадия фиброза ≥ F2. Показатель FAST сочетает полученные на аппарате FibroScan результаты LSM и CAP с уровнем АСТ. Разбивка по категориям FAST-риска следующая: низкая вероятность (балл FAST ≤ 0,35), средняя (> 0,35 и < 0,67) и высокая (≥ 0,67) [6] [7].
  • изменение показателя ELF (при исходном уровне ≥ 9): −0,41 — против −0,40 (p>0,05);
    • Анализ Enhanced Liver Fibrosis (ELF), свидетельствующий о тяжести фиброза, количественно измеряет уровень циркулирующих в крови компонентов внеклеточного матрикса (ECM), таких как гиалуроновая кислота, N-терминальный пропептид проколлагена III типа (PIIINP) и тканевой ингибитор 1 металлопротеиназ (TIMP-1) [8].
  • изменение показателя qFibrosis (согласно SHG): −0,3 — против +0,1 (p=0,002);
    • qFibrosis, полностью автоматизированный метод оценки фиброза печени с применением искусственного интеллекта и машинного обучения, сочетает количественную оценку гистопатологических архитектурных особенностей оцифрованных изображений тканевых биоптатов печени при помощи микроскопии с генерацией второй гармоники (SHG) для идентификации коллагена и двухфотонной лазерной микроскопии (TEPF) для идентификации гепатоцитов [9] [10] [11].

Назначение денифанстата характеризовалось приемлемой переносимостью. Серьезных нежелательных явлений (НЯ), связанных с лечением, не зарегистрировано. Большинство НЯ носили легко-умеренную степень тяжести.

Среди наиболее распространенных НЯ, разнесенных по классам систем органов: заболевания глаз (у 15% пациентов в группе денифанстата — против 16% в группе плацебо), желудочно-кишечные расстройства (12% против 9%), заболевания кожи и подкожной клетчатки (22% против 7%).

Лечение по причине НЯ прекратили 20% пациентов в группе денифанстата — против 5% в группе плацебо.

 

Денифанстат: что дальше

На вторую половину 2024 года «Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences) запланировала запуск опорной клинической программы фазы III, результаты которой лягут в основу регистрационного досье денифанстата (denifanstat) против неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).

Параллельно денифанстат изучается в лечении угревой болезни (акне) и рецидивирующей глиобластомы. Партнером здесь выступает китайская «Асклетис фарма» (Ascletis Pharma).

 

Экспертные комментарии

Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences) подчеркивает, что денифанстат (denifanstat), действующий как ингибитор синтеза жира, напрямую подавляет накопление жира в печени и сдерживает прогрессирование фиброза, тогда как другие разрабатываемые препараты для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) просто сжигают жир, полагаясь на то, что этот процесс принесет опосредованную пользу при воспалении и фиброзе.

Уместно сравнить клиническую результативность денифанстата с другими экспериментальными лекарственными средствами против НАСГ, направленными либо на специфические участки каскадов липотоксичности и фибровоспаления, либо на снижение веса, — чтобы оценить перспективность этого препарата. Следует, впрочем, понимать, что подобные перекрестные сравнения осуществлять методологически неверно, поскольку молекулы проходили разные клинические испытания, разнящиеся как по своим протоколам, так и по особенностям включенных в них популяций пациентов.

Лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ): эффективность экспериментальных препаратов
Клинические исходыA
Препарат
Денифанстат (denifanstat)Ресметиром (resmetirom)Ланифибранор (lanifibranor)Эфруксифермин (efruxifermin)Пэгозафермин (pegozafermin)Семаглутид (semaglutide)
Разрешение НАСГB и без ухудшения стадии фиброза23% (p=0,0021)20% (p<0,0001)26% (p<0,01)61% (p<0,001)35% (p<0,001)42% (p<0,001)
Разрешение НАСГ и улучшение фиброза хотя бы на одну стадиюн/д11% (p<0,0001)23%36% (p<0,001)20%22%
Улучшение фиброза хотя бы на одну стадию и без ухудшения НАСГC23% (p=0,005)12% (p<0,0001)17% (p<0,05)21% (p=0,036)20% (p=0,008)10% (p=0,48)
Улучшение фиброза хотя бы на две стадии и без ухудшения НАСГн/д7% (p<0,0001)н/д10%н/д3%
Особенности
Механизм действияИнгибитор FASNАгонист THR-βАгонист PPARα/δ/γАналог FGF21Аналог FGF21Агонист GLP1R
Оригинатор«Саджимет байосайенсиз» (Sagimet Biosciences)«Мадригал фармасьютикалс» (Madrigal Pharmaceuticals)«Инвентива» (Inventiva)«Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics)«Эйт-найн байо» (89bio)«Ново Нордиск» (Novo Nordisk)
Клиническое испытаниеDFASCINATE-2 (NCT04906421) фазы IIbMAESTRO-NASH (NCT03900429) фазы IIINATIVE (NCT03008070) фазы IIbHARMONY (NCT04767529) фазы IIbENLIVEN (NCT04929483) фазы IIbNCT02970942 фазы IIb
Схема лечения52 недели, п/о, ежедневно52 недели, п/о, ежедневно24 недели, п/о, ежедневно24 недели, п/к, еженедельно24 недели, п/к, еженедельно или раз в 2 недели72 недели, п/к, ежедневно
Приведена разница с плацебо в пропорциях пациентов, достигших указанных клинических исходов.

НАСГ — неалкогольный стеатогепатит, НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.

NAS — балл активности НАЖБП, отражающий степень стеатоза печени, лобулярного воспаления и баллонирующей дегенерации гепатоцитов.

П/о — перорально, п/к — подкожно, н/д — нет данных.

AПриведена разница с плацебо в пропорциях пациентов, достигших указанных клинических исходов.

BРазрешение НАСГ — отсутствие НАЖБП (либо изолированного или простого стеатоза без стеатогепатита), с NAS-баллом 0 или 1 для воспаления, 0 для баллонирования и любым значением для стеатоза. Достижение этого статуса обычно сопровождается снижением общего балла NAS на ≥ 2 пункта.

CБез ухудшения НАСГ — без увеличения общего балла NAS.

DКлинические испытания были осуществлены среди пациентов с подтвержденным биопсией НАСГ и фиброзом печени на стадии F2 или F3.

FASN — синтаза жирных кислот, THR-β — бета-рецептор трийодтиронина, PPARα/δ/γ — альфа-, дельта и гамма-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, FGF21 — фактора роста фибробластов 21, GLP1R — рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R).

Как видим, наиболее эффективно себя показал эфруксифермин (efruxifermin) — аналог фактора роста фибробластов 21 (FGF21), разрабатываемый «Акеро терапьютикс» (Akero Therapeutics).

Вообще фармакотерапия НАСГ уже давно стала разочаровывающим мероприятием, когда число неудач перевешивает количество успехов, причем даже в клинических испытаниях на поздних стадиях. Сложные патобиологические особенности НАСГ, медленное и изменчивое естественное течение болезни, а также скверный подход к гистологической оценке — всё это способствует тому, что экспериментальное лечение не демонстрирует впечатляющей результативности. Вот почему даже умеренную эффективность терапии НАСГ следует воспринимать с должным энтузиазмом.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».