Главное
«Ново Нордиск» (Novo Nordisk) заплатит приблизительно 3,3 млрд долларов наличными за приобретение «Дайсёрна фармасьютикалс» (Dicerna Pharmaceuticals), занимающуюся разработкой лекарственных препаратов на базе РНК-интерференции (RNAi), которая организует избирательное «глушение» генов, ответственных за синтез болезнетворных белков. Если упрощенно, вместо блокирования активности патогенных белков речь идет о предотвращении их продуцирования в организме. Сделка ожидается к закрытию в четвертом квартале 2021 года.
Партнерские отношения между «Ново Нордиск» и «Дайсёрна» начались в ноябре 2019 года и вращались вокруг совместной разработки RNAi-терапии, направленной на три десятка печеночных мишеней в целях создания новых лекарств против неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), сахарного диабета 2-го типа, ожирения и ряда редких заболеваний. Первые клинические испытания запланированы на 2022 год.
Основным конкурентом «Дайсёрна» в секторе РНК-интерференции является «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals), которая первой в мире выпустила на рынок три препарата на основе этой технологии: «Онпаттро» (Onpattro, патисиран), «Гивлаари» (Givlaari, гивосиран) и «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран). Рыночная стоимость «Алнайлам», слегка не доходящая до 21 млрд долларов, приблизительно в семь раз превышает таковую у «Дайсёрна».
Четвертым коммерциализированным РНК-интерференционным препаратом стал «Леквио» (Leqvio, инклисиран), предложенный «Новартис» (Novartis).
Dicerna Pharmaceuticals: РНК-интерференционная экспертиза
РНК-интерференция — естественный механизм подавления экспрессии гена (сайленсинг) на стадии транскрипции, трансляции, деаденилирования или деградации матричной РНК (мРНК) при помощи малых интерферирующих РНК (миРНК). За открытие этого процесса Эндрю Файер (Andrew Fire) и Крейг Мелло (Craig Mello) получили в 2006 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
«Дайсёрна» располагает фирменной биотехнологической платформой GalXC, создаваемые при помощи которой лекарственные РНК-соединения доставляются путем подкожной инъекции, причем их рецептура обходится без компонентов вроде липидных наночастиц. GalXC-препараты связываются с рецепторами-мишенями в печени и характеризуются длительным периодом полувыведения, что позволяет их применять один раз в несколько недель или даже месяцев.
К двухцепочечным GalXC-молекулам, химически модифицированным для стабилизации и сокрытия от иммунной системы, прикрепляется аминосахар N-ацетилгалактозамин (GalNAc), распознаваемый асиалогликопротеиновым рецептором (ASGPR) на поверхности гепатоцитов. После интернализации GalXC-молекул эндосомами в действие вступает рибонуклаза Dicer, разрезающая РНК на короткие фрагменты — миРНК. Они, включаясь в состав индуцируемого РНК комплекса сайленсинга (RISC), соединяются с комплементарной последовательностью мРНК, по итогам вызывая подавление экспрессии нужных генов.
В руках «Дайсёрна» также есть платформа GalXC-Plus, предназначенная для разработки РНК-интерференционных препаратов, доставляемых в ткани, отличные от печеночной: центральную нервную систему, мышечную, жировую, по месту развития опухоли и др.
Экспериментальный лекарственный конвейер Dicerna Pharmaceuticals
«Дайсёрна» разрабатывает множество РНК-интерференционных лекарственных препаратов: четыре из них являются основными, еще два десятка находятся на более ранних стадиях развития.
Недосиран
Наиболее развитым экспериментальным активом «Дайсёрна» является GalXC-препарат недосиран (nedosiran, DCR-PHXC), разрабатываемый для лечения всех трех типов первичной гипероксалурии — редкого аутосомно-рецессивного метаболического нарушения, вызванного дефектным метаболизмом глиоксилата.
Чрезмерная выработка оксалата приводит к патологическому отложению оксалата кальция в различных органах, включая почки, стенки кровеносных сосудов, кости, суставы, сетчатку, кожу, костный мозг, сердце и центральную нервную систему. Всё это вызывает множество осложнений: нефрокальциноз, нефролитиаз (почечнокаменную болезнь), хроническую болезнь почек, боль в костях и переломы, нарушение зрения, атеросклероз, гипотироидизм, дисфункцию сердца (сердечную недостаточность, аритмию, блокаду сердца, левожелудочковую гипертрофию и т. п.).
Механизм действия недосирана предполагает ингибирование лактатдегидрогеназы A (LDHA) — печеночного фермента, катализирующего конечный этап общего пути, который приводит к избыточному синтезу оксалата.
К концу 2021 года «Дайсёрна» собирается отправить в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) досье на регистрацию недосирана против первичной гипероксалурии 1-го типа.
В ноябре 2020 года «Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) предложила РНК-интерференционный «Окслумо» (Oxlumo, лумасиран) — первый препарат, предназначенный для лечения первичной гипероксалурии 1-го типа в любом возрасте.
«Алнайлам» и «Дайсёрна» не враждуют между собой, но дружат.
RG6346
В партнерстве с «Рош» (Roche) тестируется GalXC-препарат RG6346 (RO7445482, DCR-HBVS) для избирательного подавления экспрессии генов вируса гепатита BC в инфицированных гепатоцитах в целях сдерживания синтеза вирусных факторов, необходимых для репликации.
RG6346 проходит клиническое испытание PIRANGA (NCT04225715) фазы II среди взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом B без цирроза, следующих стабильным курсом монотерапии нуклеозидными или нуклеотидными аналогами (NUC), такими как «Бараклюд» (Baraclude, энтекавир), «Виреад» (Viread, тенофовира дизопроксил фумарат), «Вемлиди» (Vemlidy, тенофовира алафенамид). RG6346, назначаемый на фоне NUC, исследуется самостоятельно, а также в сочетании с другими препаратами: пегилированным интерфероном альфа-2a, RG7907 или RG7854.
Пероральный низкомолекулярный RG7907 (RO7049389) является аллостерическим модулятором класса I ядерного (капсидного) белка (CpAM), нарушающим сборку нуклеокапсидов вируса гепатита B и вызывающим деплецию (истощение) пула функциональных ядерных белков, что отражается сдерживанием вирусной репликации.
Пероральный низкомолекулярный RG7854 (RO7020531) выступает агонистом толл-подобного рецептора 7 (TLR7) и в меньшей степени толл-подобного рецептора 8 (TLR8) — компонентов врожденной иммунной системы, распознающих вирусные одноцепочечные РНК и активирующие защитные иммуномодулирующие механизмы.
Белцесиран
В сотрудничестве с «Алнайлам» изучается GalXC-препарат белцесиран (belcesiran, DCR-A1AT) для лечения недостаточности альфа-1-антитрипсина (A1AT), вызывающего болезнь печени. Дефицит протеазного ингибитора A1AT — аутосомно-кодоминантное наследственное заболевание по причине мутации гена SERPINA1, приводящее к недостаточности функционально полноценных белков A1AT и отражающееся гибелью гепатоцитов, воспалением печени, нарушением ее регенерации и прогрессирующим фиброзом, который ведет к циррозу. Помимо болезни печени патология манифестирует панацинозной эмфиземой легких, панникулитом, васкулитом.
И если недостаточность A1AT, вызывающая болезнь легких, может лечиться внутривенной заместительной терапией путем вливания A1AT из плазмы доноров, то лекарств против ассоциированной болезни печени пока не предложено.
Клиническое испытание ESTRELLA (NCT04764448) фазы IIa как раз и проводит такую проверку белцесирана среди взрослых пациентов с недостаточностью альфа-1-антитрипсина и генотипом PiZZ.
Белцесиран занимается сайленсингом мутантного гена SERPINA1, тем самым сдерживая синтез патологического A1AT в печени..
DCR-AUD
Экспериментальный GalXC-препарат DCR-AUD ориентирован на лечение расстройства, вызванного употреблением алкоголя, — проще говоря, алкоголизма.
DCR-AUD организует подавление экспрессии ацетальдегиддегидрогеназы 2 (ALDH2) — фермента, катализирующего окисление ацетальдегида до уксусной кислоты. Ингибирование ALDH2 в печени приводит к накоплению ацетальдегида, что отражается острой интоксикацией с типичными симптомами похмелья и соответствующей выработкой условно-рефлекторной реакции отвращения к приему алкоголя.
Еще партнерства
«Дайсёрна» организовала ряд соглашений с другими фармкомпаниями на предмет разработки и коммерциализации своих GalXC-препаратов. Так, партнерство с «Илай Лилли» (Eli Lilly) сконцентрировано вокруг лечения кардиометаболических, нейродегенеративных и связанных с болью расстройств.
Известны следующие подробности об экспериментальных GalXC-лекарствах:
- LY3561774 (DCR-CM1) таргетирован на ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3) для лечения дислипидемии;
- LY3819469 (DCR-CM2) таргетирован на липопротеин(a) [LPA], высокий уровень которого ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями, болезнью коронарных артерий (ишемическая болезнь сердца), атеросклерозом, тромбозом, инсультом;
- DCR-CM3, DCR-CM4, DCR-LLY10: информации пока не поступало.
«Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals) продвигает пробные GalXC-препараты, DCR-COMP1 и DCR-COMP2, соответственно нацеленные на компонент 3 (C3) и фактор B (CFB) системы комплемента и предназначенные для лечения заболеваний, опосредованных комплементом.
«Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) сосредоточена на прототипной GalXC-молекуле DCR-LIV2, ориентирующейся на лечение неалкогольного стеатогепатита (НАСГ).
Экспертные комментарии
РНК-интерфенционная терапевтическая модальность «Дайсёрна» поможет «Ново Нордиск» стать более диверсифицированной компанией, не сосредоточенной исключительно на лечении сахарного диабета и ожирения.
Более того, «Ново Нордиск» рассчитывает на дополнительные деньги от партнерств «Дайсёрна». К примеру, «Илай Лилли» выплатит до 350 млн долларов за каждый коммерциализированный GalXC-препарат, а «Рош» не прочь расстаться с 1,5 млрд долларов — и всё это на фоне роялти от реализации готовых лекарств, если они будут одобрены.
Следует понимать, что поглощение, ставшее крупнейшим в истории датского фармпроизводителя, может не состояться: другие игроки фармотрасли вполне способны перебить сделку. Достаточно вспомнить историю с покупкой бельгийской «Аблинкс» (Ablynx) с ее технологией нанотел, когда «Ново Нордиск» пожелала завладеть «Аблинкс» за 3,1 млрд долларов, но заинтересовавшаяся «Санофи» (Sanofi) предложила 4,8 млрд долларов.
В последнее время «Ново Нордиск» демонстрирует активную деятельность в накоплении лекарственных активов. Так, в июне 2020 года за 2,1 млрд долларов была куплена «Корвидиа терапьютикс» (Corvidia Therapeutics), вышедшая из стен «АстраЗенека» (AstraZeneca) и занимающаяся моноклональным антителом зилтивекимаб (ziltivekimab) против интерлейкина 6 (IL-6) для снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) у пациентов с хронической болезнью почек, сопровождающейся атеросклерозом и воспалением.
В декабре 1,35 млрд долларов было выложено за Эмисфир текнолоджис» (Emisphere Technologies) с ее фирменной технологической платформой трансклеточной доставки Eligen, благодаря которой удалось создать пероральный противодиабетический «Ребелсас» (Rybelsus, семаглутид).
Дополнительные материалы
Dicerna Pharmaceuticals. Corporate overview. Creating new medicines from GalXC RNAi technology platform. October, 2021. [PDF]
