Коротко
- «Стемлайн терапьютикс» (Stemline Therapeutics) заручилась одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Элзонрис» (Elzonris, таграксофусп) — первый препарат, разрешенный для терапии опухолей из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN) у взрослых и детей в возрасте двух лет и старше, причем как еще не лечившихся, так и уже проходивших терапию.
- Опухоли из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток — редкое и клинически агрессивное злокачественное гематоонкологическое заболевание, развивающееся из предшественников покоящихся плазмоцитоидных дендритных клеток миелоидного происхождения (дендритные клетки 2-го типа) и чаще всего манифестирующее виде кожных поражений, причем с вовлечением костного мозга и лейкозной диссеминацией либо без таковых проявлений. Опухолевые клетки обычно экспрессируют CD4 и CD56, также определяется экспрессия одного или нескольких антигенов, специфических для плазмоцитоидных дендритных клеток (CD123, BDCA-2, TCL1, SPIB).
- Оптимальная терапия до сих пор не проработана. Первоочередное лечение опухолей из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток предполагает индукционную химиотерапию по схеме, схожей с той, которая применяется при высокорисковом остром лимфобластном лейкозе (ALL). В случае рецидива рекомендована аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Подробности
Таграксофусп (tagraxofusp, SL-401), ставший первой таргетной терапией, направленной на CD123 (альфа-рецептор интерлейкина 3 [IL-3RA]), представляет собой гибридный белок, составленный из рекомбинантного человеческого интерлейкина 3 (IL-3) и усеченного дифтерийного токсина (DT), сконструированный так, что IL-3 замещает нативный рецептор-связывающий домен DT. Домен IL-3 лекарственного соединения направляет цитотоксическую нагрузку в лице дифтеротоксина к клеткам, экспрессирующим CD123. После интернализации молекула необратимо ингибирует синтез белков и индуцирует апоптоз клеток-мишеней.
Клинические испытания STML-401-0114 (NCT02113982) фазы I/II (многоцентровые, мультикогортные, открытые, несравнительные) привлекли 47 пациентов с опухолями из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток: 32 человека прежде не получали никакого лечения, 15 участников ранее лечились. Регуляторная оценка эффективности и безопасности таграксофуспа проводилась в опорной когорте из 13 больных с впервые поставленным диагнозом, которые показали 53,8-процентный (n=7/13; 95% ДИ: 25,1–80,8) полный ответ (CR) или клинически полный ответ (CRc). Последний заявлен полным ответом с остаточными поражениями кожи, не свидетельствующими об активности заболевания. Медиана длительности ответа (DoR) достигнута не была (она варьировалась от 3,9 до 12,2 месяца).
Кроме того, сняты дополнительные данные. Так, среди 29 ранее не проходивших терапию пациентов частота общего ответа (ORR) зафиксирована на уровне 90% (n=26/29), включая 72-процентную частоту CR/CRc. Среди пациентов с рецидивировавшим/рефрактерным заболеванием «Элзонрис» показал 69-процентный общий ответ (n=9/13), включая 38-процентный CR/CRc. Медиана DoR не достигнута (от 1,3 до 32,2 месяца). Медиана общей выживаемости (OS) не получена (от 0,2 до 42,0 месяца) в пределах наблюдений в течение медианных 23,0 месяца.
Инструкция по медицинскому применению «Элзонриса» снабжена «чернорамочным» предупреждением относительно рисков синдрома повышенной проницаемости капилляров (CLS), который может оказаться жизнеугрожающим или смертельным, если не будет должным образом купирован. С таковым столкнулись 55% пациентов (n=52/94).
CD123 экспрессирует не только на раковых клетках при опухолях из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток: он обнаруживается при остром миелоидном лейкозе (AML), хроническом миелоидном лейкозе (CML), B-клеточном остром лимфобластном лейкозе (B-ALL), волосатоклеточном лейкозе (HCL), а также лимфоме Ходжкина и некоторых неходжкинских лимфомах. Экспрессия CD123 отмечена на стволовых раковых клетках (CSC) при AML, CML, миелодиспластическом синдроме (MDS) и, возможно, T-клеточном остром лимфобластном лейкозе (T-ALL). В любом случае ее наличие коррелирует с плохими прогнозами.
CD123-положительные плазмоцитоидные дендритные клетки встречаются в опухолевой микросреде при множественной миеломе (MM), хроническом мономиелоцитарном лейкозе (CMML) и некоторых солидных опухолях. Они также вовлечены в патогенез ряда аутоиммунных заболеваний, включая склеродермию и кожную волчанку.
Именно поэтому «Стемлайн» продолжает проверять таграксофусп на пациентах с:
- острым миелолейкозом: рецидивирующим/рефрактерным или среди вышедших к полной ремиссии пациентов;
- высокорисковыми миелопролиферативными новообразованиями: системным мастоцитозом (SM), распространенным симптоматическим гиперэозинофильным расстройством (PED), миелофиброзом (MF) или хроническим мономиелоцитарном лейкозом;
- множественной миеломой: рецидивирующей/рефрактерной (в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном).
