«Фьярро» (Fyarro, сиролимус) — первое и единственное лекарство, предназначенное для лечения местнораспространенной неоперабельной или метастатической опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток у взрослых.

Препарат «Фьярро», разработанный «Аади байосайенс» (Aadi Bioscience), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

«Файарро» (Fyarro, сиролимус).

 

Что такое опухоль из периваскулярных эпителиоидных клеток

Опухоли из периваскулярных эпителиоидных клеток (ПЭКомы) представляют собой семейство мезенхимальных новообразований, состоящих из периваскулярных эпителиоидных клеток. Это очень редкие опухоли (меньше 1 случая на миллион), которые могут возникать в любой части человеческого тела, включая желудок, кишечник, легкие, женские репродуктивные органы, мочеполовые органы.

ПЭКомы относятся к агрессивному подтипу саркомы мягких тканей.

Тип клеток, из которых происходят ПЭКомы, неизвестен. В норме периваскулярных эпителиоидных клеток не существует: данное название относится к гистологическим и иммуногистохимическим характеристикам опухоли при рассмотрении под микроскопом.

В большинстве случаев ПЭКомы являются доброкачественными. При этом установление злокачественного потенциала ПЭКом остается сложной задачей: некоторые демонстрируют злокачественные признаки, в то время как другие можно типировать с «неопределенным злокачественным потенциалом». Наиболее распространенными опухолями в семействе опухолей из периваскулярных эпителиоидных клеток являются почечная ангиомиолипома и легочный лимфангиолейомиоматоз — они чаще встречаются у пациентов с комплексом туберозного склероза.

Злокачественные ПЭКомы не располагают одобренным лечением. Да, зачастую используются цитотоксические химиотерапевтические схемы, но их терапевтическая польза скромна. Согласно отдельным случаям и ретроспективным анализам, некоторым пациентам с ПЭКомами помогают ингибиторы mTORC1, такие как сиролимус, эверолимус и темсиролимус. [1] [2] [3] [4] [5] [6]

С патогенетической точки зрения ПЭКомы обычно несут мутации с потерей функции или делеции в генах TSC1 или TSC2. При ПЭКомах часто наблюдаются признаки аберрантной сигнализации mTORC1, что позволяет предположить терапевтическую состоятельность ее ингибирования.

 

«Фьярро»: эффективность и безопасность сиролимуса

Клиническое исследование AMPECT (NCT02494570) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=31) с местнораспространенной неоперабельной или метастатической опухолью из периваскулярных эпителиоидных клеток.

Исключались пациенты с лимфангиолейомиоматозом и предшествовавшим лечением при помощи mTOR-ингибиторов.

«Мосмедпрепараты»

Основные характеристики испытуемых: медиана возраста 60 лет (27–78); 81% женщин; у 85% метастатическое заболевание; самые распространенные первичные очаги заболевания — матка (у 24%), таз и забрюшинное пространство (по 18%), легкие и почки (по 12%); 13% прошли химиотерапию (гемцитабин + доцетаксел, доксорубицин + ифосфамид, доксорубицин + оларатумаб) распространенного заболевания.

Учасникам назначали «Фьярро» — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

По прошествии 6 месяцев лечения, частота общего ответа (ORR) составила 39% (95% ДИ: 22–58). Все ответы на лечение изначально были частичными (PR), затем в период наблюдений у двух пациентов они улучшились до полных (CR).

Что примечательно, наличие опухолевой мутации TSC2 способствовало улучшенному ответу на лечение: подтвержденный ответ зафиксирован у 89% пациентов с таковой и только у 13% без нее.

По истечении еще 1,5 лет наблюдений, медиана длительности ответа (DoR) не достигнута: NR (5,6–47,2+). При этом DoR на протяжении 6 месяцев и более оказалась справедливой для 92% пациентов, 12 месяцев и более — 75%, 18 месяцев и более — 75%, 24 месяцев и более — 66%.

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 10,6 месяца (95% ДИ: 5,5–NR). Частота PFS на протяжении 3, 6, 12 и 24 месяцев составила 79%, 69%, 47% и 47% соответственно.

Медиана общей выживаемости (OS) зафиксировалась на 40,8 месяца (95% ДИ: 22,2–NR. Вероятность остаться в живых на протяжении 6, 12 и 24 месяцев получилась равной 93%, 89% и 70% соответственно.

Большинство побочных реакций на назначение «Фьярро» носило легко-умеренную степень тяжести. Среди самых распространенных негативных явлений: мукозит (у 79% пациентов), усталость (59%), сыпь (56%), тошнота (47%), диарея (38%).

 

«Фьярро»: механизм действия сиролимуса

Сиролимус (sirolimus) представляет собой ингибитор механистической мишени киназы рапамицина (mTOR; ранее называлась мишень рапамицина млекопитающих) — серин-треониновой киназы, нисходящей по сигнальному пути PI3K/AKT и контролирующей ключевые клеточные процессы, такие как выживание, рост и пролиферация.

В клетках сиролимус связывается с цитозольным белком иммунофилином — FK-связывающим белком-12 (FKPB-12) — и образует иммуносупрессивный комплекс. Комплекс сиролимус — FKBP-12 связывается с механической мишенью рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) и ингибирует ее активацию. In vitro и in vivo показано, что ингибирование mTOR сиролимусом сдерживает пролиферацию клеток, ангиогенез и поглощение глюкозы.

Cиролимус в составе «Фьярро» реализован в виде наночастиц, связанных с альбумином, и потому назван наб-сиролимусом (nab-sirolimus). Внутривенное лекарственное соединение в сравнении с обычными пероральным сиролимусом или эверолимусом характеризуется усиленными ингибированием роста опухоли, внутриопухолевым накоплением препарата и подавлением мишени mTOR.

«Мосмедпрепараты»

 

Fyarro: что дальше

«Фьярро» располагает предпосылками стать препаратом для лечения любых опухолей (независимо от их происхождения или анатомической локализации), несущих мутации TSC1 или TSC2. Во всяком случае это нашло подтверждение в клиническом исследовании NCT03817515 (программа расширенного доступа к препарату), которое проверило наб-сиролимус среди пациентов с новообразованиями, отличными от ПЭКом.

Предварительные результаты засвидетельствовали выход к частичному ответу (PR) у 71% пациентов (n=5/7), хотя до этого они уже прошли множество линий терапии.

«Фьярро» помог при стромальной саркоме эндометрия, раке яичников, лейомиосаркоме, лимфангиолейомиоме, высокозлокачественной саркоме.

Опухолевые мутации TSC1 и TSC2 весьма редки (встречаемость не превышает 1–2%), но это не означает, что следует отбрасывать возможность таргетной терапии.

«Аади» вскоре приступит к клиническому испытанию PRECISION 1 (NCT05103358) фазы II, которое протестирует «Фьярро» среди пациентов с солидными опухолями, несущими патогенные инактивирующие альтерации в генах TSC1 или TSC2. Неоперабельное заболевание участников должно быть метастатическим или местнораспространенным, прошедшим все стандартные методы лечения.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Есть что сказать? Высказывайтесь смело!

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.