Главное
«Виджойз» (Vijoice, алпелисиб) — новый препарат, предназначенный для лечения требующих системной терапии взрослых и детей (от двух лет) с тяжелыми проявлениями спектра чрезмерного роста, связанного с геном PIK3CA (PROS).
«Виджойз» — первый и единственный таргетный лекарственный препарат против PROS.
«Виджойз», разработанный «Новартис» (Novartis), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, то есть этому лекарственному средству предстоит окончательно подтвердить свою терапевтическую эффективность.
Коммерческий дебют алпелисиба (alpelisib) под брендовым названием «Пикрэй» (Piqray) состоялся в конце мая 2019 года: препарат предназначен для сочетанного с «Фазлодексом» (Faslodex, фулвестрант) лечения мужчин или постменопаузальных женщин с распространенным или метастатическим раком молочной железы, характеризующимся наличием мутации PIK3CA, гормон-рецептор положительным (HR+) и отрицательным к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2−), прогрессирующим во время или после эндокринной терапии.
Для американских пациентов месячный курс лечения препаратом «Виджойз» обойдется в 32,5 тыс. долларов (оптовая стоимость приобретения, WAC). Для сравнения: цена препарата «Пикрэй» выставлена в 19,7 тыс. долларов.
Что такое спектр чрезмерного роста, связанный с геном PIK3CA
Спектр чрезмерного роста, связанный с геном PIK3CA (PROS), — это зонтичный термин для очень редких синдромов, характеризующихся мальформациями (аномалиями, пороками развития) и избыточным ростом тканей, вызванными соматическими мутациями в гене PIK3CA. При заболеваниях PROS мальформации проявляются в различных тканях, таких как кожа, сосудистая система, кости, жировая ткань, ткань мозга, — в зависимости от конкретного заболевания.
Распространенность PROS составляет приблизительно 14 случаев на один миллион человек.
Ген PIK3CA кодирует белок p110α, который является каталитической альфа-субъединицей фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) — основного регулятора таких важных клеточных функций, как пролиферация, рост и апоптоз. PIK3CA-мутации с приобретением функции вызывают избыточную активность PI3K, что приводит к изменению паттерна роста клеток и тканей. Различные фенотипические проявления заболеваний PROS объясняются постзиготическим мозаичным приобретением мутаций в разные временные точки и в разных типах клеток во время эмбрионального развития.
Лечение заболеваний PROS разнообразно и зависит от конкретной патологии. Исцеляющей терапии пока не предложено — существующие методы направлены на борьбу с симптомами. Избыточный рост и мальформации солидных тканей лечатся хирургическим путем. Склеротерапия используется для лечения сосудистых мальформаций.
Классификация заболеваний PROS была предложена в 2013 году, ранее эти патологии считались отдельными клиническими синдромами.
Клинические диагностические критерии для спектра чрезмерного роста, связанного с геном PIK3CA, следующие:
- Наличие соматической мутации PIK3CA.
- Врожденное заболевание или с манифестацией в раннем детстве.
- Спорадический и мозаичный (очаговый, нерегулярный) чрезмерный рост.
- Не менее двух признаков спектра или один изолированный признак:
- Признаки спектра:
- Избыточный рост: адипозной, мышечной, нервной, скелетной ткани.
- Сосудистые мальформации: капиллярные, венозные, артериовенозные, лимфатические.
- Эпидермальный невус.
- Изолированные признаки:
- Большая изолированная лимфатическая мальформация.
- Чрезмерный рост жировой ткани в области туловища.
- Доброкачественные лихеноидные кератозы.
- Себорейные кератозы.
- Гемимегаленцефалия (двусторонняя), диспластическая мегаленцефалия, очаговая кортикальная дисплазия.
- Изолированная макродактилия (также известная как липоматозная макродистрофия, фибролипоматозная макродактилия, гигантизм) либо чрезмерно разросшиеся растопыренные стопы/кисти или чрезмерно разросшиеся конечности.
- Эпидермальный невус.
К заболеваниям спектра чрезмерного роста, связанного с геном PIK3CA, относят, к примеру, следующие патологии:
Синдром Клиппеля — Треноне, также известный как синдром ангиоостеогипертрофии, гемангиэктатическая гипертрофия (гипертрофическая гемангиэктазия), остеогипертрофический варикозный невус, сосудисто-костная дизэмбриопатия, шестой факоматоз, частичный гигантизм сосудистой системы.
- Мальформация капиллярных, венозных и лимфатических сосудов, варикоз необычного распределения (в особенности латеральная венозная аномалия), односторонняя гипертрофия мягких и скелетных тканей (обычно нижних конечностей).
- Обезображивающие пятна, напоминающие портвейн, лимфатические разрастания в сочетании с лимфедемой, кровотечения из прямой кишки, влагалища, мочевого пузыря, локализованная и/или диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия, увеличение конечностей.
Синдром CLOVES. Врожденный липоматозный чрезмерный рост, сосудистая мальформация, эпидермальные невусы, сколиоз, скелетные или спинальные аномалии.
- Мягкие жировые образования различного размера в области спины, боков, подмышечных впадин, живота и ягодиц.
- Расширенные вены в груди, верхних и нижних конечностях, которые могут стать причиной тромбообразования.
- Заполненные лимфой большие пространства внутри жировых образований, брюшной полости, груди, конечностей.
- Большие широкие пальцы, кисти или стопы, большое пространство между пальцами (сандалевидная щель), неравномерный размер конечностей.
- Сколиоз (искривление позвоночника), жировые образования и сосуды, давящие на спинной мозг, перетянутый спинной мозг.
- На коже пятна, напоминающие портвейн, выраженные вены, лимфатические пузырьки, родинки, эпидермальные невусы (слегка приподнятые участки кожи светло-коричневого цвета).
- Ассиметричный размер почек с аномальными особенностями и иногда нефробластомой (опухоль Вильмса).
Синдром CLAPO, также известный как синдром Лопеса — Гутьерреса. Капиллярная мальформация нижней губы, лимфатическая мальформация лица и шеи, асимметрия лица и конечностей, частичный или генерализованный чрезмерный рост, затрагивающий один или несколько сегментов тела.
Синдром мегалэнцефалии — капиллярной мальформации — полимикрогирии, также известный как синдром мегалэнцефалии — капиллярной мальформации.
- Первичная мегаленцефалия (аномально большой головной мозг), пренатальный чрезмерный рост, асимметрия мозга и тела, кожные сосудистые мальформации, аномалии пальцев (синдактилия, постаксиальная полидактилия), дисплазия соединительной ткани с поражением кожи, подкожной клетчатки и суставов, кортикальные пороки развития мозга — наиболее часто полимикрогирия (излишняя складчатость рельефа с недостаточной глубиной борозд).
- Чрезмерно большие голова и головной мозг с аномальным расширением его желудочков, содержащих спинномозговую жидкость (вентрикуломегалия), что может привести к гидроцефалии. Увеличение и грыжа миндалин мозжечка (мальформация Киари), приводящих к гидроцефалии и сдавлению ствола мозга. Развитие сопутствующих неврологических отклонений, включая задержку развития, нейрокогнитивные нарушения , судороги и нарушения мышечного тонуса.
- Характерные поражения кожи в виде nevus flammeus (лососёвые пятна, пламенеющий невус) на средней линии лица, генерализованных cutis marmorata (мраморность кожных покровов), инфантильных гемангиом.
- Сращение пальцев рук (синдактилия), дополнительные пальцы на руках и ногах (полидактилия), рыхлая (гиперэластичная) кожа, разболтанность (дряблость) суставов, выступающие лобные бугры (лобное боссирование), ассиметрия лица и конечностей.
Диффузная капиллярная мальформация с чрезмерным ростом. Множественные и/или обширные капиллярные мальформации, ассоциированные с асимметрией лица, избыточным ростом конечностей, деформацией кистей или стоп.
- Капиллярные мальформации, образующие пятнистую сеть пятен, могут присутствовать на животе, но никогда на спине.
- Чрезмерный рост конечностей не прогрессирует, и потому нет сосудистых осложнений.
Гемимегалэнцефалия. Одна половина головного мозга или одна его сторона аномально больше другой, что приводит к эпилептическим припадкам, часто ассоциированным с когнитивными и поведенческими нарушениями. Если пораженная сторона удаляется хирургическим путем (анатомическая гемисферэктомия) или отключается от других структур мозга (функциональная гемисферэктомия) в раннем возрасте, оставшаяся сторона мозга может постепенно взять на себя функции, обычно выполняемые пораженной стороной.
Диспластическая мегалэнцефалия, или двусторонная гемимегалэнцефалия. Чрезмерный рост обоих полушарий головного мозга, приводящий к плохо поддающимся фармакологическому лечению эпилептическим судорогам, тяжелым неврологическим нарушениям, ненормальному мышечному тонусу, задержкам в развитии двигательных, языков и когнитивных навыков, сердечной недостаточности.
Очаговая кортикальная дисплазия II типа, также известная как очаговая кортикальная дисплазия Тейлора. Порок развития головного мозга, приводящий к клиническому фенотипу трудноизлечимой эпилепсии, требующей нейрохирургической резекции пораженной ткани мозга для снижения частоты и тяжести приступов (припадков).
Изолированная лимфатическая мальформация. Образования, состоящие из заполненных жидкостью каналов или пространств и поражающие любую область тела (кроме головного мозга) — чаще всего голову и шею.
Синдром гемигиперплазии — множественного липоматоза. Непрогрессирующая умеренная гемигиперплазия (асимметричный рост одной или нескольких частей тела), часто поражающая конечности, ассоциированная с медленно растущими, безболезненными, множественными, рецидивирующими, подкожными липоматозными образованиями, распределенными по всему телу (в частности, на спине, туловище, конечностях, пальцах, подмышечных впадинах).
Инфильтрирующий липоматоз лица. Гемифациальный (на одной стороне лица) чрезмерный рост мягких тканей и скелета, преждевременное развитие зубов, региональная макродонтия (чрезмерно большие зубы), гемимакроглоссия (увеличенный на одной стороне язык), невромы слизистой оболочки.
Фиброзно-жировая сосудистая аномалия, также ошибочно известная как внутримышечные гемангиомы. Флебэктазия (расширение вен) и фиброзно-жировое замещение мышц (чаще всего в икроножной мускулатуре, предплечье, бедре). Проявляется в виде болевого синдрома, ограниченной подвижности, отека или выраженных вен.
Фиброзно-жировая гиперплазия, также известная как фиброзно-жировой чрезмерный рост. Очаговый и прогрессирующий чрезмерный рост конечности или части тела ввиду разрастания подкожной или висцеральной жировой ткани, фиброзной ткани и/или кровеносных сосудов в определенной области тела.
Макродактилия. Локальный (локализованный) гигантизм, развивающийся ввиду обилия инфильтрирующей фиброзно-жировой ткани и чаще всего затрагивающий пальцы рук и ног.
Мышечная гемигиперплазия, также известная как мышечная гемигипертрофия. Чрезмерный рост мышечной ткани только на одной стороне тела.
Липоматоз нерва, также известный как фибролипома нерва, фибролипоматоз нерва, фибролипоматозная гамартома нерва, липофиброматозная гамартома нерва, нейролипоматоз, липоматозная макродистрофия.
- Разрастание фиброзно-жировой ткани вдоль нервного ствола, приводящее к сдавлению и ущемлению нерва. Возникает на конечностях, часто поражает срединный нерв (может затрагивать локтевой, лучевой, промежностный нерв, плечевое сплетение), растет очень медленно, приводит к болезненным ощущениям и потерей двигательной функции руки (или ноги), зачастую сопровождается макродактилией, мышечной гемигиперплазией, синдромом запястного канала.
«Виджойз»: механизм действия алпелисиба
Алпелисиб (alpelisib, BYL719) — пероральный низкомолекулярный ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) с подавляющей активностью преимущественно в отношении ее альфа-изоформы (PI3Kα).
Функциональные мутации в гене, кодирующем каталитическую α-субъединицу PI3K (PIK3CA), приводят к активации PI3Kα и Akt-сигнализации, клеточной трансформации и образованию опухолей в моделях in vitro и in vivo.
Активирующие мутации в PIK3CA вызывают целый спектр разрастаний и мальформаций, составляющих широкую группу клинически различимых расстройств, известных как спектр чрезмерного роста, связанный с геном PIK3CA (PROS).
В индуцируемой мышиной модели синдрома CLOVES (сочетание врожденного липоматозного избыточного роста, сосудистой мальформации, эпидермальных невусов, сколиоза, скелетных и спинальных аномалий) ингибирование алпелисибом сигнального пути PI3K привело к предотвращению или улучшению органных аномалий, ассоциированных с этим заболеванием, — в зависимости от времени начала лечения алпелисибом. После отмены алпелисиба благотворные терапевтические результаты менялись на противоположные.
«Виджойз»: клиническая эффективность и безопасность алпелисиба против PROS
Клиническое исследование EPIK-P1 (NCT04285723), представляющее собой ретроспективный неинтервенционный обзор историй болезней пациентов со спектром чрезмерного роста, связанного с геном PIK3CA (PROS), изучило лечение алпелисибом в рамках программы сострадательного применения этого препарата в пяти странах (Австралия, Ирландия, Испания, США, Франция).
Пациенты (в возрасте от 2 лет) с диагнозом PROS и мутацией в гене PIK3CA должны были характеризоваться клиническими проявлениями заболевания, требующими системного лечения ввиду их тяжести или угрозе для жизни.
Среди основных характеристик участников (n=37): средний возраст 14 лет (2–38), 57% женщин, у 92% патология была врожденной, а у оставшихся 8% заболевание манифестировало в раннем детстве. Пациенты характеризовались гетерогенными проявлениями PROS: синдром CLOVES (у 81% испытуемого), синдром MCAP (8%), лицевой инфильтрирующий липоматоз (8%), синдром Клиппеля — Треноне (2,7%), прочие патологии (5%). У 5% пациентов наблюдались одновременные проявления синдромов CLOVES и MCAP.
Испытуемым назначали один раз в день перорально «Виджойз» в дозе от 50 до 250 мг (в зависимости от возраста).
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена пропорцией ответивших на лечение пациентов к 24-й неделе (±4 недели): по меньшей мере 20-процентное уменьшение суммы объемов целевых поражений (1–3 поражения), согласно радиологическому обследованию. При этом предъявлялись следующие обязательные условия: ни одно из поражений не увеличилось на ≥ 20%, отсутствие прогрессирования нецелевых поражений, без новых поражений.
Среди вторичных конечных точек: продолжительность ответа на лечение — как время от первого подтвержденного ответа до первого подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти по любой причине.
По итогам лечения PROS при помощи препарата «Виджойз» частота ответа составила 27% (95% ДИ: 14–44).
Медиана длительности ответа (DoR) на момент снятия данных достигнута не была: NR (0,9+ — 42,9+). Ответ на протяжении 6 месяцев и дольше отмечен у 70% респондентов, 12 месяцев и дольше — у 60%.
Почти три четверти пациентов (74%) засвидетельствовали определенные уменьшения (на медианных 13,7%) объемов целевых поражений. Никто из испытуемых не столкнулся с прогрессированием заболевания, новых поражений не зафиксировано.
Применение препарата «Виджойз» отразилось улучшением таких симптомов и признаков, как болевой синдром (у 91% испытуемых), сосудистые мальформации (79%), усталость (77%), асимметрия конечностей (69%), диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (55%).
У 30% пациентов зарегистрированы функциональные улучшения, связанные с повседневной активностью, физическими способностями, способностью ухаживать за собой.
Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение алпелисиба: диарея (у 16% пациентов), стоматит (16%), гипергликемия (12%), экзема (7%), сухость кожи (7%), алопеция (5%), головная боль (5%), целлюлит (5%).
Применение алпелисиба отразилось явным изменением лабораторных показателей: снижение уровня кальция (60%), снижение уровня фосфатов (59%), рост уровня глюкозы (56%), повышение креатинина (31%), повышение билирубина (29%), снижение уровня лейкоцитов (22%) и т. п.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Виджойз» содержит указание о рисках тяжелых кожных нежелательных реакций (синдром Стивенса — Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами [DRESS-синдром]); гипергликемии (может быть ассоциирована с гипергликемическим гиперосмолярным некетоацидотическим синдромом [HHNKS] или кетоацидозом); пневмонита и интерстициальной болезни легких; тяжелой диареи, дегидратации и острого поражения почек; эмбриофетальной токсичности.
«Виджойз»: экспертные комментарии
Появление препарата «Виджойз» — безо всяких сомнений большое достижение фармакологической науки. Нельзя сказать, что «Виджойз» является идеальным спасением для всех больных, страдающих заболеванием из спектра чрезмерного роста, связанного с геном PIK3CA (PROS). Тем не менее этот препарат обязательно поможет, пусть даже далеко не все пациенты извлекут от его применения максимально масштабную пользу.
То, что ценник «Виджойза» почти вдвое превышает стоимость «Пикрэя» (с таким же действующим веществом в лице алпелисиба) объясняется очень редкой встречаемостью PROS в общей популяции. «Новартис» вполне могла бы зарядить даже больше, но, очевидно, посчитала, что применение препарата на постоянной (пожизненной) основе себя по итогам окупит.
Для выявления долгосрочной эффективности и безопасности «Виджойза» в лечении PROS проводится 5-летнее клиническое исследование EPIK-P3 (NCT04980833) фазы II среди участников регистрационного EPIK-P1 (NCT04285723).
Попутно организовано клиническое испытание EPIK-P2 (NCT04589650) фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное), являющееся подтверждающим, что необходимо для получения полноценного регуляторного одобрения «Виджойза».
Основой для плотного изучения алпелисиба в лечении PROS выступили весьма положительные результаты его клинической проверки, организованной французскими специалистами, которым «Новартис» предоставила препарат, на тот момент еще экспериментальный.
