«Сарклиса» (Sarclisa, изатуксимаб) пополнил спектр показаний, получив разрешение для терапии взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, уже прошедших от одного до трех курсов лечения. Препарат применяется вместе с «Кипролисом» (Kyprolis, карфилзомиб) и дексаметазоном.
Соответствующее регуляторное одобрение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
«Сарклиса», разработанный «Санофи» (Sanofi), дебютировал в марте 2020 года: для сочетанного с «Помалистом»/«Имновидом» (Pomalyst/Imnovid, помалидомид) и дексаметазоном лечения взрослых пациентов со множественной миеломой, прошедшей не менее двух курсов терапии.
Подробности клинической проверки
Клиническое исследование IKEMA (NCT03275285) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=302) с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой. Участники должны были уже пройти от одного до трех линий терапии.
Испытуемым назначали изатуксимаб в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном либо только последние.
По прошествии наблюдений в течение медианных 20,7 месяца группа «Сарклисы» засвидетельствовала снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 45% (отношение рисков [hazard ratio, HR] 0,548 [95% ДИ: 0,366–0,822]; p=0,0032). На момент запланированного анализа результатов медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) достигнута не была — против 20,27 месяца (15,77–NR) в контрольной группе.
Данные по медиане общей выживаемости (OS) также еще не созрели.
Добавление изатуксимаба к карфилзомибу и дексаметазону не обеспечило какого-либо существенно значимого улучшения объективного ответа (ORR) на лечение: 86,6% (95% ДИ: 80,7–91,2) против 82,9% (95% ДИ: 75,1–89,1) [p=0,3859]. Однако группа «Сарклисы» отметилась повышенными шансами на более глубокий ответ. Так, полный ответ (CR) и очень хороший частичный ответ (VGPR) продемонстрировали 39,7% и 33,0% испытуемых, получавших изатуксимаб, — против 27,6% и 28,5% пациентов, проходивших стандартную терапию.
К статусу отсутствия минимально остаточного заболевания (MRD), то есть глубокой ремиссии, вышли 29,6% человек — против 13,0% (p=0.0004). При этом среди испытуемых, добравшихся до VGPR или лучшего ответа, частота отсутствия MRD составила 41,4% в группе «Сарклисы» — против 22,9%.
Назначение изатуксимаба привело к существенной отсрочке необходимости в переходе к следующей линии терапии множественной миеломы (HR 0,566 [95% ДИ: 0,380–0,841]), хотя окончательные данные в обеих группах всё еще не готовы.
За весь период наблюдений 52,0% и 30,9% пациентов в экспериментальной и контрольной группах соответственно оставались в рамках клинического исследования. Из него вышли 29,1% и 39,8% больных по причине прогрессирования заболевания и 8,4% и 13,8% пациентов из-за побочных реакций.
Комментарии
Изатуксимаб (isatuximab, SAR650984) представляет собой моноклональное антитело против CD38 — поверхностного многофункционального эктонуклеотидазного фермента. Экспрессия CD38 коррелирует с плохими прогнозами для пациентов. Связывание трансмембранного гликопротеина CD38 на гемопоэтических и опухолевых клетках, включая миеломные, инициирует множественные противоопухолевые механизмы, включая апоптоз и иммуноэффекторные ответы, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP), комплементзависимая цитотоксичность (CDC).
Изатуксимаб также ингибирует эктоэнзиматическую активность CD38, тем самым меняя кальциевый гомеостаз и усиливая противоопухолевые эффекты. Изатуксимаб активирует естественные киллеры (NK) в случае отсутствия CD38-положительных опухолевых клеток-мишеней и подавляет T-регуляторные клетки CD38+.
Первым коммерциализированным анти-CD38-антителом стал «Дарзалекс» (Darzalex, даратумумаб), появившийся в ноябре 2015 года и продвигаемый «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).
Отличие изатуксимаба от даратумумаба (daratumumab) состоит в том, что препарат «Санофи» способен индуцировать прямой апоптоз без кросс-линкинга. Кроме того, изатуксимаб нацелен на несколько иной эпитоп связывания с CD38.
Впрочем, по-прежнему неизвестно, как именно транслируются отличия изатуксимаба от даратумумаба в стезе улучшения клинических исходов. Во всяком случае можно смело надеяться на нехудшую терапевтическую эффективность.
Уместно напомнить исходы клинического испытания CANDOR (NCT03158688) фазы III, в котором «Дарзалекс» обкатывался совместно с карфилзомибом и дексаметазоном в целях аналогичного лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы после прохождения одного-трех курсов терапии. Трехкомпонентная терапия снизила риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 37% (HR 0,63 [95% ДИ:0,46–0,85]; p=0,0014), попутно выведя показатель ORR к 84%, включая CR 28% и VGPR 41%. Соответствующее показание было подключено к «Дарзалексу» в августе 2020 года.
На данном этапе нет никакой объективной возможности сравнивать терапевтическую эффективность «Сарклисы» и «Дарзалекса» в лечении множественной миеломы.
Опять же, в мае 2020 года даратумумаб переродился из внутривенной рецептуры в подкожную формуляцию — «Дарзалекс Фаспро» (Darzalex Faspro, даратумумаб + гиалуронидаза), — которая безо всяких сомнений сильно удобнее для пациентов и врачей. Поскольку терапия множественной миеломы является по сути хронической, весь цикл лечения включает многие десятки процедур применения даратумумаба, что весьма изнурительно для больного и обременительно для медицинских учреждений.
Как бы то ни было, уже понятно, что лечение рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы сразу несколькими препаратами одновременно (в данном случае тремя) срабатывает эффективнее стандартных схем, предполагающих назначение меньшего числа лекарств.
