Главное
«Киммтрак» (Kimmtrak, тебентафусп) — новый препарат, предназначенный для лечения неоперабельной или метастатической увеальной меланомы у HLA-A*02:01-положительных взрослых пациентов.
«Киммтрак», разработанный британской «Иммьюнокор» (Immunocore), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Появление препарата «Киммтрак» — историческая веха и кульминация фармакологической науки, которая смогла преодолеть барьер в один год жизни, выставляемый пациентам после метастазирования увеальной меланомы как самой смертоносной формы внутриглазного рака.
«Киммтрак» стал первым одобренным лекарственным средством, обращающимся к технологии T-клеточных рецепторов (TCR).
В США цена одной дозы «Киммтрак» установлена в 18 760 долларов. С учетом, во-первых, необходимости в еженедельной дозе препарата и, во-вторых, лечения на протяжении медианных 5,3 месяца, итоговая стоимость курса терапии метастатической увеальной меланомы при помощи «Киммтрака» составляет приблизительно 400 тыс. долларов.
Особенности увеальной меланомы
На долю увеальной меланомы, наиболее распространенного внутриглазного рака у взрослых, приходится приблизительно 3–5% всех случаев меланом. [1] Хотя увеальная меланома возникает из меланоцитов, она отличается от кожной меланомы, располагая иными молекулярными факторами и метастатическими паттернами, а также другим опухолевоиммунным микроокружением. [1] [2] [3] [4] Считается, что эти различия способствуют недостаточному клиническому ответу на системное лечение, в том числе ингибиторами иммунных контрольных точек. [5] [6]
До половины пациентов с увеальной меланомой сталкиваются с метастазами, которые развиваются преимущественно в печени, [7] [8] [9] [10] и прогноз у таких больных очень плохой: медиана общей выживаемости составляет около 1 года. [6] [11] Что примечательно, метастазирование может начаться и спустя более чем 10 лет после лечения первичной опухоли, вот почему пациентов не следует считать излеченными даже после очень длительного интервала наблюдения. [12]
Нет данных, которые бы свидетельствовали об улучшении выживаемости при системной терапии.
Что такое ImmTAC
Ноу-хау «Иммьюнокор» представлено так называемыми иммуномобилизующими моноклональными Т-клеточными рецепторами против рака (ImmTAC). Это новый класс биспецифических слитых белков, перенаправляющих Т-клетки к комплексам, состоящим из пептида и человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). [1] [2]
Архитектура ImmTAC-молекулы включает сконструированный высокоаффинный растворимый T-клеточный рецептор (TCR) и одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv) антитела против CD3.
Как только молекулы ImmTAC связываются со своими специфическими комплексами пептид–HLA (pHLA) на поверхности клетки-мишени, они рекрутируют и активируют поликлональные Т-клетки посредством CD3 в целях высвобождения воспалительных цитокинов и цитолитических медиаторов, направленных против клеток-мишеней.
Поскольку большинство белков процессируются и презентируются на клеточной поверхности в виде комплекса pHLA, ImmTAC-молекулы могут быть в принципе сконструированы для нацеливания на почти весь протеом.
Наделение TCR высокой аффинностью необходимо для того, чтобы многократно усилить сродство к комплексам pHLA, поскольку раковые клетки могут презентировать слишком малое число таковых.
«Киммтрак»: механизм действия тебентафуспа
Тебентафусп (tebentafusp, IMCgp100) состоит из растворимого TCR с повышенным сродством к гликопротеину 100 (gp100), презентированному HLA-A*02:01 на поверхности опухолевых клеток увеальной меланомы, и scFv анти-CD3. Белок gp100 является опухолеассоциированным антигеном (TAA), который высоко экспрессируют клетки меланомы, слабо — нормальные меланоциты, минимально — другие ткани.
Если быть точными, высокоспецифичный TCR нацелен не на сам gp100, который является внутриклеточным пептидом, а девятиаминокислотный пептид YLEPGPVTA, который образуется в результате протеасомной деградации gp100 и который представлен на клеточной поверхности молекулами HLA.
После внутривенного введения тебентафуспа его TCR-мотив таргетирует и связывается с gp100 на опухолевых клетках увеальной меланомы, а анти-CD3-мотив связывается с CD3-экспрессирующими T-лимфоцитами. Это приводит к избирательному кросс-линкингу (перекрестному связыванию) опухолевых клеток и T-клеток. К полученным агрегатам, фактически имитирующим естественные иммунологические синапсы, рекрутируются (привлекаются) цитотоксические T-лимфоциты (CTL), опосредующие гибель злокачественных клеток. [1] [2] [3]
Тебентафусп подходит для лечения приблизительно половины пациентов с метастатической увеальной меланомы, поскольку HLA-A*02:01 (аллель 02:01 серотипа HLA-A), согласно генотипированию, встречается у 45% жителей США и Европы.
Aura Biosciences: противораковые вирусоподобные лекарственные конъюгаты
Новый класс лекарственных препаратов с двойным механизмом действия.
«Киммтрак»: эффективность и безопасность тебентафуспа в лечении увеальной меланомы
Клиническое исследование IMCgp100-202 (NCT03070392) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=378) с ранее нелеченной метастатической увеальной меланомой.
Испытуемые должны были располагать генотипом HLA-A*02:01.
Среди критериев исключения: предшествовавшая системная терапия метастатической или распространенной увеальной меланомы или локализованная направленная на печень терапия, клинически серьезное сердечное заболевание, симптоматические или нелеченные метастазы в головном мозге.
Основные характеристики пациентов: медианный возраст 64 года (23–92), 50% женщин, у 36% повышенный уровень лактатдегидрогеназы, у 94% метастазы в печени.
Участникам назначали «Киммтрак» или препарат на выбор исследователя (пембролизумаб, ипилимумаб или дакарбазин) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
Согласно первому промежуточному анализу данных, собранных за период медианных 14,1 месяца наблюдений, оценочная медиана общей выживаемости (OS) составила 21,7 месяца (95% ДИ: 18,6–28,6) в группе тебентафуспа — против 16,0 месяца (95% ДИ: 9,7–18,4) в контрольной группе. Применение «Киммтрака» против метастатической увеальной меланомы снизило риск смерти на 49%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,51 (95% ДИ: 0,37–0,71; p<0,0001).
Оценочная частота выживаемости на протяжении 12 месяцев вышла к 73% (95% ДИ: 66–79) — против 59% (95% ДИ: 48–67).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 3,3 месяца (95% ДИ: 3,0–5,0) — против 2,9 месяца (95% ДИ: 2,8–3,0). Лечение метастатической увеальной меланомы препаратом «Киммтрак» снизило риск смерти или прогрессирования заболевания на 27%: HR 0,73 (95% ДИ: 0,58–0,94; p=0,0139).
Оценочная частота PFS на протяжении 6 месяцев в группе тебентафуспа получилась равной 31% — против 19%.
Частота общего ответа (ORR) зафиксировалась на 9,1% (95% ДИ: 5,9–13,4), включая 0,4% полных ответов (CR) и 8,7% частичных ответов (PR), — против 4,8% (95% ДИ: 1,8–10,1), в том числе CR 0% и PR 4,8%.
Медиана длительности ответа (DoR) составила 9,9 месяца — против 9,7 месяца.
Пропорция пациентов, у которых наблюдался контроль заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное течение заболевания в течение 12 недель и более), была выше в группе тебентафуспа: 46% (95% ДИ: 39–52) — против 27% (95% ДИ: 20–36).
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Киммтрак» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках синдрома выброса цитокинов (CRS), который может быть серьезным или жизнеугрожающим. Рекомендован соответствующий мониторинг в течение минимум 16 часов после первых трех доз «Киммтрака», а затем по клиническим показаниям.
Среди наиболее распространенных побочных реакций на назначение тебентафуспа: снижение числа лимфоцитов (91%), рост уровня креатинина (87%), синдром выброса цитокинов (89%), сыпь (83%), зуд (69%), пирексия (71%), рост уровня глюкозы (66%), усталость (64%), снижение гемоглобина (51%), тошнота (49%), озноб (48%), отечность (45%), боль в животе (45%).
