Главное
«Зайниз» (Zynyz, ретифанлимаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения метастатической или рецидивировавшей местнораспространенной карциномы Меркеля у взрослых пациентов.
«Зайниз», разработанный «Инсайт» (Incyte), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в конце марта 2023 года.
Вердикт регулятора вынесен в условном порядке: препарату предстоит подтвердить собственную терапевтическую эффективность.
Ретифанлимаб (retifanlimab) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, блокирующее PD-1. Ретифанлимаб, изначально придуманный «Макродженикс» (MacroGenics), примкнул к семи блокаторам PD-(L)1, уже представленным на американском рынке.
Ранее, «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб) и «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокаторы PD-(L)1 авторства «Мерк КГаА» (Merck KGaA) / «Пфайзер» (Pfizer) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), были разрешены в лечении карциномы Меркеля.
Подробности клинической проверки
Клиническое исследование POD1UM-201 (NCT03599713) фазы II (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=65) с карциномой Меркеля — либо с отдаленными метастазами, либо рецидивирующей распространенной локорегионарной.
Испытуемые не должны были, во-первых, подходить для хирургического вмешательства или облучения и, во-вторых, ранее проходить системное лечение, в том числе химиопрепаратами или иными PD-(L)1-блокаторами.
Назначение ретифанлимаба в дозе 400 мг каждые 4 недели на протяжении медианных 7,5 месяца (1,1–16,6) вывело частоту общего ответа (ORR) к 52% (95% ДИ: 40–65). Полный ответ (CR) был зарегистрирован у 18% пациентов, частичный ответ (PR) — у 34%.
Среди респондентов длительность ответа (DoR) уложилась в диапазон от 1,1 до 24,9+ месяца. При этом 76% ответивших больных продемонстрировали DoR на протяжении как минимум 6 месяцев, 62% — не менее чем 12 месяцев.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) получилась равной 13,8 месяца (95% ДИ: 7,4–NE), медиана общей выживаемости (OS) пока не достигнута.
Экспертные комментарии
Еще не так давно появление любого нового блокатора PD-(L)1 было бы встречено с воодушевлением и энтузиазмом. Ведь этот класс иммуноонкологических лекарственных препаратов провернул революцию в терапии раковых заболеваний. Снятие «тормозов» с иммунной системы позволило направить всю ее мощь на борьбу с опухолевыми клетками, которые зачастую располагают разнообразными механизмами для уклонения от иммунологического обнаружения.
Однако сейчас, когда блокаторы PD-(L)1 представлены в избытке на мировом рынке, трубить о новом представителе особого резона нет: существующие препараты уже охватили ту самую критическую массу онкологических показаний, которые чаще всего встречаются в популяции. Вот почему «Инсайт» (Incyte), в 2017 году лицензировавшая ретифанлимаб (retifanlimab, MGA012, INCMGA00012) у «Макродженикс» (MacroGenics), даже не сообщила, что отправила в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявку на его регистрацию.
Американский регулятор одобрил применение ретифанлимаба для первоочередного лечения запущенной карциномы Меркеля. Инвесторы могли бы подумать, что затея «Инсайт» с терапией этого редкого (3 случая на 100 тыс. человек) и агрессивного немеланомного онкозаболевания кожи не имеет смысла. Но это не так.
Во-первых, коммерциализация ретифанлимаба нужна «Инсайт» никак не для монотерапии карциномы Меркеля, но для лечения других опухолевых заболеваний, в том числе в задаче создания собственной PD-1-основы для будущих комбинаций ретифанлимаба с другими лекарственными средствами.
Во-вторых, выбор карциномы Меркеля в качестве первого показания для ретифанлимаба обусловлен тем, что по этому показанию регулятор без особых проблем выносит вердикт в ускоренном порядке — на базе ограниченного набора клинических данных. Так уже произошло с «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб) и «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокаторами PD-(L)1 авторства «Мерк КГаА» (Merck KGaA) / «Пфайзер» (Pfizer) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.), которые в ускоренном порядке заручились разрешением FDA.
Так, в марте 2017 года авелумаб (avelumab) первым среди блокаторов PD-(L)1 был одобрен FDA против метастатической карциномы Меркеля у взрослых и детей. Мононазначение «Бавенсио» обеспечило частоту общего ответа (ORR) на уровне 33%, включая 11% полных ответов (CR) и 22% частичных ответов (PR). Длительность ответа (DoR) оказалась в промежутке от 2,8 до 23,3+ месяца, и ответ на лечение на протяжении минимум 6 и 12 месяцев был зафиксирован у 86% и 45% пациентов.
Авелумаб наконец-то одобрен
«Бавенсио» авторства Pfizer и Merck KGaA стал первым лекарством против карциномы Меркеля.
Пембролизумаб (pembrolizumab), дозволенный FDA в декабре 2018 года против рецидивировавшей местнораспространенной или метастатической карциномы Меркеля у взрослых и детей, вывел клинические показатели к следующим: ORR 56%, CR 24%, PR 32%, DoR от 5,9 до 34,5+ месяца, 6- и 12-месячная DoR у 96% и 54%.
«Китруда» против карциномы Меркеля
Пембролизумаб вызвал на дуэль «Бавенсио», за которым стоят Merck KGaA и Pfizer.
Как видим, ретифанлимаб и пембролизумаб, будучи блокаторами PD-1, продемонстрировали улучшенные показали эффективности в сравнении с авелумабом, который относится к блокаторам PD-L1. Впрочем, следует понимать, что подобные кросс-исследовательские сравнения методологически неверны.
Ретифанлимаб мог бы увидеть свет существенно раньше, однако в июне 2021 года FDA отказало ему в регистрации для лечения местнораспространенной или метастатической плоскоклеточной карциномы анального канала, прогрессировавшей после платиносодержащей химиотерапии или при ее непереносимости. По мнению регулятора, предоставленных «Инсайт» клинических данных по терапевтической эффективности ретифанлимаба недостаточно, чтобы одобрить препарат по указанному показанию, для которого сейчас нет никакого лечения.
«Инсайт» продолжает клиническую проверку ретифанлимаба для лечения различных солидных опухолей, включая немелкоклеточный рак легкого, рак эндометрия с высокочастотной микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектами в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR), аденокарциному желудка или желудочно-пищеводного соединения, гепатоцеллюлярную карциному, меланому, саркому мягких тканей, липосаркому, почечно-клеточный рак, уротелиальную карциному, трижды негативный рак молочной железы, плоскоклеточную карциному органов головы и шеи, плоскоклеточную карциному пениса, глиобластому, а также онкологические заболевания с CD8+-положительной T-клеточной опухолевой экспрессией.
Ретифанлимаб проходит множество клинических испытаний, изучаясь равно как монотерапевтически, так и в комбинации с разнообразными лекарственными препаратами, включая IDO1-ингибитор эпакадостат (epacadostat), FGFR-ингибитор пемигатиниб (pemigatininb), ингибитор аргиназы нумидаргистат (numidargistat, INCB001158), PI3Kδ-ингибитор парсаклисиб (parsaclisib, INCB050465), Axl-ингибитор INCB081776, антагонист аденозиновых рецепторов INCB106385, LAG3-блокатор INCAGN02385, TIM3-блокатор INCAGN02390, GITR-блокатор INCAGN01876.
Другие фармпроизводители, включая игроков «Большой фармы» и китайские компании, прилагают усилия, чтобы вывести на рынок США свои блокаторы PD-(L)1. На завершающих этапах разработки находится приблизительно полтора десятка таких иммуноонкологических препаратов.
