«Теквайли»: новое лекарство от множественной миеломы

Главное

«Теквайли» (Tecvayli, теклистамаб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы у взрослых пациентов, прошедших не менее трех линий терапии, включавшей иммуномодулятор, протеасомный ингибитор и антитело против CD38, заболевание которых прогрессировало после последнего курса лечения.

«Теквайли» разработан «Янссен» (Janssen) в составе «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).

«Теквайли» получил соответствующее маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в конце августа 2022 года. Разрешение выдано условно, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить свою эффективность.

Одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) также не за горами.

Фармакологический арсенал для лечения множественной миеломы представлен широким спектром препаратов, однако постоянно нужны новые лекарственные средства ввиду особенностей этого онкогематологического заболевания, характеризующегося в целом неизлечимым характером, склонностью к рецидивам, высокой частотой развития невосприимчивости к назначаемому лечению.

«Теквайли»: механизм действия теклистамаба

Теклистамаб (teclistamab, JNJ-64007957) — биспецифическое гуманизированное моноклональное антитело, одновременно связывающееся с CD3, T-клеточным поверхностным антигеном, и B-клеточным антигеном созревания (BCMA), экспрессирующим на плазматических клетках, включая злокачественные миеломные. Перекрестное связывание T-клеток и опухолевых клеток, организованное теклистамабом, индуцирует ответ со стороны цитотоксических T-лимфоцитов (CTL), опосредующих лизис клеток миеломы. Другими словами, теклистамаб осуществляет перенаправление T-клеток CD3⁺ на клетки миеломы BCMA⁺ в целях их лизиса и гибели. Благодаря сайленсингу Fc-функции устранена Fc-эффекторная иммунная активность. [1] [2]

Теклистамаб разработан датской «Дженмаб» (Genmab), которая лицензировала его «Джонсон энд Джонсон» в рамках оформленного в середине июля 2012 года соглашения по фирменной технологической платформе DuoBody, предусматривающего выплату до 1,062 млрд датских крон (145 млн долларов) за каждую лекарственную программу и роялти от реализации готового препарата.

«Теквайли»: эффективность и безопасность теклистамаба для лечения множественной миеломы

Эффективность и безопасность теклистамаба были проверены в продолжающемся клиническом испытании MajesTEC-1 (нерандомизированном, открытом, многоцентровом, международном), разнесенном на две фазы — I (NCT03145181) и II (NCT04557098).

Исследование пригласило взрослых пациентов (n=165) с множественной миеломой, заболевание которых было рецидивирующим или рефрактерным к стандартной терапии или которые характеризовались непереносимостью такой терапии. Предшествовавшее лечение должно было включать в любом порядке назначение иммуномодулятора, протеасомного ингибитора и антитела против CD38.

Среди основных характеристик участников: пациенты ранее прошли медианных пять (2–14) линий терапии; 70% получили минимум два иммуномодулятора, два протеасомных ингибитора и одно анти-CD38-антитело; 90% были резистентными к предшествовавшей линии терапии; у 78% заболевание было рефрактерным к трем классам лекарственных препаратов, у 30% — к пяти.

Испытуемым инъекционно подкожно назначали теклистамаб по 1,5 мг/кг один раз в неделю (с предваряющим периодом постепенного увеличения дозы) — до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или максимум 2 года.

По прошествии медианных 14,1 месяца (0,3–24,4) наблюдений частота общего ответа (ORR) составила 63,0% (95% ДИ: 55,2–70,4), включая 39% полных ответов (CR) или лучше и 59% очень хороших частичных ответов (VGPR) или лучше.

Если более детально, назначение «Теквайли» привело к 33% строгих полных ответов (sCR), 7% CR, 19% VGPR, 4% частичных ответов (PR).

Отрицательный статус минимально остаточной болезни (MRD) зафиксирован для 27% пациентов (95% ДИ: 20,1–34,1), при этом среди пациентов с CR или лучше без MRD оказались 46%.

Медиана времени до первого ответа составила 1,2 месяца (0,2–5,5).

Частота ответов была ниже у пациентов с экстрамедуллярным заболеванием, заболеванием на III стадии, замещением костного мозга плазматическими клетками не менее чем на 60%, но выше у тех, кто прошел не более трех линий терапии. В остальном частота ответов была одинаковой в большинстве клинически значимых подгрупп, включая пациентов с цитогенетическими высокорисковыми аномалиями и рефрактерных к пяти классам лекарственных препаратов.

Ответы на терапию множественной миеломы при помощи теклистамаба характеризовались устойчивостью и со временем углублялись. Медиана длительности ответа (DoR) составила 18,4 месяца (95% ДИ: 14,9–NE). Оценочная вероятность сохранения ответа на протяжении минимум 12 месяцев — 68,5% (95% ДИ: 57,7–77,1).

Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 11,3 месяца (95% ДИ:8,8–17,1). Медиана общей выживаемости (OS) достигла 18,3 месяца (95% ДИ: 15,1–NE).

Применение «Теквайли» сопровождалось нежелательными явлениями, наиболее распространенными из которых были диарея (у 29% пациентов), усталость (28%), тошнота (27%), пирексия (27%), эритема по месту введения препарата (26%), головная боль (24%), артралгия (22%), запор (21%), кашель (20%), пневмония (18%), боль в костях (18%), боль в спине (16%).

Отмечены гематологические изменения: нейтропения (71%), анемия (52%), тромбоцитопения (40%), лимфопения (35%), лейкопения (18%).

С нежелательными явлениями столкнулись все пациенты, при этом у 95% выраженность побочных реакций носила тяжелую или жизнеугрожающую степень тяжести. По этой причине двум третям пациентов (63%) пришлось пропускать очередные дозы теклистамаба. 78% пациентам с нейтропенией была назначена терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (G-CSF). У трех четвертей пациентов (75%) была отмечена гипогаммаглобулинемия (дефицит антител), и половине из них (53%) пришлось вводить внутривенные иммуноглобулины (IVIG).

Синдром выброса цитокинов (в основном легко-умеренной степени тяжести) зафиксирован у 72% пациентов, с ним сталкивались главным образом в самом начале лечения. Для его купирования применялись тоцилизумаб, низкопоточный кислород, глюкокортикоиды. Никакой из случаев цитокинового шторма не вынудил прекратить лечение.

У 15% пациентов наблюдались нейротоксичные события, включая синдром нейротоксичности, связанной с иммунными клетками-эффекторами. В основном их тяжесть была легко-умеренной.

За время клинического испытания скончались 41% пациентов, из них 5 смертей были связаны с назначением теклистамаба: летальные исходы по причине прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, COVID-19, печеночной недостаточности, стрептококковой пневмонии.

Экспертные комментарии

Стандартное лечение множественной миеломы включает применение иммуномодулирующих средств, протеасомных ингибиторов и моноклональных антител против CD38, продлевающих общую выживаемость (OS) пациентов. [1] [2] [3]

Если после их назначения заболевание продолжает прогрессировать, что случается достаточно часто, доступные варианты лечения ограничены и, как правило, характеризуются неудовлетворительными исходами: к лекарственным препаратам развивается рефрактерность, каждая последующая линия терапия становится всё менее эффективной. [4] [5] [6] [7]

Так, ретроспективный анализ пациентов, прошедших медианных четыре линии терапии и рефрактерных к анти-CD38-антителам, показал, что общая частота ответа (ORR) на последующее лечение составила 31%, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 3,4 месяца, медиана OS зафиксировалась на 9,3 месяца. [8]

В июле 2019 года «Кариофарм терапьютикс» (Karyopharm Therapeutics) выпустила «Эксповио»/«Нексповио» (Xpovio/Nexpovio, селинексор), предназначенный для лечения совсем безнадежных пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, прошедшей не менее четырех линий терапии и рефрактерной минимум к двум протеасомным ингибиторам, минимум двум иммуномодуляторам, а также моноклональному антителу против CD38. Селинексор (selinexor), будучи селективным ингибитором ядерного экспорта (SINE), проверенный на пациентах, уже получивших медианных восемь линий терапии, характеризовался следующими показателями эффективности: ORR 25%, включая строгий полный ответ (sCR) у 1% пациентов, медиана PFS 3,7 месяца, медиана OS 8,6 месяца. [9]

Затем фармотрасль, переключившаяся на B-клеточный антиген созревания (BCMA), который широко экспрессирует на миеломных клетках, и потому представляет собой перспективную терапевтическую мишень при множественной миеломе, выпустила три лекарственных препарата, таргетированных на BCMA: конъюгат моноклонального антитела «Бленреп» (Blenrep, белантамаб мафодотин), предложенный «ГлаксоСмитКляйн» (GlaxoSmithKline) и CAR-T-терапевтические «Абекма» (Abecma, идекабтаген виклейцел) разработки «Блюбёрд байо» (Bluebird Bio)/«Селджен» (Celgene)/«Бристол-Майерс Сквибб» и «Карвикти» (Carvykti, цилтакабтаген аутолейцел) авторства«Наньцзин ледженд байотек» (Nanjing Legend Biotech)/«Янссен» (Janssen)/«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson).

Эффективность указанных анти-BCMA-препаратов, назначаемых пациентам с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, прошедших не менее четырех линий терапии, следующая. Белантамаб мафодотин (belantamab mafodotin) обеспечил ORR на уровне 31%, включая sCR 2% [10]. Идекабтаген виклейцел (idecabtagene vicleucel) вывел эти показатели к 72% и 28%, а у цилтакабтагена аутолейцела (ciltacabtagene autoleucel) получилось улучшить ORR и sCR до впечатляющих 98% и 78%. [11] [12] [13] Однако столь терапевтически мощная CAR-T-терапия подходит далеко не всем пациентам и ее применение сопровождается серьезными и тяжелыми нежелательными явлениями, которые могут оказаться смертельными.

Появление теклистамаба (teclistamab) открыло новые варианты лечения запущенной множественной миеломы, ставшей невосприимчивой к имеющимся терапевтическим вариантам. Ввиду отсутствия группы сравнения в клиническом испытании MajesTEC-1 теклистамаба уместно сравнить его эффективность с исходами, полученными в реальной клинической практике лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы тех пациентов, которые удовлетворяют критериям участия в MajesTEC-1 и которые прошли не менее трех линий терапии. Установлено, что назначение теклистамаба отражается усиленной эффективностью, чем существующие варианты лечения. Так, «Теквайли» обеспечил медиану OS на уровне 18,3 месяца (95% ДИ: 18,3–NR) — против 13,2 месяца (95% ДИ: 10,6–18,7) в реальной практике: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,67 (95% ДИ: 0,43–1,05; p=0,08). Медиана PFS составила 10,1 месяца (95% ДИ: 8,1–NR) — против 3,4 месяца (95% ДИ: 3,0–4,3): HR 0,42 (95% ДИ: 0,30–0,58; p<0,0001). [14] [15]

Косвенное сравнение результативности «Теквайли» с исходами, генерируемыми препаратами «Эксповио»/«Нексповио» или «Бленреп» в ходе лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы, не отвечающей на назначение противомиеломных препаратов трех разных классов (иммуномодулятора, протеасомного ингибитора, антитела против CD38), опять же свидетельствует в пользу теклистамаба. При этом клинические успехи «Теквайли» выражены существеннее в сравнении с селинексором, чем белантамабом мафодотином. [16] [17]

Чрезвычайно сильные CAR-T-терапевтические препараты «Абекма» и «Карвикти» определенно лидируют, однако их внедрение в клиническую практику лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы затруднено. Основным препятствием к терапии CAR-T является необходимость доступа к специализированным медицинским центрам и месячного выжидания до готовности клеточного препарата, который персонализируется под каждого пациента. Возможно, всё изменится с появлением серийных и потому менее дорогостоящих аллогенных CAR-T-препаратов из T-клеток здоровых доноров, разрабатываемых с прицелом на устранение риска отторжения клеточного продукта ввиду развития острой болезни «трансплантат против хозяина».

Соответствующие работы проводят «Аллоджин терапьютикс» (Allogene Therapeutics), «Посайда терапьютикс» (Poseida Therapeutics), британская «Отелес терапьютикс» (Autolus Therapeutics), «Присижн байосайенсиз» (Precision BioSciences), «Криспа терапьютикс» (Crispr Therapeutics) и «Селиад онколоджи» (Celyad Oncology), проверяющие BCMA-таргетированную аллогенную CAR-T-терапию ALLO-715/ALLO-605, P-BCMA-ALLO1/P-BCMACD19-ALLO1, AUTO8, PBCAR269A/PBCAR269B, CTX120 и CYAD-211 соответственно. [18] [19] [20] [21] [22] [23] Французская «Селлектис» (Cellectis) изучает аллогенный противомиеломный CAR-T-препарат UCARTCS1, мишенью которого, по аналогии с «Эмплисити» (Empliciti, элотузумаб), выбран 7-й представитель в семействе сигнальных молекул активации лимфоцитов (SLAMF7, CS1, CD319). [24]

Тем временем «Джонсон энд Джонсон» продолжает клиническую проверку теклистамаба на более ранних этапах лечения множественной миеломы: не исключено, благодаря еще не сильно истощенному по причине затяжной болезни T-клеточному пулу следует ожидать превосходных терапевтических результатов. Так, клиническое испытание MajesTEC-4 (NCT05243797) фазы III тестирует сочетание теклистамаба с леналидомидом в качестве поддерживающей терапии прежде нелеченной множественной миеломы после аутологичной трансплантации стволовых клеток, а MajesTEC-3 (NCT05083169) фазы III обкатывает комбинацию теклистамаба с даратумумабом при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе, прошедшей не более трех линий терапии. Коктейль из двух противомиеломных препаратов, похоже, имеет смысл: даратумумаб, помимо прямой цитотоксической активности, обладает иммуномодулирующими эффектами, включая стимулирование экспансии T-клеток и истощение супрессивных иммунорегуляторных клеток CD38⁺, что отражается усилением опосредованного теклистамабом лизиса миеломных клеток. [25]

«Джонсон энд Джонсон» также проверяет весьма интригующую гипотезу добавления к теклистамабу экспериментального нирогацестата (nirogacestat, PF-03084014), за которым стоит «Пфайзер» (Pfizer), в сентябре 2017 года передавшая его в руки собственного стартапа «Спрингворкс терапьютикс» (SpringWorks Therapeutics). Нирогацестат, будучи ингибитором гамма-секретазы, помимо своей основной задачи лечения десмоидной опухоли, обладает способностью расщеплять BCMA, что приводит к высвобождению его внеклеточного домена (ECD) с поверхности клетки. Если подавить эту функцию, сохранится экспрессия BCMA на плазматических клетках (увеличится плотность BCMA как терапевтической мишени) и снизится уровень растворимого ECD BCMA (может служить рецептором-ловушкой для BCMA-таргетной терапии). В итоге открываются возможности для усиления терапевтической активности BCMA-направленных препаратов и снижения их дозы — в целях повышения эффективности и уменьшения токсичности. [26] [27] [28]

Фармотрасль понимает, что ниша биспецифических антител, связывающих BCMA и CD3, перспективна и прибыльна, и потому разработкой лекарственных препаратов, механизм действия которых аналогичен теклистамабу, занимаются и другие игроки. Так, соответствующие молекулы в лице элранатамаба (elranatamab, PF-06863135), линвоселтамаба (linvoseltamab, REGN5458) и ABBV-383 (TNB-383B) до ума доводят «Пфайзер», «Ридженерон фармасьютикалс» (Regeneron Pharmaceuticals) и «ЭббВи» (AbbVie). «Амджен» (Amgen), основоположница так называемых BiTE-антител, изучает павурутамаб (pavurutamab, AMG 701). «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics) пробует силы с трехдоменным антителом HPN217, построенным в рамках модальности триспецифических активирующих T-клетки конструкций (TriTAC).