Китайские «Асклетис фарма» (Ascletis Pharma) и «Сучжоу Альфамаб» (Suzhou Alphamab) организовали партнерство для совместной разработки KN035 (ASC22) — моноклонального антитела против PD-L1, предназначенного для лечения хронического вирусного гепатита B и других вирусных заболеваний. Первая лицензировала молекулу у второй, выдав аванс и пообещав дополнительные суммы по мере развития программы, а также определенное роялти от реализации готового препарата. Клинические испытания фазы II намечены к запуску в текущем году.
Хроническая инфекция вирусным гепатитом B (HBV) зачастую характеризуется слабой или отсутствующей вирусоспецифической T-клеточной реактивностью — так называемым состоянием истощения T-клеток, которое характеризуется недостаточно эффекторной цитотоксической активности, нарушенной выработкой цитокинов и устойчивой экспрессией множества ингибирующих рецепторов, таких как белок запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3), антиген-4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA-4), T-клеточный иммуноглобулин и домен 3 муцина (TIM-3), рецептор 2B4 естественных киллеров (CD244). Поскольку T-клетки CD4+ и CD8+ участвуют в иммунных ответах против вируса гепатита B, есть мнение, что восстановление их истощенных антивирусных функций путем блокирования ингибирующих рецепторов может стать эффективным иммунотерапевтическим подходом, способным обеспечить клиническое излечение заболевания. Указанное справедливо и для других болезней, включая хронический вирусный гепатит C, вирус лимфоцитарного хориоменингита, ВИЧ и туберкулез.
Так, например, если говорить о HBV-специфических T-клетках CD8+, то блокада сигнального пути PD-1/PD-L1 восстанавливает их пролиферацию и функции; блокада CD244 или его лиганда CD48 восстанавливает пролиферацию, выработку цитокинов и цитотоксичность; блокада CTLA-4 усиливает пролиферацию этих клеток, продуцирующих интерферон гамма; блокада взаимодействий между TIM-3 и его лигандом галектином-9 усиливает их экспансию с попутной выработкой цитокинов и опосредованной цитотоксичностью.
В настоящее время хронический вирусный гепатит B исцелить невозможно: пациентам приходится на постоянной основе принимать противовирусные препараты.
KN035 характеризуется хорошей стабильностью при комнатной температуре и может назначаться подкожными инъекциями, что равно как весьма удобно для пациентов, так и способствует комплаентности. Лекарственное соединение, уже прошедшее ряд клинических испытаний в терапии солидных опухолей на более чем 500 пациентах в США, Китае и Японии, находится в двух опорных клинических исследованиях, включая лечение холангиокарциномы.
На данный момент блокаторы PD-1 вроде «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) повсеместно применяются для лечения исключительно онкологических заболеваний, притом что их рецептура предполагает внутривенные инфузии. Между тем «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) проверяет ниволумаб в лечении хронического вирусного гепатита C и тестирует BMS-936559, блокатор PD-L1, в лечении ВИЧ — всё на стадии клинических испытаний фазы I.
