Что произошло

«Пресиджен Актобайо» (Precigen ActoBio) разработала экспериментальную терапию, которая потенциально способна вылечить сахарный диабет 1-го типа, диагноз которого был поставлен недавно.

Клиническая проверка показала, что лечение действительно может обратить вспять сахарный диабет 1-го типа.

Даже если благотворные эффекты, обеспеченные лечением, начнут пропадать, терапию вполне можно повторять, делая это на постоянной основе. Это позволит надежно стабилизировать заболевание без каких-либо серьезных побочных эффектов.

 

Суть вопроса

Сахарный диабет 1-го типа — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором разрушаются продуцирующие инсулин бета-клетки в островках Лангерганса поджелудочной железы.

Существующая фармакотерапия сахарного диабета 1-го типа занимается тем, что корректирует гипергликемию, и делает это путем улучшения утилизации глюкозы. То есть работает не с причиной, а только последствиями.

Поскольку сахарный диабет 1-го типа является иммуноопосредованным заболеванием, имеет смысл разработать такое его лечение, которое заблокирует атаки иммунной системы на бета-клетки. Сложность состоит в том, что терапия должна быть направленной исключительно на T-лимфоциты, атакующие бета-клетки, и не вмешиваться в иные ответы иммунной системы. Кроме того, стоит проблема выбора правильных мишеней ввиду полигенной природы заболевания, которое запускается множеством триггеров, включая генетические и факторы внешней среды.

 

Решение проблемы

Поскольку при сахарном диабете 1-го типа вырабатываются аутоантитела против островковых антигенов, то с позиции долгосрочного терапевтического эффекта следует обеспечить антиген-специфическую иммунную толерантность к островковым антигенам и обратить вспять аутоиммунный фенотип. Другими словами, необходимо сделать так, чтобы иммунная система начала более лояльно относиться к бета-клеткам, прекратив атаковать их.

«Пресиджен Актобайо» придумала способ индуцирования антиген-специфических регуляторных T-клеток (Treg), функция которых состоит в сдерживании аутореактивных T-лимфоцитов. Treg, мигрируя в воспаленную ткань поджелудочной железы и блокируя ее разрушение, ослабляют или устраняют процессы разрушения бета-клеток. В итоге стабилизируется или улучшается эндогенный синтез инсулина.

Для этого была разработана пероральная капсула AG019, которая содержит бактерии Lactococcus lactis, генетически измененные с тем, чтобы доставлять в слизистую оболочку тканей желудочно-кишечного тракта два компонента: аутоантиген человеческого проинсулина (hPINS) и человеческий интерлейкин 10 (hIL-10).

Precigen придумала, как вылечить сахарный диабет 1-го типа
Механизм действия AG019.

В данном случае hPINS выступает антигеном, а цитокин hIL-10 нужен для повышения толерантности. Ввиду того, что при сахарном диабета 1-го бета-клетки неминуемо разрушаются, назначение AG019 (как профилактическое, так и терапевтическое) должно осуществляться, когда заболевание не зашло слишком далеко, то есть еще есть остаточная функциональная бета-клеточная масса.

Экспериментальный препарат AG019 построен на базе фирменной терапевтической платформы ActoBiotics, которая предполагает генетическую модификацию Lactococcus lactis, хорошо изученной и безопасной пищевой бактерии. Терапевтический ген вставляется в геном L. lactis, предварительно лишенной способности к размножению.

Лекарства на платформе ActoBiotics могут быть сделаны в виде пероральной капсулы, ополаскивателя для полости рта, топического раствора. После своей доставки L. lactis начинают секретировать заданные белки, пептиды или антитела. Производство, включающее ферментацию, концентрирование и сублимационную сушку, не требует дорогостоящих процессов очистки.

 

Эффективность и безопасность лечения

«Пресиджен Актобайо» осуществила клиническую проверку не только самого AG019, но и его сочетания с экспериментальным теплизумабом (teplizumab) — моноклональным антителом против CD3.

  • Белок CD3 является корецептором, участвующим в активации T-клеток в процессе иммунного ответа. Теплизумаб связывается с эпитопом эпсилон-цепи CD3 (CD3E), экспрессирующей на зрелых T-лимфоцитах, тем самым модулируя патологические иммунные ответы. Итогом становится ингибирование аутореактивных T-клеток, причем без затрагивания регуляторных T-клеток. Другими словами, организуется возможность для восстановления состояния иммунной толерантности, предполагающей сдерживание атак T-лимфоцитов на бета-клетки.

В середине ноября 2022 года «Провеншн байо» (Provention Bio), стоящая за разработкой теплизумаба, заручилась его регуляторным одобрением: препарат «Тизилд» (Tzield, теплизумаб) предназначен для задержки начала третьей стадии сахарного диабета 1-го типа у взрослых и детей (8 лет и старше) с сахарным диабетом 1-го типа на второй стадии.

Precigen придумала, как вылечить сахарный диабет 1-го типа
«Тизилд»: уникальное лекарство, которое остановит диабет

Теплизумаб отсрочит наступление сахарного диабета 1-го типа.

Клиническое исследование NCT03751007 фазы Ib/IIa пригласило пациентов в возрасте 12–42 лет с сахарным диабетом 1-го типа, диагностированным не позднее 150 дней до начала экспериментального лечения.

Среди основных критериев участия: наличие аутоантител хотя бы к одному бета-клеточному аутоантигену (инсулину, IA-2, GAD65, ZnT8) и уровень С-пептида > 0,2 нмоль/л (путем 4-часовой пробы на переносимость смешанной пищи [MMTT]).

  • C-пептид — надежный биомаркер, позволяющий оценить уровень выработки эндогенного инсулина, даже если пациент проходит инсулинотерапию.

В фазе Ib (открытой) участники (n=27) проходили монотерапию AG019 (ежедневная доза на протяжении 8 недель), в фазе IIa (двойной слепой, плацебо-контролируемой) [n=18] — комбинированную терапию из AG019 (такая же схема применения) и теплизумаба, который назначался ежедневными внутривенными инфузиями в течение 12 дней.

Если кратко, AG019, в том числе с добавлением теплизумаба, обеспечил стабилизацию долгосрочных маркеров гликемического контроля, HbA1c и IDAA1c, у большинства пациентов.

Подтвержден безопасный профиль AG019: серьезных или тяжелых побочных реакций не выявлено, а сам AG019 доставляется строго локально и не характеризуется ни системной экспозицией своих компонентов, ни персистирующей бактериальной колонизацией кишечника.

 

Результаты #1

Монотерапия AG019 привела к благоприятному изменению уровня C-пептида. У 44% (n=7/16) всех испытуемых (в возрасте 12–42 лет), 56% (n=5/9) [18–42] и 29% (n=2/7) [12–17] он стабилизировался или увеличился в ходе 6-месячного периода наблюдений после 8-недельной терапии.

Такие испытуемые получили статус респондентов: коэффициент дисперсии площади под кривой (AUC) C-пептида ≤ 9,7% либо его неотрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем. При этом наибольшая пропорция респондентов отмечена среди пациентов 17 лет и старше (58%, n=7/12), что наводит на мысль о потенциальной целевой популяции для монотерапии AG019.

Добавление теплизумаба к AG019 обеспечило улучшенные результаты в течение первых 6 месяцев. В статусе респондентов оказались 79% (n=11/14) всех испытуемых (в возрасте 12–40 лет), 70% (n=7/10) [18–40] и 100% (n=4/4) [12–17].

Экспериментальное лечение отразилось снижением концентрации специфичных к препроинсулину (PPI) T-клеток CD8+, причем, во-первых, оно было сильнее среди респондентов и, во-вторых, зафиксирована тенденция к корреляции с сохранением уровня C-пептида. При этом комбинированная терапия увеличила частоту PPI-специфичных T-клеток CD8+ с истощенным фенотипом.

У взрослых пациентов отмечены тенденции к росту частот как PPI-реактивных T-регуляторных клеток памяти, так и PPI-реактивных T-регуляторных клеток 1-типа (TR1) CD4+.

 

Результаты #2

Монотерапия

Монотерапия AG019 в рамках фазы Ib привела к следующим результатам.

Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) оставался ниже целевых 7% у 100% взрослых пациентов (n=9/9) и у 92% пациентов в возрасте 17 лет и старше (n=11/12) в период до 12 месяцев после начала лечения. Указанный целевой показатель является важным отражением успешного долгосрочного гликемического контроля.

Уровень HbA1c, скорректированного на дозу инсулина (IDAA1c), стабилизировался ниже 9 у 78% взрослых пациентов (n=7/9) и у 75% пациентов в возрасте 17 лет и старше (n=9/12) в период до 12 месяцев после начала лечения.

  • Показатель IDAA1c, рассчитываемый по формуле HbA1c (%) + 4 × доза инсулина (единиц на килограмм за 24 часа), позволяет оптимизировать оценку лечения за счет нивелирования специфики последнего, так как пациенты с различной функцией бета-клеток поджелудочной железы могут демонстрировать схожие значения гликированного гемоглобина, хотя одни будут получать небольшие дозы инсулина, тогда как другие — обращаться к интенсивной инсулинотерапии. В целом IDAA1c представляется простой и удобной альтернативой для оценки функции бета-клеток.
  • Стабильная гликемия, оцениваемая снижением HbA1c/IDAA1c, уменьшает долгосрочный риск развития микрососудистых осложнений, включая диабетическую ретинопатию, нефропатию и другие сосудистые патологии.

Монотерапия AG019 привела к снижению количества обычных T-клеток с воспалительным фенотипом (% TNFα+) у 100% взрослых пациентов (n=4/4), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения. При этом усредненная экспрессия ингибирующего рецептора PD-1 оставалась в основном стабильной.

 

Комбинированная терапия

Комбинированная терапии из AG019 и темплизумаба, осуществленная в ходе фазы IIa, обеспечила следующие исходы.

Уровень HbA1c ниже целевых 7% зафиксирован у 70% взрослых пациентов (n=7/19) в период до 12 месяцев после начала лечения. Это же оказалось справедливым для 75% пациентов подросткового возраста (n=3/4) в период до 6 месяцев после начала лечения и оставалось таким же у тех больных, для которых были доступны 12-месячные данные (n=2).

Стабилизация IDAA1c продемонстрирована у 100% взрослых пациентов (n=10/10) в период до 12 месяцев после начала лечения. Указанное было показано для 75% пациентов подросткового возраста (n=3/4) в период до 6 месяцев после начала лечения и оставалось стабильным у тех больных, для которых доступны 12-месячные данные (n=2).

Уровни HbA1c и IDAA1c вышли к целевым у 33% пациентов, получавших плацебо (n=1/3), в период до 6 месяцев после начала лечения.

Комбинированная терапия AG019 и теплизумабом снизила число обычных T-клеток с воспалительным фенотипом (% TNFα+) у 67% взрослых пациентов (n=2/3), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения, при том что среди получавших плацебо их количество, напротив, выросло у 100% (n=2/2).

Отмечен рост экспрессии ингибирующего рецептора PD-1 в препроинсулин-специфических и островково-реактивных обычных T-клетках у 67% взрослых пациентов (n=2/3), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения. Указанный эффект не был отмечен в группе плацебо (n=2).

Расширение пула T-клеток CD8+ с истощенным фенотипом у взрослых и подростковых пациентов (n=12) соответствовало ранее отмеченным анти-CD3-специфическим эффектам, указывающим на ослабление эффекторной функции. Указанное не было отмечено у взрослых больных в группе плацебо (n=2).

 

Что дальше

В январе 2022 года «Пресиджен» сообщила, что собирается обсудить с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) вопросы запуска клинического испытания фазы II/III, которое проверит AG019 на более масштабной популяции пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.

Однако затем состояние дел, отражающее инвестиционные настроения, ухудшилось.

В начале июля 2022 года «Пресиджен» избавилась от непрофильного актива в лице «Транс Ова джинетикс» (Trans Ova Genetics), занимающейся репродуктивными технологиями в ветеринарии. Деньги нужны для покрытия долговых обязательств в размере 211 млн долларов к лету 2023 года.

На дату начала ноября 2022 года о дальнейшем развитии AG019 ничего не было известно. Скорее всего, «Пресиджен» продаст этот актив, сфокусировавшись на других проектах, связанных с лечением онкологических заболеваний.

Важная информация

Mosmedpreparaty.ru — энциклопедический веб-ресурс о мире лекарств, специализированная научно-исследовательская и справочно-информационная аналитическая служба группы компаний «Мосмедпрепараты», таргетированная на ключевые события глобальной отрасли фармации, биотехнологий, медицины и здравоохранения.

  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не является рекламой или продвижением лекарственных препаратов, методов лечения, медицинских услуг.
  • Сведения и публикации Mosmedpreparaty.ru носят исключительно научно-просветительский и ознакомительный характер.
  • Медицинская информация, транслируемая Mosmedpreparaty.ru, предназначена только для специалистов в области здравоохранения и сфере обращения лекарственных средств.
  • Медицинская информация, содержащаяся на Mosmedpreparaty.ru, не предназначена для использования в качестве замены консультации со специалистом в области здравоохранения.
  • Ничто на Mosmedpreparaty.ru не должно истолковываться как предоставление медицинского совета или рекомендации и не может служить основанием для принятия каких-либо решений или осуществления каких-либо действий без участия специалиста в области здравоохранения.

Присутствие на веб-ресурсе Mosmedpreparaty.ru и ознакомление с его содержимым означает, что вы прочитали «Пользовательское соглашение» и приняли его условия.

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Join the Conversation

36 Comments

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Перед тем, как что-либо спрашивать, рекомендуем ознакомиться с информацией в разделе «Вопросы и ответы», в котором мы отвечаем на частые вопросы, в том числе касающиеся лекарств и лечения. Пожалуйста, цените свое и наше время.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. В Московском институте питания были разработаны методы лечения вирусных заболеваний. Как мне объяснил один их учёных, вирусы являются адаптантами организма к изменениям окружающей среды, и лишь модифицированные вирусы, могут привести к смерти человека. Это вирусы гепатитов, ВИЧ, грип, ковид.
    Методики модификаций с целью излечения пациентов, были разработаны в указанном выше институте, но запрещены к внедрению, по причине не целесообразности.
    Научные труды находятся у жены одного из учёных разработчиков, указанных методик.

  2. В Московском институте питания, группо учёных химиков-биологов, был разработан препарат МОК (модификатор онкологических клеток) Излечение любой стадии онкологии происходило за 10-15 дней. Как я понял, из прочитанного мной доклада о МОК, препарат влиял на структуру тела онко-клетки изменяя её ресурс и ритм роста, воздействуя на кровоток в клетке, изменяя структуру органел клеток и т.д. Научные труды хранятся у жены одного из разработчика МОКа и ждут своего звёздного часа. Хотя, полагаю, данные препараты уже в полной мере используются.

  3. Известен прецедент излечения сахарного диабета 1-го типа путём внедрения островок Лангерганса, извлечённый из поджелудочной железы свиньи, под склеру глаза человека, страдающего сахарным диабетом 1-го типа. Группа учёных Московского института питания, под руководством г. Пятницкого, провела такую манипуляцию и уже через 12 часов было отмечено продуцирование бета-клетов и в последствии инсулина. Человек прожил 20 лет, после чего была произведена замена островка.
    Описанный мной прецедент был произведён в указанном институте, имплантация была произведена одному из сотрудников, страдавшего указанным недугом. До самой смерти в 2021 году, он прожил не пользуясь инъекциями инсулина. Данный метод был запрещён к массовому внедрению по причине социально-экономических размышлений.

  4. Когда будет можно будет купить этот препарат в россии, для лечения диабета 1 типа?

    1. Препарат даже еще не приступил к опорным клиническим испытаниям III фазы.
      Какие могут быть вообще вопросы на предмет его одобрения, доступности и приобретения?
      Прежде чем задавать подобные вопросы, потрудитесь, пожалуйста, изучить стандартную процедуру одобрения лекарственных препаратов.

  5. Добрый вечер. Есть ли вариант восстановить или замедлить процесс развития СД1 в медовый месяц у ребёнка 6 лет? На данный момент С пептид ещё немного выше нуля, инсулин не требуется.

  6. В качестве простого объяснения, ожидающих чудесное лекарство.
    1. Это Препарат подавляющий действе иммунной системы. А потому:
    – это работает исключительно в случае диабета 1 типа,
    – только в ситуации начинающегося диабета 1 типа , когда имеется хоть сколько нибудь рабочая популяция бетта-клеток. Если у пациента манифистировал диабет 1 типа и прошло около года, он никак помочь не может -т.к. нет чего спасать.
    – Теплизумаб ЗАМЕДЛЯЕТ развитие диабета 1 типа. Но не излечивает диабет.
    2. Клинические испытания прошли успешно, но регулятор FDA отказал в регистрации препарата в июле 2021 года сославшись на то, что в коммерческой версии препарата использованы моноклональные антитела полученные иным способом , нежели использовавшиеся в клинических испытаниях.
    3. Теплизимаб весьма-весьма дорогой препарат и принимать его нужно ПОСТОЯННО! А ещё он вмешивается в работу иммунной системы и до конца не ясно, что ещё он будет блокировать в иммунной системе.
    4. Коммерческая версия для детей не предназначена, хотя клинические испытания на детях проводились и, по идее, для них бы и нужен этот препарат.

    1. Очень подробно написали. Вы врач?

  7. Спасибо большое Мосмедпрепарат , напишите пожалуйста информацию по поводу испытания препарата теплизумаба .

  8. Неужели что-то придумают, чтобы люди не болели СД. Моему ребенку почти 6 лет, диагноз СД 1 типа поставили 2 недели назад.

  9. Очень надеемся. что Ваше лекарство спасет многих людей-инсулинозависимых. Ведь это действительно мучение. И будет ли оно бесплатно через наше государство? Если нет, то какая цена? и как часто его надо принимать? какие противопоказания? Держите пожалуйста меня в курсе.

    1. Данный препарат может помочь инсулинзависимым только: в случае наличия эндогенной экспрессии инсулина, когда ещё не все бетта-клетки погибли. Помочь может частично и только на время. Принимать нужно постоянно. Цена около 500 долларов за флакон

  10. Теплизумаб подходит ли для лечения больных сахарным диабетом 2 типа инсулинозависимым со стажем заболевания 15-17 лет?

    1. Нет, данный препарат рботает исключительно при аутоиммунном характере заболевания тет при диабетем1 типа и то токо в начальной стадии, пока популяция бетта-клеток ещё сколько нибудь сохранна.

  11. Здравствуйте. Напишите, пожалуйста, на каком этапе испытание теплизумаба? Очень ждём хороших новостей…

    1. Скажите, а тем кто давно болеет будет ли какое то лечение?

      1. Идут разработки. Однако из-за коронавирусной инфекции большинство из них на стадии замерзания.
        Обзор методов тут – https://rlegroup.net/2020/03/09/perspektivnye-metody-izlechenija-diabeta-1-go-tipa/

  12. Доброе утро,а если стаж сахарного диабета 1типа 25лет,то использование теплизумаба бесперспективно?или нужно проверить антитела к бета клеткам поджелудочной железы?

    1. Скорее всего да. Проще проверить наличие эндогенного С-пептида, это дешевле и точнее.

  13. Добрый вечер! Очень интересная статья, ждем с нетерпением этот препарат, уже октябрь-есть ли какая то информация по производству этого препарата и его продаже? Можно ли его заказать в США, сколько будет это стоить? Спасибо огромное

  14. Здравствуйте, нам тоже нужен этот препарат, кода уже будет хоть какая то помощь при диабете 1 типа, колоть инсулин сил уже нет, особенно длинный, от него все болит, он ужасный

  15. Здравствуй держите пожалуйста нас в курсе , когда выйдет это лекарство , дочери 3 годика 3 недели назад поставили диагноз 1 тип сахарный диабет

  16. Уважаемая Мосмедпрепараты,огромная просьба:держите нас в курсе производства Теплизумаба🙏.Это настолько важно для нас😪

  17. Добрый день.
    Есть ли какие то новости по препарату на конец августа?

    1. Клинические испытания продолжаются.

  18. Здравствуйте! Нам 10!месяцев , диабет выявили в 8 месяцев 25 мая! Про таких маленьких ведутся каки нибудь исследования

    1. Если у вас НАСТОЛЬКО рано случился диабет, то это может быть MODY диабет, у него не аутоимунная, а генетическая природа. Вы не сдавали на него анализ?

    2. Моему сыну 1год 2 мес. Манифест случился в 11 месяцев. Жизнь превратилась в ад.

  19. Здравствуйте. Подскажите уже известно что-нибудь на счёт препарата? Детям до 10 лет он безопасен? (Нашей дочери 9, стаж 4 года) И проводились ли исследования на детях со стажем диабета более года? Какие результаты по сахарам, гликированному? Получилось ли снять испытуемых с инсулина? Частично или полностью? Очень много мед.терминов, ни все понятно из статьи. Поясните пжл ответив на вопросы🙏благодарю

    1. Препарат предназначен для замедления развития диабета 1 типа, при выявлении его ДО клинической манифестации. Исследования по безопасности проводятся и , скорее всего на детях не пройдут успешно. причина в том что это иммуносупрессор и , что совсем плохо он иммуносупрессор фактора некроза опухоли, а это значит, что он так же блокирует работу иммунной системы по подавлению некоторых видов опухолей поджелудочной железы. Так что, увы и увы, не всё так радужно.

  20. Мосмедпрепараты,спасибо Вам огромное за то что в курсе последних событий и помогаете отчаявшимся людям 🙏👑

    1. Зухра, спасибо за теплые слова.

  21. Здравствуйте.Будьте добры,спрогнозируйте,когда можно будет заказать Теплизумаб из США и какова будет его стоимость?

    1. Добрый день. В начале июля станет многое известно. Ожидайте.

  22. Здравствуйте.Будьте добры,спрогнозируйте,когда можно будет заказать Теплизумаб из США и какова будет его стоимость?