Что произошло
«Пресиджен Актобайо» (Precigen ActoBio) разработала экспериментальную терапию, которая потенциально способна вылечить сахарный диабет 1-го типа, диагноз которого был поставлен недавно.
Клиническая проверка показала, что лечение действительно может обратить вспять сахарный диабет 1-го типа.
Даже если благотворные эффекты, обеспеченные лечением, начнут пропадать, терапию вполне можно повторять, делая это на постоянной основе. Это позволит надежно стабилизировать заболевание без каких-либо серьезных побочных эффектов.
Суть вопроса
Сахарный диабет 1-го типа — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором разрушаются продуцирующие инсулин бета-клетки в островках Лангерганса поджелудочной железы.
Существующая фармакотерапия сахарного диабета 1-го типа занимается тем, что корректирует гипергликемию, и делает это путем улучшения утилизации глюкозы. То есть работает не с причиной, а только последствиями.
Поскольку сахарный диабет 1-го типа является иммуноопосредованным заболеванием, имеет смысл разработать такое его лечение, которое заблокирует атаки иммунной системы на бета-клетки. Сложность состоит в том, что терапия должна быть направленной исключительно на T-лимфоциты, атакующие бета-клетки, и не вмешиваться в иные ответы иммунной системы. Кроме того, стоит проблема выбора правильных мишеней ввиду полигенной природы заболевания, которое запускается множеством триггеров, включая генетические и факторы внешней среды.
Решение проблемы
Поскольку при сахарном диабете 1-го типа вырабатываются аутоантитела против островковых антигенов, то с позиции долгосрочного терапевтического эффекта следует обеспечить антиген-специфическую иммунную толерантность к островковым антигенам и обратить вспять аутоиммунный фенотип. Другими словами, необходимо сделать так, чтобы иммунная система начала более лояльно относиться к бета-клеткам, прекратив атаковать их.
«Пресиджен Актобайо» придумала способ индуцирования антиген-специфических регуляторных T-клеток (Treg), функция которых состоит в сдерживании аутореактивных T-лимфоцитов. Treg, мигрируя в воспаленную ткань поджелудочной железы и блокируя ее разрушение, ослабляют или устраняют процессы разрушения бета-клеток. В итоге стабилизируется или улучшается эндогенный синтез инсулина.
Для этого была разработана пероральная капсула AG019, которая содержит бактерии Lactococcus lactis, генетически измененные с тем, чтобы доставлять в слизистую оболочку тканей желудочно-кишечного тракта два компонента: аутоантиген человеческого проинсулина (hPINS) и человеческий интерлейкин 10 (hIL-10).
В данном случае hPINS выступает антигеном, а цитокин hIL-10 нужен для повышения толерантности. Ввиду того, что при сахарном диабета 1-го бета-клетки неминуемо разрушаются, назначение AG019 (как профилактическое, так и терапевтическое) должно осуществляться, когда заболевание не зашло слишком далеко, то есть еще есть остаточная функциональная бета-клеточная масса.
Экспериментальный препарат AG019 построен на базе фирменной терапевтической платформы ActoBiotics, которая предполагает генетическую модификацию Lactococcus lactis, хорошо изученной и безопасной пищевой бактерии. Терапевтический ген вставляется в геном L. lactis, предварительно лишенной способности к размножению.
Лекарства на платформе ActoBiotics могут быть сделаны в виде пероральной капсулы, ополаскивателя для полости рта, топического раствора. После своей доставки L. lactis начинают секретировать заданные белки, пептиды или антитела. Производство, включающее ферментацию, концентрирование и сублимационную сушку, не требует дорогостоящих процессов очистки.
Эффективность и безопасность лечения
«Пресиджен Актобайо» осуществила клиническую проверку не только самого AG019, но и его сочетания с экспериментальным теплизумабом (teplizumab) — моноклональным антителом против CD3.
- Белок CD3 является корецептором, участвующим в активации T-клеток в процессе иммунного ответа. Теплизумаб связывается с эпитопом эпсилон-цепи CD3 (CD3E), экспрессирующей на зрелых T-лимфоцитах, тем самым модулируя патологические иммунные ответы. Итогом становится ингибирование аутореактивных T-клеток, причем без затрагивания регуляторных T-клеток. Другими словами, организуется возможность для восстановления состояния иммунной толерантности, предполагающей сдерживание атак T-лимфоцитов на бета-клетки.
В середине ноября 2022 года «Провеншн байо» (Provention Bio), стоящая за разработкой теплизумаба, заручилась его регуляторным одобрением: препарат «Тизилд» (Tzield, теплизумаб) предназначен для задержки начала третьей стадии сахарного диабета 1-го типа у взрослых и детей (8 лет и старше) с сахарным диабетом 1-го типа на второй стадии.
«Тизилд»: уникальное лекарство, которое остановит диабет
Теплизумаб отсрочит наступление сахарного диабета 1-го типа.
Клиническое исследование NCT03751007 фазы Ib/IIa пригласило пациентов в возрасте 12–42 лет с сахарным диабетом 1-го типа, диагностированным не позднее 150 дней до начала экспериментального лечения.
Среди основных критериев участия: наличие аутоантител хотя бы к одному бета-клеточному аутоантигену (инсулину, IA-2, GAD65, ZnT8) и уровень С-пептида > 0,2 нмоль/л (путем 4-часовой пробы на переносимость смешанной пищи [MMTT]).
- C-пептид — надежный биомаркер, позволяющий оценить уровень выработки эндогенного инсулина, даже если пациент проходит инсулинотерапию.
В фазе Ib (открытой) участники (n=27) проходили монотерапию AG019 (ежедневная доза на протяжении 8 недель), в фазе IIa (двойной слепой, плацебо-контролируемой) [n=18] — комбинированную терапию из AG019 (такая же схема применения) и теплизумаба, который назначался ежедневными внутривенными инфузиями в течение 12 дней.
Если кратко, AG019, в том числе с добавлением теплизумаба, обеспечил стабилизацию долгосрочных маркеров гликемического контроля, HbA1c и IDAA1c, у большинства пациентов.
Подтвержден безопасный профиль AG019: серьезных или тяжелых побочных реакций не выявлено, а сам AG019 доставляется строго локально и не характеризуется ни системной экспозицией своих компонентов, ни персистирующей бактериальной колонизацией кишечника.
Результаты #1
Монотерапия AG019 привела к благоприятному изменению уровня C-пептида. У 44% (n=7/16) всех испытуемых (в возрасте 12–42 лет), 56% (n=5/9) [18–42] и 29% (n=2/7) [12–17] он стабилизировался или увеличился в ходе 6-месячного периода наблюдений после 8-недельной терапии.
Такие испытуемые получили статус респондентов: коэффициент дисперсии площади под кривой (AUC) C-пептида ≤ 9,7% либо его неотрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем. При этом наибольшая пропорция респондентов отмечена среди пациентов 17 лет и старше (58%, n=7/12), что наводит на мысль о потенциальной целевой популяции для монотерапии AG019.
Добавление теплизумаба к AG019 обеспечило улучшенные результаты в течение первых 6 месяцев. В статусе респондентов оказались 79% (n=11/14) всех испытуемых (в возрасте 12–40 лет), 70% (n=7/10) [18–40] и 100% (n=4/4) [12–17].
Экспериментальное лечение отразилось снижением концентрации специфичных к препроинсулину (PPI) T-клеток CD8+, причем, во-первых, оно было сильнее среди респондентов и, во-вторых, зафиксирована тенденция к корреляции с сохранением уровня C-пептида. При этом комбинированная терапия увеличила частоту PPI-специфичных T-клеток CD8+ с истощенным фенотипом.
У взрослых пациентов отмечены тенденции к росту частот как PPI-реактивных T-регуляторных клеток памяти, так и PPI-реактивных T-регуляторных клеток 1-типа (TR1) CD4+.
Результаты #2
Монотерапия
Монотерапия AG019 в рамках фазы Ib привела к следующим результатам.
Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) оставался ниже целевых 7% у 100% взрослых пациентов (n=9/9) и у 92% пациентов в возрасте 17 лет и старше (n=11/12) в период до 12 месяцев после начала лечения. Указанный целевой показатель является важным отражением успешного долгосрочного гликемического контроля.
Уровень HbA1c, скорректированного на дозу инсулина (IDAA1c), стабилизировался ниже 9 у 78% взрослых пациентов (n=7/9) и у 75% пациентов в возрасте 17 лет и старше (n=9/12) в период до 12 месяцев после начала лечения.
- Показатель IDAA1c, рассчитываемый по формуле
HbA1c (%) + 4 × доза инсулина (единиц на килограмм за 24 часа), позволяет оптимизировать оценку лечения за счет нивелирования специфики последнего, так как пациенты с различной функцией бета-клеток поджелудочной железы могут демонстрировать схожие значения гликированного гемоглобина, хотя одни будут получать небольшие дозы инсулина, тогда как другие — обращаться к интенсивной инсулинотерапии. В целом IDAA1c представляется простой и удобной альтернативой для оценки функции бета-клеток.
- Стабильная гликемия, оцениваемая снижением HbA1c/IDAA1c, уменьшает долгосрочный риск развития микрососудистых осложнений, включая диабетическую ретинопатию, нефропатию и другие сосудистые патологии.
Монотерапия AG019 привела к снижению количества обычных T-клеток с воспалительным фенотипом (% TNFα+) у 100% взрослых пациентов (n=4/4), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения. При этом усредненная экспрессия ингибирующего рецептора PD-1 оставалась в основном стабильной.
Комбинированная терапия
Комбинированная терапии из AG019 и темплизумаба, осуществленная в ходе фазы IIa, обеспечила следующие исходы.
Уровень HbA1c ниже целевых 7% зафиксирован у 70% взрослых пациентов (n=7/19) в период до 12 месяцев после начала лечения. Это же оказалось справедливым для 75% пациентов подросткового возраста (n=3/4) в период до 6 месяцев после начала лечения и оставалось таким же у тех больных, для которых были доступны 12-месячные данные (n=2).
Стабилизация IDAA1c продемонстрирована у 100% взрослых пациентов (n=10/10) в период до 12 месяцев после начала лечения. Указанное было показано для 75% пациентов подросткового возраста (n=3/4) в период до 6 месяцев после начала лечения и оставалось стабильным у тех больных, для которых доступны 12-месячные данные (n=2).
Уровни HbA1c и IDAA1c вышли к целевым у 33% пациентов, получавших плацебо (n=1/3), в период до 6 месяцев после начала лечения.
Комбинированная терапия AG019 и теплизумабом снизила число обычных T-клеток с воспалительным фенотипом (% TNFα+) у 67% взрослых пациентов (n=2/3), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения, при том что среди получавших плацебо их количество, напротив, выросло у 100% (n=2/2).
Отмечен рост экспрессии ингибирующего рецептора PD-1 в препроинсулин-специфических и островково-реактивных обычных T-клетках у 67% взрослых пациентов (n=2/3), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения. Указанный эффект не был отмечен в группе плацебо (n=2).
Расширение пула T-клеток CD8+ с истощенным фенотипом у взрослых и подростковых пациентов (n=12) соответствовало ранее отмеченным анти-CD3-специфическим эффектам, указывающим на ослабление эффекторной функции. Указанное не было отмечено у взрослых больных в группе плацебо (n=2).
Что дальше
В январе 2022 года «Пресиджен» сообщила, что собирается обсудить с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) вопросы запуска клинического испытания фазы II/III, которое проверит AG019 на более масштабной популяции пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.
Однако затем состояние дел, отражающее инвестиционные настроения, ухудшилось.
В начале июля 2022 года «Пресиджен» избавилась от непрофильного актива в лице «Транс Ова джинетикс» (Trans Ova Genetics), занимающейся репродуктивными технологиями в ветеринарии. Деньги нужны для покрытия долговых обязательств в размере 211 млн долларов к лету 2023 года.
На дату начала ноября 2022 года о дальнейшем развитии AG019 ничего не было известно. Скорее всего, «Пресиджен» продаст этот актив, сфокусировавшись на других проектах, связанных с лечением онкологических заболеваний.