«Пресиджен Актобайо» (Precigen ActoBio) поделилась успехами клинической проверки экспериментальной терапии сахарного диабета 1-го типа, диагноз которого был поставлен недавно.

На данном этапе понятно, что пробное лечение действительно работает, причем его можно осуществлять хронически: это позволит стабилизировать заболевание без каких-либо серьезных побочных эффектов.

Существуют некоторые предпосылки к обращению вспять сахарного диабета 1-го типа, но уверенно заявлять об этом пока рано.

 

AG019 и теплизумаб против сахарного диабета 1-го типа: механизм действия

«Пресиджен Актобайо» разработала пероральную капсулу AG019, которая содержит бактерии Lactococcus lactis, генетически измененные с тем, чтобы доставлять в слизистую оболочку тканей желудочно-кишечного тракта два компонента: человеческий проинсулин (hPINS) и человеческий интерлейкин 10 (hIL-10). Механизм действия AG019 связан с индуцированием антиген-специфических регуляторных T-клеток (Tregs), которые, мигрируя в воспаленную ткань и блокируя ее разрушение, ослабляют или устраняют процессы разрушения продуцирующих инсулин бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. В итоге стабилизируется или улучшается эндогенного синтез инсулина.

Precigen ActoBio: инновационное лечение сахарного диабета 1-го типа [обновлено]
Механизм действия AG019.
  • AG019 построен на базе фирменной терапевтической платформы ActoBiotics, которая предполагает генетическую модификацию Lactococcus lactis, хорошо изученной и безопасной пищевой бактерией. Терапевтический ген вставляется в геном L. lactis, предварительно лишенный способностей к размножению. ActoBiotics-based лекарства могут быть сделаны в виде пероральной капсулы, ополаскивателя для полости рта, топического раствора. После своей доставки L. lactis начинают секретировать заданные белки, пептиды или антитела, причем исключительно местно. Производство, включающее ферментацию, концентрирование и сублимационную сушку, не требует дорогостоящих процессов очистки.

Поскольку сахарный диабет 1-го типа является аутоиммунным заболеванием, когда иммунная система разрушает бета-клетки, то с точки зрения долгосрочного терапевтического эффекта имеет смысл обеспечить антиген-специфическую иммунную толерантность к островковым антигенам и обратить вспять аутоиммунный фенотип. В данном случае hPINS выступает антигеном, а цитокин hIL-10 нужен для повышения толерантности. Ввиду того, что при сахарном диабета 1-го бета-клетки неминуемо разрушаются, назначение AG019 (как профилактическое, так и терапевтическое) должно осуществляться, когда заболевание не зашло слишком далеко, то есть еще есть остаточная функциональная бета-клеточная масса.

«Пресиджен Актобайо» осуществила клиническую проверку не только самого AG019, но и его сочетания с экспериментальным теплизумабом (teplizumab, PRV-031) — гуманизированным моноклональным антителом против CD3.

Белок CD3 является корецептором, участвующим в активации T-клеток в процессе иммунного ответа. Теплизумаб связывается с эпитопом эпсилон-цепи CD3 (CD3E), экспрессирующей на зрелых T-лимфоцитах, тем самым модулируя патологические иммунные ответы. Итогом становится ингибирование аутореактивных T-клеток, причем без затрагивания регуляторных T-клеток. Другими словами, организуется возможность для восстановления состояния иммунной толерантности, предполагающей сдерживание атак T-лимфоцитов на бета-клетки.

Теплизумаб, придуманный «Макродженикс» (MacroGenics), разрабатывается «Провеншн байо» (Provention Bio), которая надеется, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрит его в текущем 2021 году, хотя не исключены задержки сроком до одного года. До начала июля регулятор примет решение: если оно будет положительным, теплизумаб станет первым в мире лекарственным препаратом для отсрочки или предотвращения развития сахарного диабета 1-го типа у лиц, к нему предрасположенных. Возможные брендовые названия теплизумаба: «Тизилд» (Tzield), «Типрезев» (Tprezev), «Теплонир» (Teploneer).

 

Клиническая эффективность и безопасность экспериментальной терапии сахарного диабета 1-го типа

Клиническое исследование NCT03751007 фазы Ib/IIa пригласило пациентов в возрасте 12–42 лет с сахарным диабетом 1-го типа, диагностированным не позднее 150 дней до начала экспериментального лечения. Среди основных критериев участия: наличие аутоантител хотя бы к одному бета-клеточному аутоантигену (инсулину, IA-2, GAD65, ZnT8) и уровень С-пептида > 0,2 нмоль/л (путем 4-часовой пробы на переносимость смешанной пищи [MMTT], отражает эндогенную секрецию инсулина).

«Мосмедпрепараты»

В фазе Ib (открытой) участники (n=27) проходили монотерапию AG019 (ежедневная доза на протяжении 8 недель), в фазе IIa (двойной слепой, плацебо-контролируемой) [n=18] — комбинированную терапию из AG019 (такая же схема применения) и теплизумаба, который назначался ежедневными внутривенными инфузиями в течение 12 дней.

Подтвержден безопасный профиль AG019: серьезных или тяжелых побочных реакций не выявлено, а сам AG019 доставляется строго локально и не характеризуется ни системной экспозицией своих компонентов, ни персистирующей бактериальной колонизацией кишечника.

 

Обновление #1

Монотерапия AG019 привела к благоприятному изменению уровня C-пептида. У 44% (n=7/16) всех испытуемых (в возрасте 12–42 лет), 56% (n=5/9) [18–42] и 29% (n=2/7) [12–17] он стабилизировался или увеличился в ходе 6-месячного периода наблюдений после 8-недельной терапии. Такие испытуемые получили статус респондентов: коэффициент дисперсии площади под кривой (AUC) C-пептида ≤ 9,7% либо его неотрицательное изменение по сравнению с исходным уровнем. При этом наибольшая пропорция респондентов отмечена среди пациентов 17 лет и старше (58%, n=7/12), что наводит на мысль о потенциальной целевой популяции для монотерапии AG019.

Добавление теплизумаба к AG019 обеспечило улучшенные результаты в течение первых 6 месяцев. В статусе респондентов оказались 79% (n=11/14) всех испытуемых (в возрасте 12–40 лет), 70% (n=7/10) [18–40] и 100% (n=4/4) [12–17].

Экспериментальное лечение отразилось снижением концентрации специфичных к препроинсулину (PPI) T-клеток CD8+, причем, во-первых, оно было сильнее среди респондентов и, во-вторых, зафиксирована тенденция к корреляции с сохранением уровня C-пептида. При этом комбинированная терапия увеличила частоту PPI-специфичных T-клеток CD8+ с истощенным фенотипом.

У взрослых пациентов отмечены тенденции к росту частот как PPI-реактивных T-регуляторных клеток памяти, так и PPI-реактивных T-регуляторных клеток 1-типа (TR1) CD4+.

 

Обновление #2

Результаты терапии мононазначением AG019 в рамках фазы Ib следующие:

  • Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) оставался ниже целевых 7% у 100% взрослых пациентов (n=9/9) и у 92% пациентов в возрасте 17 лет и старше (n=11/12) в период до 12 месяцев после начала лечения. Указанный целевой показатель является важным отражением успешного долгосрочного гликемического контроля.
  • Уровень HbA1c, скорректированного на дозу инсулина (IDAA1c), стабилизировался ниже 9 у 78% взрослых пациентов (n=7/9) и у 75% пациентов в возрасте 17 лет и старше (n=9/12) в период до 12 месяцев после начала лечения. Показатель IDAA1c, рассчитываемый по формуле HbA1c (%) + 4 × доза инсулина (единиц на килограмм за 24 часа), позволяет оптимизировать оценку лечения за счет нивелирования специфики последнего, так как пациенты с различной функцией бета-клеток поджелудочной железы могут демонстрировать схожие значения гликированного гемоглобина, хотя одни будут получать небольшие дозы инсулина, тогда как другие — обращаться к интенсивной инсулинотерапии. В целом IDAA1c представляется простой и удобной альтернативой для оценки функции бета-клеток.
  • Стабильная гликемия, оценивая снижением HbA1c/IDAA1c, уменьшает долгосрочный риск развития микрососудистых осложнений, включая диабетическую ретинопатию, нефропатию и другие сосудистые патологии.
  • Монотерапия AG019 привела к снижению количества обычных T-клеток с воспалительным фенотипом (% TNFα+) у 100% взрослых пациентов (n=4/4), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения. При этом усредненная экспрессия ингибирующего рецептора PD-1 оставалась в основном стабильной.

Результаты комбинированной терапии из AG019 и темплизумаба в ходе фазы IIa следующие:

  • Уровень HbA1c ниже целевых 7% зафиксирован у 70% взрослых пациентов (n=7/19) в период до 12 месяцев после начала лечения. Это же оказалось справедливым для 75% пациентов подросткового возраста (n=3/4) в период до 6 месяцев после начала лечения и оставалось таким же у тех больных, для которых были доступны 12-месячные данные (n=2).
  • Стабилизация IDAA1c продемонстрирована у 100% взрослых пациентов (n=10/10) в период до 12 месяцев после начала лечения. Указанное было показано для 75% пациентов подросткового возраста (n=3/4) в период до 6 месяцев после начала лечения и оставалось стабильным у тех больных, для которых доступны 12-месячные данные (n=2).
  • Уровни HbA1c и IDAA1c вышли к целевым у 33% пациентов, получавших плацебо (n=1/3), в период до 6 месяцев после начала лечения.
  • Комбинированная терапия AG019 и теплизумабом снизила число обычных T-клеток с воспалительным фенотипом (% TNFα+) у 67% взрослых пациентов (n=2/3), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения, при том что среди получавших плацебо их количество, напротив, выросло у 100% (n=2/2).
  • Отмечен рост экспрессии ингибирующего рецептора PD-1 в препроинсулин-специфических и островково-реактивных обычных T-клетках у 67% взрослых пациентов (n=2/3), для которых был выполнен соответствующий анализ в период до 6 месяцев после начала лечения. Указанный эффект не был отмечен в группе плацебо (n=2).
  • Расширение пула T-клеток CD8+ с истощенным фенотипом у взрослых и подростковых пациентов (n=12) соответствовало ранее отмеченным анти-CD3-специфическим эффектам, указывающим на ослабление эффекторной функции. Указанное не было отмечено у взрослых больных в группе плацебо (n=2).

Роман Дмитриев

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

18 комментариев

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.

  1. Теплизумаб подходит ли для лечения больных сахарным диабетом 2 типа инсулинозависимым со стажем заболевания 15-17 лет?

  2. Здравствуйте. Напишите, пожалуйста, на каком этапе испытание теплизумаба? Очень ждём хороших новостей…

    1. Скажите, а тем кто давно болеет будет ли какое то лечение?

  3. Доброе утро,а если стаж сахарного диабета 1типа 25лет,то использование теплизумаба бесперспективно?или нужно проверить антитела к бета клеткам поджелудочной железы?

  4. Добрый вечер! Очень интересная статья, ждем с нетерпением этот препарат, уже октябрь-есть ли какая то информация по производству этого препарата и его продаже? Можно ли его заказать в США, сколько будет это стоить? Спасибо огромное

  5. Здравствуйте, нам тоже нужен этот препарат, кода уже будет хоть какая то помощь при диабете 1 типа, колоть инсулин сил уже нет, особенно длинный, от него все болит, он ужасный

  6. Здравствуй держите пожалуйста нас в курсе , когда выйдет это лекарство , дочери 3 годика 3 недели назад поставили диагноз 1 тип сахарный диабет

  7. Уважаемая Мосмедпрепараты,огромная просьба:держите нас в курсе производства Теплизумаба🙏.Это настолько важно для нас😪

  8. Добрый день.
    Есть ли какие то новости по препарату на конец августа?

    1. Клинические испытания продолжаются.

  9. Здравствуйте! Нам 10!месяцев , диабет выявили в 8 месяцев 25 мая! Про таких маленьких ведутся каки нибудь исследования

  10. Здравствуйте. Подскажите уже известно что-нибудь на счёт препарата? Детям до 10 лет он безопасен? (Нашей дочери 9, стаж 4 года) И проводились ли исследования на детях со стажем диабета более года? Какие результаты по сахарам, гликированному? Получилось ли снять испытуемых с инсулина? Частично или полностью? Очень много мед.терминов, ни все понятно из статьи. Поясните пжл ответив на вопросы🙏благодарю

  11. Мосмедпрепараты,спасибо Вам огромное за то что в курсе последних событий и помогаете отчаявшимся людям 🙏👑

    1. Зухра, спасибо за теплые слова.

  12. Здравствуйте.Будьте добры,спрогнозируйте,когда можно будет заказать Теплизумаб из США и какова будет его стоимость?

    1. Добрый день. В начале июля станет многое известно. Ожидайте.

  13. Здравствуйте.Будьте добры,спрогнозируйте,когда можно будет заказать Теплизумаб из США и какова будет его стоимость?