Общая информация
Вирус гепатита B (HBV) — оболочечный вирус, геном которого представлен частично двухцепочечной кольцевой ДНК, принадлежащий семейству гепаднавирусов (Hepadnaviridae) и вызывающий острую самокупирующуюся инфекцию, фульминантную (молниеносную) печеночную недостаточность или хроническое заболевание.
В 2019 году во всём мире насчитывалось 296 млн человек с хроническим вирусным гепатитом B. Заболевание привело к смерти 820 тыс. человек, главным образом по причине цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени). Ежегодно число больных увеличивается на 1,5 млн человек.
Из всех зараженных только 10,5% (30,4 млн) знали о своей инфекции, а 22% (6,6 млн) проходили лечение. При этом лечение необходимо, согласно определенным критериям пригодности и востребованности, 12–25% больным с хроническим вирусным гепатитом B.
Распространенность хронической инфекции вирусного гепатита B колеблется от < 2% в США и других западных странах до > 5% в некоторых регионах Восточной Азии, Юго-Восточной Азии, странах Африки к югу от Сахары. Низкий уровень заболеваемости в развитых странах обеспечен профилактическими стратегиями, такими как вакцинация против HBV, обеспечивающая мощную защиту на уровне 98–100%.
Вирус гепатита B передается через инфицированные биологические жидкости: например, при половом контакте, совместном использовании игл для введения инъекционных наркотиков или при нанесении татуировок, перинатально.
Риск перехода острой инфекции вирусного гепатита B в хроническую находится в обратной зависимости от возраста пациента на момент первичного заражения. Так, около 90% случаев заражения младенцев, 25–50% случаев заражения детей в возрасте 1–5 лет и < 5% случаев заражения детей старшего возраста и взрослых приводят к хроническому заболеванию.
Развитие хронической HBV-инфекции можно разделить на четыре последовательные фазы в зависимости от уровня иммунной активности: иммунотолерантная фаза, иммуноактивная фаза, фаза неактивного носительства, фаза реактивации. Не все пациенты проходят все четыре фазы, они могут протекать непоследовательно, фазы иммунного клиренса и реактивации иногда могут затягиваться.
Внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита B могут включать узелковый полиартериит, криоглобулинемию и заболевания почек.
Летальность по любой причине, связанная с HBV-инфекцией, составляет около 6–8%, при этом у 15–40% нелеченых пациентов с хроническим гепатитом B развиваются серьезные последствия, такие как цирроз и гепатоцеллюлярная карцинома.
Этиология и патогенез вируса гепатита B
Патоген
Вирус гепатита B (HBV) — это прототипный вирус семейства гепаднавирусов (Hepadnaviridae). HBV относится к роду ортогепаднавирусов (Orthohepadnavirus), который включает 11 других видов. [1] [2]
Инфекционный вирион HBV (частица Дейна) представляет собой сферическую двухоболочечную структуру диаметром 40–42 нм:
- внешняя липидная оболочка содержит поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg);
- внутренний нуклеокапсид состоит из ядерного антигена вируса гепатита В (HBcAg), содержащего кодируемую вирусом полимеразу, и вирусного ДНК-генома.
Геном HBV состоит из частично двухцепочечной кольцевой молекулы ДНК длиной около 3,2 тыс. нуклеотидов, которая кодирует 4 частично перекрывающиеся открытые рамки считывания (ORF):
- pre-S/S ORF кодирует 3 вирусных поверхностных белка, которые соответствуют HBsAg;
- pre-C/C ORF кодирует HBcAg и растворимый антиген e (HBeAg);
- P ORF кодирует терминальный белок и вирусную полимеразу, обладающую активностью ДНК-полимеразы, обратной транскриптазы и рибонуклеазы H;
- X ORF кодирует регуляторный белок X, который активирует экспрессию многочисленных клеточных и вирусных генов и необходим для репликации HBV.
Генотипы
В соответствии с общей вариацией нуклеотидной последовательности генома вируса гепатита B его штаммы представлены как минимум 10 генотипами (от A до J) и 40 субгенотипами.
Связь между генотипом HBV и прогрессированием заболевания печени не вполне определена, хотя некоторые ассоциации прослеживаются: [3] [4] [5]
- острая инфекция HBV генотипами A или D ассоциирована с более высокой скоростью прогрессирования до хронического заболевания, нежели генотипами B или C;
- инфицирование HBV генотипом С связано с повышенным риском перинатальной инфекции и прогрессирования до тяжелого заболевания печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярную карциному.
HBV генотипов A и B лучше реагирует на терапию интерфероном.
Жизненный цикл
Жизненный цикл вируса гепатита B следующий: [1] [2]
Вирус связывается с неидентифицированными рецепторами мембраны клетки-хозяина.
↓
Нуклеокапсид ядра высвобождается в цитоплазму и транспортируется к ядерной мембране.
↓
Геном HBV попадает в ядро и преобразуется в ковалентно замкнутую кольцевую ДНК (cccDNA).
- cccDNA может сохраняться в виде стабильной хроматинизированной эписомы в ядре инфицированной клетки. В этой форме HBV не обнаруживается механизмами врожденной иммунной защиты.
↓
cccDNA транскрибируется РНК-полимеразой II клетки-хозяина во все вирусные матричные РНК (мРНК), включая прегеномную РНК (пгРНК) и предъядерную РНК (пяРНК).
- пгРНК служит шаблоном для обратной транскрипции и мРНК для ядра и полимеразы. пяРНК направляет трансляцию продукта предъядерного гена.
↓
Транскрипты HBV попадают в цитоплазму клетки-хозяина и транслируются в вирусные белки.
↓
Осуществляется сборка нуклеокапсидов, при помощи вирусной обратной транскриптазы из пгРНК синтезируется новая вирусная ДНК.
↓
В эндоплазматическом ретикулуме нуклеокапсиды покрываются вирусными поверхностными белками и высвобождаются в виде зрелых вирионов.
Передача
Вируса гепатита B способен выживать вне организма на протяжении свыше 7 дней. [6] [7]
Основные пути передачи вируса гепатита B включают чрескожный, слизистый или кожный контакт (при наличии повреждений кожи) с инфицированной кровью или жидкостями организма, осуществляемый посредством: [3] [6] [7]
- полового контакта;
- распространен в регионах с низкой эндемичностью по вирусу гепатита B;
- сперма и вагинальные выделения являются заразными;
- является эффективным путем передачи среди гетеросексуалов и мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами.
- перинатального контакта с инфицированной матерью;
- преобладает в регионах с высокой эндемичностью по вирусу гепатита B;
- обычно происходит в неэндемичных странах, когда дети, рожденные от инфицированных HBV матерей, не получают соответствующей иммунопрофилактики при рождении.
- тесного индивидуального контакта через порезы и раны;
- часто встречается среди детей в гиперэндемичных по вирусу гепатита B регионах.
- совместного использования игл лицами с наркотической зависимостью;
- травмы от укола иглой в медицинских учреждениях. [8]
- риск инфицирования составляет 22–31%, если игла заражена HBsAg-положительной и HBeAg-положительной кровью;
- риск инфицирования составляет 1–6%, если игла заражена HBsAg-положительной и HBeAg-отрицательной кровью.
Вирус гепатита B может передаваться или определяться в таких биологических жидкостях, как кровь, сперма, вагинальные выделения, слюна, слезы, жёлчь, спинномозговая жидкость, синовиальная жидкость, плевральная жидкость, перитонеальная жидкость, перикардиальная жидкость, амниотическая жидкость.
Выделения, которые не считаются эффективным средством передачи вируса гепатита B (если они не содержат крови), включают фекалии, мочу, мокроту, смывы из носа, рвоту, пот, грудное молоко.
Патогенез
Хроническая инфекция вирусным гепатитом B
Под хронической инфекцией вирусным гепатитом B понимают присутствие в организме HBV на протяжении 6 месяцев и дольше, подтвержденное наличием HBsAg.
Клиническое течение хронического вирусного гепатита B варьируется в широких пределах.
Начальная картина серологических маркеров аналогична острой инфекции с появлением ДНК HBV, HBsAg, HBeAg и антител к ядерному антигену вируса гепатита B (anti-HBc).
Дальнейшее прогрессирование инфекции можно разделить на четыре последовательных фазы в зависимости от уровня иммунной активности. Они встречаются не у всех пациентов и могут протекать непоследовательно:
- иммунотолерантная фаза: незначительное воспаление печени с отсутствием фиброза и нормальными печеночными пробами, несмотря на очень высокий уровень ДНК HBV (> 1 млн копий/мл) и наличие антигена HBV e (HBeAg);
- иммуноактивная фаза: умеренно-тяжелое воспаление печени или фиброз, повышенные печеночные пробы, снижение уровня ДНК HBV по сравнению с иммунотолерантной фазой (> 2 тыс. копий/мл при HBeAg-отрицательном заболевании и > 20 тыс. копий/мл при HBeAg-положительном), потеря HBeAg и появление антител к нему (anti-HBe);
- фаза неактивного носительства: минимальное воспаление печени, степень фиброза разнится, нормальные печеночные пробы, низкий уровень ДНК HBV (< 2 тыс. копий/мл) и отсутствие HBeAg;
- фаза реактивации: умеренно-тяжелое воспаление печени или фиброз, нормальные или высокие печеночные пробы, высокий уровень ДНК HBV (≥ 2 тыс. копий/мл), отсутствие или наличие HBeAg.
Скрытая инфекция вирусным гепатитом B
Под скрытой инфекцией вирусным гепатитом B понимают персистирование репликационно-компетентной ДНК HBV в печени (с обнаруживаемой или необнаруживаемой ДНК HBV в сыворотке крови) у пациентов без HBsAg.
Механизм подавления репликации вируса гепатита B изучен недостаточно хорошо.
Клинические и/или вирусологические состояния, которые могут привести к скрытой инфекции вирусным гепатитом B: [2]
- потеря HBsAg после самоизлечившегося острого вирусного гепатита B;
- потеря HBsAg после многолетнего хронического носительства;
- постепенное исчезновение анти-HBV антител с течением времени;
- анти-HBV антитела никогда не присутствуют.
Скрытая инфекция вирусным гепатитом B может передаваться при переливании крови и трансплантации печени, вызывая классические формы гепатита В у вновь инфицированных лиц.
Реактивация вируса гепатита B может произойти у пациентов с заболеваниями, вовлекающими иммунную систему, или у пациентов, проходящих иммунотерапию или химиотерапию, что приводит к острому и часто тяжелому гепатиту B.
Персистенция вируса гепатита B в печени может вызвать легкое воспаление, которое, прогрессируя, со временем приводит к хроническому поражению печени, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. [9]
Профилактика заражения вирусом гепатита B
Для профилактики заражения вирусом гепатита B рекомендовано вакцинировать всех детей.
Прививка против HBV показана также взрослым, особенно находящимся в следующих группах риска: [116] [117]
- лица, имеющие сексуальные контакты с лицами, положительными по HBsAg;
- сексуально активные лица, не состоящие в долгосрочных, взаимно моногамных отношениях (например, лица, имеющие более одного полового партнера в течение предыдущих 6 месяцев);
- лица, обращающиеся за обследованием или лечением в связи с инфекциями, передающимися половым путем;
- мужчины, имеющие сексуальные контакты с мужчинами;
- лица, употребляющие инъекционные наркотики (в настоящем или прошлом);
- лица, имеющие бытовые контакты с лицами, положительными по HBsAg;
- резиденты и персонал учреждений для людей с нарушениями развития;
- персонал учреждений системы здравоохранения, контактировавший с предположительно инфицированной кровью или биологическими жидкостями организма;
- лица, находящиеся на поддерживающем диализе, включая гемодиализ в медицинском центре или на дому, перитонеальный диализ, а также преддиализные лица;
- лица с сахарным диабетом;
- путешественники в страны с высоким или средним уровнем эндемичности HBV (распространенность HBsAg ≥ 2%);
- лица, инфицированные вирусом гепатита C;
- лица с хроническим заболеванием печени, в том числе циррозом, неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), алкогольной болезнью печени, аутоиммунным гепатитом, уровнем АЛТ или АСТ более чем вдвое выше верхней границы нормы и др.;
- ВИЧ-положительные лица;
- лица, находящиеся в местах лишения свободы.
Для предотвращения вертикальной передачи HBV (от матери к ребенку) необходимо:
- проводить скрининг всех беременных женщин на HBsAg;
- рассмотреть возможность противовирусной терапии на 28–32 неделе беременности при HBsAg-положительном хроническом вирусном гепатите B и уровне ДНК HBV > 200 тыс. копий/мл;
- младенцам, рожденным от HBsAg-положительных женщин, следует провести иммунопрофилактику, предполагающую вакцинацию против HBV с иммуноглобулином против HBV или без него.
Профилактика HBV у пациентов с ослабленным иммунитетом предполагает следующие мероприятия:
- вакцинация для первичной профилактики HBV рекомендована взрослым пациентам, проходящим гемодиализ или имеющим другие иммунокомпрометирующие состояния;
- профилактическая пероральная противовирусная терапия HBV рекомендована в следующих случаях:
- лицам, положительным по HBsAg и anti-HBc, подверженным высокому риску реактивации вследствие определенной химиотерапии или иммуносупрессивной терапии;
- лицам, отрицательным по HBsAg и положительным по anti-HBc, получающим препараты, истощающие пул B-клеток (например, ритуксимаб), или проходящие трансплантацию стволовых клеток.
Для предотвращения передачи HBV от больных к здоровым тем лицам, которые являются HBsAg-положительными, необходимо соблюдать следующие рекомендации: [7]