Хронический вирусный гепатит B

Осуществляется сборка нуклеокапсидов, при помощи вирусной обратной транскриптазы из пгРНК синтезируется новая вирусная ДНК.

↓

В эндоплазматическом ретикулуме нуклеокапсиды покрываются вирусными поверхностными белками и высвобождаются в виде зрелых вирионов.

 

Передача

Вируса гепатита B способен выживать вне организма на протяжении свыше 7 дней. [6] [7]

Основные пути передачи вируса гепатита B включают чрескожный, слизистый или кожный контакт (при наличии повреждений кожи) с инфицированной кровью или жидкостями организма, осуществляемый посредством: [3] [6] [7]

• полового контакта;

• распространен в регионах с низкой эндемичностью по вирусу гепатита B;
• сперма и вагинальные выделения являются заразными;
• является эффективным путем передачи среди гетеросексуалов и мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами.

• перинатального контакта с инфицированной матерью;

• преобладает в регионах с высокой эндемичностью по вирусу гепатита B;
• обычно происходит в неэндемичных странах, когда дети, рожденные от инфицированных HBV матерей, не получают соответствующей иммунопрофилактики при рождении.

• тесного индивидуального контакта через порезы и раны;

• часто встречается среди детей в гиперэндемичных по вирусу гепатита B регионах.

• совместного использования игл лицами с наркотической зависимостью;

• травмы от укола иглой в медицинских учреждениях. [8]

• риск инфицирования составляет 22–31%, если игла заражена HBsAg-положительной и HBeAg-положительной кровью;
• риск инфицирования составляет 1–6%, если игла заражена HBsAg-положительной и HBeAg-отрицательной кровью.

Вирус гепатита B может передаваться или определяться в таких биологических жидкостях, как кровь, сперма, вагинальные выделения, слюна, слезы, жёлчь, спинномозговая жидкость, синовиальная жидкость, плевральная жидкость, перитонеальная жидкость, перикардиальная жидкость, амниотическая жидкость.

Выделения, которые не считаются эффективным средством передачи вируса гепатита B (если они не содержат крови), включают фекалии, мочу, мокроту, смывы из носа, рвоту, пот, грудное молоко.

 

Патогенез

Хроническая инфекция вирусным гепатитом B

Под хронической инфекцией вирусным гепатитом B понимают присутствие в организме HBV на протяжении 6 месяцев и дольше, подтвержденное наличием HBsAg.

Клиническое течение хронического вирусного гепатита B варьируется в широких пределах.

Начальная картина серологических маркеров аналогична острой инфекции с появлением ДНК HBV, HBsAg, HBeAg и антител к ядерному антигену вируса гепатита B (anti-HBc).

Дальнейшее прогрессирование инфекции можно разделить на четыре последовательных фазы в зависимости от уровня иммунной активности. Они встречаются не у всех пациентов и могут протекать непоследовательно:

• иммунотолерантная фаза: незначительное воспаление печени с отсутствием фиброза и нормальными печеночными пробами, несмотря на очень высокий уровень ДНК HBV (> 1 млн копий/мл) и наличие антигена HBV e (HBeAg);

• иммуноактивная фаза: умеренно-тяжелое воспаление печени или фиброз, повышенные печеночные пробы, снижение уровня ДНК HBV по сравнению с иммунотолерантной фазой (> 2 тыс. копий/мл при HBeAg-отрицательном заболевании и > 20 тыс. копий/мл при HBeAg-положительном), потеря HBeAg и появление антител к нему (anti-HBe);

• фаза неактивного носительства: минимальное воспаление печени, степень фиброза разнится, нормальные печеночные пробы, низкий уровень ДНК HBV (< 2 тыс. копий/мл) и отсутствие HBeAg;

• фаза реактивации: умеренно-тяжелое воспаление печени или фиброз, нормальные или высокие печеночные пробы, высокий уровень ДНК HBV (≥ 2 тыс. копий/мл), отсутствие или наличие HBeAg.

 

Скрытая инфекция вирусным гепатитом B

Под скрытой инфекцией вирусным гепатитом B понимают персистирование репликационно-компетентной ДНК HBV в печени (с обнаруживаемой или необнаруживаемой ДНК HBV в сыворотке крови) у пациентов без HBsAg.

Механизм подавления репликации вируса гепатита B изучен недостаточно хорошо.

Клинические и/или вирусологические состояния, которые могут привести к скрытой инфекции вирусным гепатитом B: [2]

• потеря HBsAg после самоизлечившегося острого вирусного гепатита B;
• потеря HBsAg после многолетнего хронического носительства;
• постепенное исчезновение анти-HBV антител с течением времени;
• анти-HBV антитела никогда не присутствуют.

Скрытая инфекция вирусным гепатитом B может передаваться при переливании крови и трансплантации печени, вызывая классические формы гепатита В у вновь инфицированных лиц.

Реактивация вируса гепатита B может произойти у пациентов с заболеваниями, вовлекающими иммунную систему, или у пациентов, проходящих иммунотерапию или химиотерапию, что приводит к острому и часто тяжелому гепатиту B.

Персистенция вируса гепатита B в печени может вызвать легкое воспаление, которое, прогрессируя, со временем приводит к хроническому поражению печени, циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме. [9]

 

Профилактика заражения вирусом гепатита B

Для профилактики заражения вирусом гепатита B рекомендовано вакцинировать всех детей.

Прививка против HBV показана также взрослым, особенно находящимся в следующих группах риска: [116] [117]

• лица, имеющие сексуальные контакты с лицами, положительными по HBsAg;
• сексуально активные лица, не состоящие в долгосрочных, взаимно моногамных отношениях (например, лица, имеющие более одного полового партнера в течение предыдущих 6 месяцев);
• лица, обращающиеся за обследованием или лечением в связи с инфекциями, передающимися половым путем;
• мужчины, имеющие сексуальные контакты с мужчинами;
• лица, употребляющие инъекционные наркотики (в настоящем или прошлом);
• лица, имеющие бытовые контакты с лицами, положительными по HBsAg;
• резиденты и персонал учреждений для людей с нарушениями развития;
• персонал учреждений системы здравоохранения, контактировавший с предположительно инфицированной кровью или биологическими жидкостями организма;
• лица, находящиеся на поддерживающем диализе, включая гемодиализ в медицинском центре или на дому, перитонеальный диализ, а также преддиализные лица;
• лица с сахарным диабетом;
• путешественники в страны с высоким или средним уровнем эндемичности HBV (распространенность HBsAg ≥ 2%);
• лица, инфицированные вирусом гепатита C;
• лица с хроническим заболеванием печени, в том числе циррозом, неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), алкогольной болезнью печени, аутоиммунным гепатитом, уровнем АЛТ или АСТ более чем вдвое выше верхней границы нормы и др.;
• ВИЧ-положительные лица;
• лица, находящиеся в местах лишения свободы.

Для предотвращения вертикальной передачи HBV (от матери к ребенку) необходимо:

• проводить скрининг всех беременных женщин на HBsAg;
• рассмотреть возможность противовирусной терапии на 28–32 неделе беременности при HBsAg-положительном хроническом вирусном гепатите B и уровне ДНК HBV > 200 тыс. копий/мл;
• младенцам, рожденным от HBsAg-положительных женщин, следует провести иммунопрофилактику, предполагающую вакцинацию против HBV с иммуноглобулином против HBV или без него.

Профилактика HBV у пациентов с ослабленным иммунитетом предполагает следующие мероприятия:

• вакцинация для первичной профилактики HBV рекомендована взрослым пациентам, проходящим гемодиализ или имеющим другие иммунокомпрометирующие состояния;
• профилактическая пероральная противовирусная терапия HBV рекомендована в следующих случаях:

• лицам, положительным по HBsAg и anti-HBc, подверженным высокому риску реактивации вследствие определенной химиотерапии или иммуносупрессивной терапии;
• лицам, отрицательным по HBsAg и положительным по anti-HBc, получающим препараты, истощающие пул B-клеток (например, ритуксимаб), или проходящие трансплантацию стволовых клеток.

Для предотвращения передачи HBV от больных к здоровым тем лицам, которые являются HBsAg-положительными, необходимо соблюдать следующие рекомендации: [7]

• членам семьи и сексуальным партнерам следует пройти вакцинацию против HBV;
• во время сексуальных контактов необходимо использовать барьерные средства защиты, если партнер не вакцинирован или не имеет иммунитета против HBV;
• нельзя делиться зубными щетками, бритвами, инъекционным оборудованием, устройствами для проверки уровня глюкозы в крови;
• следует закрывать любые открытые порезы или царапины на коже;
• следует устранять любые пятна крови при помощи растворов на основе хлора;
• нельзя быть донором крови, органов или спермы.

HBsAg-положительные дети и взрослые могут принимать участие в коллективных мероприятиях, включая контактные виды спорта и посещение детского сада или школы. Не возбраняются совместный прием пищи и пользование общей посудой, поцелуи.

Пациентам, являющимся положительными только по anti-HBc, необходимо пройти вакцинацию против HBV, если они проживают в регионах с низкой эндемичностью и без факторов риска HBV. При этом пациенты с факторами риска HBV не должны вакцинироваться, если не являются ВИЧ-инфицированными или не имеют ослабленного иммунитета.

 

Лечение хронического вирусного гепатита B

Общая информация

Острый вирусный гепатит B обычно не требует какого-либо терапевтического вмешательства: у взрослых инфекция проходит самостоятельно. В случае хронической формы лечение необходимо, чтобы избежать цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы.

Следует понимать, что вылечить хронический вирусный гепатит B в настоящее время не представляется возможным, и потому целью терапии является подавление вирусной репликации на постоянной основе, чтобы остановить прогрессирование заболевания.

Сейчас лечение хронического вирусного гепатита B осуществляется при помощи противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) и интерферонов.

ПППД для лечения хронического вирусного гепатита B представлены пероральными аналогами нуклеозидов или нуклеотидов. Эти препараты, ряд из которых также применяется в рамках высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) инфекции ВИЧ, следующие:

• нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI):

• «Эпивир» (Epivir, ламивудин, 3TC);
• «Тизека»/«Себиво» (Tyzeka/Sebivo, телбивудин, LdT);
• «Бараклюд» (Baraclude, энтекавир, ETV).

• нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI):

• «Гепсера» (Hepsera, адефовир);
• «Виреад» (Viread, тенофовира дизопроксил фумарат, TDF);
• «Вемлиди» (Vemlidy, тенофовира алафенамид фумарат, TAF).

Противовирусный эффект NRTI и NtRTI по сути одинаков: ПППД являются аналогами естественных дезоксинуклеотидов, необходимых для синтеза вирусной ДНК, и конкурируют с естественными дезоксинуклеотидами за встраивание в растущую цепь вирусной ДНК. В отличие от последних у NRTI и NtRTI отсутствует 3′-гидроксильная группа на мотиве дезоксирибозы, и потому после их встраивания следующий поступающий дезоксинуклеотид не может образовать следующую фосфодиэфирную связь 5′–3′, необходимую для удлинения цепи ДНК. Таким образом, при включении NRTI или NtRTI синтез вирусной ДНК останавливается. Обрыв (терминация) цепи приводит к тому, что вирус теряет возможность реплицироваться.

Тенофовир (tenofovir), энтекавир (entecavir) и пегилированный интерферон альфа-2a являются предпочтительными лекарственными препаратами первой линии терапии хронического вирусного гепатита B.

• Тенофовира алафенамид фумарат предпочтительнее тенофовира дизопроксила фумарата из-за лучшей биодоступности и меньшего количества побочных эффектов.

Устаревшие ламивудин (lamivudine) и телбивудин (telbivudine) рекомендовано назначать только коротким курсом в связи с высокой частотой лекарственной резистентности, развивающейся со временем.

Адефовир (adefovir) уместно использовать во второй линии терапии хронического вирусного гепатита B.

Основная роль интерферона заключена, прежде всего, в лечении молодых пациентов с хорошо компенсированным заболеванием печени, которые не хотят придерживаться длительного лечения. Это же справедливо и для женщин, планирующих в будущем зачать ребенка. Интерфероновая терапия осуществляется еженедельными подкожными инъекциями на протяжении 16–24 недель при HBeAg-положительном заболевании и 48 недель при HBeAg-отрицательном.

Поскольку интерферон альфа-2b, известный как «Интрон А» (Intron A), нужно было вводить подкожно ежедневно или три раза в неделю, он был вытеснен куда более удобным для применения пегилированным интерфероном альфа-2a, проходящим под брендовым названием «Пегасис» (Pegasys) и назначаемым один раз в неделю. Используется также пегилированный интерферон альфа-2b — «ПегИнтрон» (PegIntron). Интерферон альфа-2b по-прежнему применяется для лечения детей с хроническим вирусным гепатитом B.

Механизм действия рекомбинантных человеческих интерферонов в составе интерфероновых препаратов направлен на индуцирование противовирусного ответа со стороны врожденной иммунной системы. Интерферон связывается с рецепторами интерферона I типа. Последующая димеризация рецепторов активирует многочисленные внутриклеточные пути передачи сигнала, изначально опосредованные сигнальным путем JAK/STAT. Активация последнего усиливает экспрессию множества генов во множестве тканей, вовлеченных в иммунный ответ, что результирует плейотропным биологическим действием.

• Хотя интерферон используется для лечения хронического вирусного гепатита B уже четыре десятка лет, точные механизмы его действия до сих пор не ясны. Считается, что интерферон индуцирует специфические гены, которые вмешиваются в несколько этапов жизненного цикла вируса, включая проникновение вируса, разворачивание вириона, транскрипцию вирусной ДНК в РНК, трансляцию вирусной РНК в белки и сборку нуклеокапсидов. [108] Интерферон усиливает клеточно-опосредованный иммунитет, тем самым самым способствуя клиренсу HBV-инфицированных гепатоцитов. [109] [110] [111] Влияние интерферона на транскрипцию HBV частично опосредовано эпигенетическими модификациями минихромосомы HBV, представленной ковалентно замкнутой круговой ДНК (cccDNA). [112] [113] Интерферон также вызывает деградацию cccDNA путем индукции энзимов семейства APOBEC3 (ферментов редактирования ДНК), которые разрушают чужеродные ДНК (но не хозяйские) и ускоряют распад нуклеокапсидов HBV. [114] [115] Указанные эффекты объясняют, почему интерфероновая терапия отражается более высокой скоростью потери HBeAg и HBsAg и более стойким ответом на лечение по сравнению с ПППД.

Среди преимуществ интерферона перед ПППД: относительно короткая продолжительность лечения, отсутствие риска появления резистентных к лечению штаммов HBV, более высокая частота потери HBeAg и HBsAg. С другой стороны, побочные эффекты интерфероновой терапии проявляются у многих пациентов и изредка могут носить тяжелую форму.

Пациенты с хроническим вирусным гепатитом В должны находиться под регулярным наблюдением в течение неопределенного времени, поскольку инфекция является пожизненной.

Провал лечения хронического вирусного гепатита В может быть связан с первичным отсутствием ответа, плохой приверженностью к лечению (комплаентность) или развитием резистентности к лекарственным препаратам. Следует провести анализ на резистентность, чтобы отличить первичный неответ от штамма, устойчивого к лекарственным препаратам. Выбор спасительной схемы лечения должен основываться на результатах тестирования на резистентность и истории болезни пациента.

• Длительное применение ПППД ассоциировано с развитием штаммов вируса гепатита B, резистентных к этим лекарственным препаратам. Частоты развития резистентности после 5 лет лечения хронического вирусного гепатита B следующие: 0% для тенофовира, 1,2% для энтекавира, 17% для телбивудина (после 3 лет), 29% для адефовира, 70% для ламивудина. [10] [11]

Профилактическая противовирусная терапия рекомендована иммунокомпрометированным пациентам с высоким риском реактивации вирусного гепатита B вследствие химиотерапии или иммуносупрессивной терапии.

 

Сроки и продолжительность лечения

Рекомендуемые сроки и продолжительность лечения взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом B зависят от статуса заболевания. [7] [11]

 

Иммунотолерантный хронический вирусный гепатит В

Большинству пациентов противовирусная терапия не показана.

Следует рассмотреть возможность противовирусной терапии пациентов в возрасте старше 40 лет с нормальным уровнем АЛТ и повышенным уровнем ДНК HBV (≥ 1 млн копий/мл) и биопсией печени, указывающей на умеренно-тяжелое некровоспаление или фиброз.

 

Иммуноактивный хронический вирусный гепатит В (HBeAg-отрицательный или HBeAg-положительный)

Показана противовирусная терапия для снижения риска развития печеночных осложнений.

Предпочтительные варианты препаратов для начальной терапии включают пегилированный интерферон на протяжении 48 недель или нуклеозидные/нуклеотидные аналоги тенофовир или энтекавир, продолжительность назначения которых зависит от ряда факторов (HBeAg-статус, длительность подавления ДНК HBV, наличие цирроза и/или декомпенсации).

Сочетание пэгинтерферона с ПППД не рекомендовано.

 

Иммуноактивный хронический вирусный гепатит В (HBeAg-положительный) с сероконверсией к anti-HBe (антителам к HBeAg) на фоне терапии ПППД

Для пациентов без цирроза рекомендовано прекратить терапию ПППД после периода консолидации лечения (под ней понимают терапию минимум 12 месяцев с постоянно нормальным уровнем АЛТ и неопределяемым уровнем ДНК HBV).

Для пациентов с циррозом следует организовать бессрочную противовирусную терапию в целях снижения риска возможной клинической декомпенсации и смерти, если только прекращение лечения не является настоятельным показанием.

 

Неактивный хронический вирусный гепатит В со стойкой низкой виремией на фоне монотерапии ПППД

Если уровень ДНК HBV устойчиво не превышает 2000 копий/мл, рекомендовано продолжение монотерапии ПППД независимо от уровня АЛТ.

При обнаружении вирусологического прорыва (рост ДНК HBV на более чем 1 log₁₀, то есть в 10 раз) следует рассмотреть следующие возможности (на выбор):

• переход на другую противовирусную монотерапию с высоким барьером для резистентности;
• добавление второго противовирусного препарата, не обладающего перекрестной резистентностью.

 

Хронический вирусный гепатит В с циррозом и виремией низкого уровня (< 2000 копий/мл)

При компенсированном циррозе рекомендована противовирусная терапия независимо от уровня АЛТ для снижения риска декомпенсации.

• Предпочтительны тенофовир или энтекавир, пегилированный интерферон не противопоказан.

При декомпенсированном циррозе следует проводить бессрочную противовирусную терапию независимо от уровня ДНК HBV, статуса HBeAg или уровня АЛТ в целях снижения риска ухудшения печеночных осложнений.

• Предпочтительны тенофовир или энтекавир, пегилированный интерферон противопоказан.

• Необходимо рассмотреть возможность трансплантации печени.

 

Лечение особых групп пациентов

Лечение беременных женщин с хроническим вирусным гепатитом В (HBsAg-положительный)

Рекомендована противовирусная терапия при ДНК HBV > 200 тыс. копий/мл в целях снижения риска перинатальной передачи.

Не рекомендована противовирусная терапия при ДНК HBV ≤ 200 копий/мл.

 

Лечение детей (в возрасте 2–17 лет) с хроническим вирусным гепатитом В (HBeAg-положительный)

Рекомендована противовирусная терапия при повышенном уровне АЛТ и определяемом уровне ДНК HBV в целях достижения и поддержания сероконверсии HBeAg.

Не рекомендована противовирусная терапия при постоянно нормальном уровне АЛТ независимо от уровня ДНК HBV.

 

Лечение хронического вирусного гепатита В у пациентов с коинфекциями

Коинфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)

Рекомендовано лечить всех пациентов вне зависимости от количества T-клеток CD4⁺ или уровня ДНК HBV.

Предпочтительные режимы ВААРТ следующие:

• при клиренсе креатинина ≥ 60 мл/мин:

• тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг в сочетании с эмтрицитабином 200 мг или ламивудином 300 мг;
• тенофовира алафенамид 10 мг (с элвитегравиром/кобицистатом) или 25 мг (с другими противовирусными препаратами) в сочетании с эмтрицитабином 200 мг.

• при клиренсе креатинина 30–50 мл/мин:

• тенофовира алафенамид 10 мг или 25 мг в сочетании с эмтрицитабином 200 мг.

• при клиренсе креатинина < 30 мл/мин:

• ВААРТ (без тенофовира) в сочетании с энтекавиром (с подбором дозы);
• ВААРТ (с подбором дозы тенофовира дизопроксила фумарата) в сочетании с энтекавиром;
• тенофовира алафенамид не рекомендован.

Если пациент отказывается от ВААРТ для лечения ВИЧ:

• терапия хронического вирусного гепатита B проводится в соответствии с теми же критериями, что и для пациентов без ВИЧ;

• варианты лечения следующие:

• пегилированный интерферон альфа-2а 180 мкг подкожно один раз в неделю в течение 48 недель;
• пегилированный интерферон альфа-2b 1,5 мкг/кг подкожно один раз в неделю в течение 48 недель.
• не следует назначать ПППД против HBV из-за риска выработки у ВИЧ лекарственной резистентности.

 

Коинфекция вирусного гепатита C (HCV)

В настоящее время надежные рекомендации отсутствуют по причине ограниченности данных.

Существует риск реактивации HBV при назначении ПППД против HCV, если пациенты одновременно не получают ПППД против HBV. [98] Поэтому лечение хронического вирусного гепатита B у HBsAg-положительных пациентов, соответствующих критериям терапии, следует осуществлять до начала лечения хронического вирусного гепатита C или одновременно с ним. Для тех, кто не соответствует критериям терапии хронического вирусного гепатита B, следует контролировать уровень ДНК HBV через регулярные интервалы (например, каждые четыре недели) во время и в течение 12 недель после лечения хронического вирусного гепатита C.

Для HBsAg-отрицательных и положительных к антителам против HBcAg (anti-HBc) пациентов риск реактивации HBV невелик во время назначения ПППД против HCV.

 

Коинфекция вирусного гепатита D (HDV)

Согласно рекомендациям образца 2009 года, наиболее эффективна терапия интерфероном альфа в высоких дозах (9 млн ЕД три раза в неделю) или пегилированным интерфероном на протяжении 1 года, применяемая в целях снижения репликации HDV и некровоспаления. [16]

Препарат «Мирклудекс Б»/«Гепклудекс» (Myrcludex B/Hepcludex, булевиртид) может применяться для лечения коинфекции HBV/HDV.

 

Эффективность лечения хронического вирусного гепатита B

Общая информация

Систематический обзор 60 рандомизированных клинических испытаний (РКИ), проверивших лечение хронического вирусного гепатита B, установил, что лекарственная терапия интерферонами и/или ПППД не ассоциирована со снижением риска смерти, рака печени или цирроза. Однако она превосходит плацебо в том, что касается HBsAg-сероконверсии, элиминации ДНК HBV и уменьшения фиброза. [12] [13] [14]

Систематический обзор 15 РКИ и 44 наблюдательных исследований (НИ), проверивших лечение хронического вирусного гепатита B при иммуноактивном заболевании, выявил смешанные результаты. Так, в РКИ показано, что лекарственная терапия интерферонами и/или ПППД не снижает риск смерти или рака печени, но снижает риск декомпенсации или цирроза. В НИ продемонстрировано, что она снижает риск смерти, рака печени и цирроза. [15]

 

Эффективность интерфероновой терапии

Среди HBeAg-положительных пациентов с хроническим вирусным гепатитом B HBV-генотип A (и в меньшей степени генотип B), низкий уровень ДНК HBV и высокий уровень АЛТ являются прогностическими факторами высокого ответа на интерфероновую терапию. [16]

• У HBeAg-положительных пациентов частота устойчивого ответа на интерфероновую терапию составила 80–90%. HBeAg-отрицательные пациенты зачастую сталкивались с рецидивом хронического гепатита B после прекращения интерфероновой терапии, при этом частота устойчивого ответа у них составила 15–30%. У 20–40% HBeAg-положительных пациентов во время назначения интерферона отмечался повышенный уровень АЛТ, что было индикатором благоприятного ответа.

 

Сравнительная эффективность ПППД

Общая информация

Систематический обзор 20 РКИ, проверивших монотерапию или комбинированную терапию хронического вирусного гепатита B нуклеозидными или нуклеотидными аналогами и/или интерфероном, установил, что наиболее эффективными в задаче снижения вирусной нагрузки являются тенофовир и энтекавир. [17]

• Среди HBeAg-положительных пациентов назначение тенофовира ассоциировалось со следующими исходами:

• индуцированием неопределяемого уровня ДНК HBV (прогнозируемая вероятность 88%);
• улучшением печеночной гистологии (53%);
• нормализацией уровня АЛТ (66%);
• HBeAg-сероконверсией (20%);
• потерей HBsAg (5%).

• Среди HBeAg-положительных пациентов назначение энтекваира ассоциировалось со следующими исходами:

• нормализацией уровня АЛТ (70%);
• индуцированием неопределяемого уровня ДНК HBV (61%);
• улучшением печеночной гистологии (56%).

• Среди HBeAg-отрицательных пациентов назначение тенофовира ассоциировалось со следующими исходами:

• индуцированием неопределяемого уровня ДНК HBV (94%);
• нормализацией уровня АЛТ (73%);
• улучшением печеночной гистологии (65%).

Систематический обзор 23 РКИ, проверивших монотерапию или комбинированную терапию хронического вирусного гепатита B нуклеозидными или нуклеотидными аналогами, установил, что наиболее эффективными в задаче снижения вирусной нагрузки являются тенофовир и энтекавир. [18]

• Анализ 10 РКИ при HBeAg-положительном заболевании показал, что пропорция пациентов, достигших неопределяемого уровня ДНК HBV после 1 года лечения, оказалась следующей: 93,9% для тенофовира, 73,0% для энтекавира, 62,5% для телбивудина, 52,9% для телбивудина с ламивудином, 48,9% для адефовира, 38,1% для ламивудина, 37,4% для адефовира с ламивудином, 7,2% для плацебо. Назначение тенофовира ассоциировалось с большей вероятностью достичь вирусной супрессии, нежели при применении других ПППД.

• Анализ 13 РКИ выявил отсутствие статистически значимой разницы между ПППД в том, что касается HBeAg-сероконверсии после 1 года лечения.

Систематический обзор 19 РКИ, проверивших монотерапию хронического вирусного гепатита B нуклеозидными или нуклеотидными аналогами или интерфероном, установил, что наиболее эффективными в задаче снижения вирусной нагрузки являются тенофовир и энтекавир. [19]

• Анализ 14 РКИ продемонстрировал следующие относительные риски достижения неопределяемой вирусной нагрузки (относительно энтекавира) после 1 года лечения: 1,27 для тенофовира, 0,67 для телбивудина, 0,38 для ламивудина, 0,33 для адефовира, 0,23 для пэгинтерферона альфа-2a/2b, 0,14 для интерферона альфа-2b, 0,01 для плацебо.

 

Тенофовир

Тенофовир улучшил вирусологический ответ (супрессия ДНК HBV) через 48 недель лечения хронического вирусного гепатита B, но не через 24 недели, если сравнивать с энтекавиром. [20]

Назначение тенофовира ассоциировалось с большей вирусной супрессией, чем применение адефовира в ходе лечения хронического вирусного гепатита B. [21] [22] Длительное применение тенофовира (на протяжении 7 лет) ассоциировалось с устойчивыми вирусологическим (супрессия ДНК HBV), биохимическим (нормализация АЛТ) и серологическим (потеря HBeAg, потеря HBsAg) ответами. [23]

Назначение тенофовира привело к повышенной частоте вирусной супрессии по сравнению с применением адефовира у китайских пациентов, прежде не получавших ПППД против хронического вирусного гепатита B. [24]

 

Энтекавир

Энтекавир эффективнее ламивудина в отношении вирусологического (супрессия ДНК HBV), биохимического (нормализация АЛТ) и гистологического (ослабление некровоспаления без ухудшения степени фиброза) улучшений в ходе лечения хронического вирусного гепатита B. [25] [26] [27] [28] Разницы в частоте HBeAg-сероконверсии не выявлено. [29]

Назначение энтекавира при лечении хронического вирусного гепатита B ассоциировалось с более существенным снижением вирусной нагрузки по сравнению с применением адефовира. [30]

Продолжение приема энтекавира для лечения хронического вирусного гепатита B снизило частоту вирусной отдачи (повышение вирусной нагрузки после первоначального ее снижения) по сравнению с переходом на ламивудин у пациентов, ранее получавших энтекавир и имевших неопределяемую вирусную нагрузку. [31]

Энтекавир и телбивудин одинаково эффективны в задаче снижения вирусной нагрузки и уровня АЛТ у пациентов с HBeAg-положительным хроническим вирусным гепатитом В. [32]

 

Телбивудин

Телбивудин по крайней мере столь же эффективен, как ламивудин, в отношении снижения вирусной нагрузки и гистологического (ослабление некровоспаления без ухудшения степени фиброза) ответа в ходе лечения хронического вирусного гепатита B. [33] [34] После 2 лет лечения телбивудин превзошел ламивудин с точки зрения терапевтического ответа (снижение уровня ДНК HBV и либо потеря HBeAg, либо нормализация АЛТ). [35]

Телбивудин снизил вирусную нагрузку в большей степени, чем адефовир, при лечении хронического вирусного гепатита B. [36] [37]

 

Эффективность комбинированного лечения

Интерферон и ПДДД

Сочетание из тенофовира и пэгинтерферона альфа-2a ассоциировалось с повышенной частотой клиренса HBsAg в сравнении с назначением каждого препарата отдельно у пациентов с хроническим вирусным гепатитом B. [38] [39]

Сочетание из энтекавира и пэгинтерферона альфа-2a улучшило ответ на лечение (супрессия ДНК HBV, потеря HBsAg) в сравнении с монотерапией энтекавиром при хроническом вирусном гепатите B и компенсированном заболевании печени. [40]

Добавление энтекавира к пэгинтерферону альфа-2b улучшило вирусологический ответ (супрессия ДНК HBV) в ходе лечения HBeAg-отрицательного хронического вирусного гепатита B в сравнении с интерфероновой монотерапией, но преимущество было потеряно в течение последующих наблюдений. [41] [42]

Добавление ламивудина к пэгинтерферону альфа-2b улучшило, в сравнении с интерфероновой мотонотерапией, вирусологический (супрессия ДНК HBV, клиренс HBeAg) и биохимический (нормализация АЛТ) устойчивые ответы в ходе лечения хронического вирусного гепатита B, но преимущество было потеряно в течение последующих наблюдений. [43] [44]

Добавление ламивудина или адефовира к пэгинтерферону альфа-2a/2b улучшило, в сравнении с одним только интерфероном, вирусологический (супрессия ДНК HBV) и биохимический (нормализация АЛТ) ответы к концу лечения, но не в конце наблюдения за пациентами с хроническим вирусным гепатитом B. [45]

Назначение пэгинтерферона альфа-2a характеризовалось повышенной частотой устойчивого ответа (HBeAg-сероконверсия) в сравнении с применением ламивудина в ходе лечения HBeAg-положительного хронического вирусного гепатита B, однако комбинация указанных препаратов не оказалась эффективнее интерферона. [46] [47] [48] [49]

Назначение пэгинтерферона альфа-2a характеризовалось повышенной частотой устойчивого ответа (супрессия ДНК HBV, потеря HBsAg, нормализация АЛТ) в сравнении с применением ламивудина в ходе лечения HBeAg-отрицательного хронического вирусного гепатита B, однако комбинация указанных препаратов не оказалась эффективнее интерферона. [50] [51] [52]

Добавление рибавирина к пэгинтерферону альфа-2a не ассоциировалось с повышенной частотой устойчивого ответа (супрессия ДНК HBV, нормализация АЛТ), чем интерфероновая монотерапия, у пациентов с HBeAg-отрицательным хроническим вирусным гепатитом B. [53] [54]

 

ПДДД

Сочетание из энтекавира и тенофовира сильнее снизило вирусную нагрузку по сравнению с применением только энтекавира у HBeAg-положительных пациентов с хроническим вирусным гепатитом B. [55]

Сочетание из адефовира и энтекавира ассоциировалось с большей вирусной супрессией по сравнению с монотерапией адефовиром при лечении хронического вирусного гепатита B, резистентного к ламивудину. [56]

Сочетание из адефовира и энтекавира увеличило вирусную супрессию после 1 года лечения в сравнении с продолжением терапии комбинацией из ламивудина и адефовира у пациентов с хроническим вирусным гепатитом B, рефрактерным к лечению. [57]

Сочетание из ламивудина и адефовира оказало схожий эффект на снижение уровней ДНК HBV и АЛТ в сравнении с монотерапией энтекавиром, но увеличило риск почечной недостаточности при хроническом вирусном гепатите B с декомпенсированным циррозом. [58]

Добавление эмтрицитабина к тенофовиру ассоциировалось со схожей вирусной супрессией в сравнении с мононазначением тенофовира у пациентов с хроническим вирусным гепатитом B и неполной вирусной супрессией после терапии адефовиром. [59]

 

Комплементарная и альтернативная медицина

Дополнительное мануальное иглоукалывание снизило вероятность обнаружения ДНК HBV у пациентов, проходящих лечение хронического вирусного гепатита B противовирусными препаратами, иммуномодуляторами, антидепрессантами, гепатопротекторами. [60]

Корень софоры желтоватой (Sophorae flavescentis) снизил уровни ДНК HBV и HBeAg. [61] [62]

Назначение китайского растительного препарата «Сяо Чай Ху Тан» (Xiao Chai Hu Tang) ассоциировалось со сниженной вероятностью обнаружения ДНК HBV и HBeAg. [63]

Добавление китайских растительных препаратов «Шуанху Цингань» (Shuanghu Qinggan) и «Игань Ици Цзеюй» (Yigan Yiqi Jieyu) к ламивудину характеризовалось повышенной частотой HBeAg-сероконверсии и сниженным уровнем HBeAg в сравнении с назначением только ламивудина. [64]

 

Осложнения при хроническом вирусном гепатите B

Общая информация

Течение хронического вирусного гепатита B в ряде случаев сопровождается осложнениями, связанными с прогрессированием заболевания и затрагивающими печень, как то: цирроз, печеночная декомпенсация (требует трансплантации печени), рак печени (гепатоцеллюлярная карцинома).

• Установлено, что ежедневный прием аспирина (≤ 100 мг/день) снижает риск развития рака печени на 29%. [65]

Внепеченочные осложнения хронического вирусного гепатита B следующие: [1] [66]

• узелковый полиартериит (острый некротизирующий васкулит): распространенность 30–70%, затрагивает кожу, сердце, почки, нервную систему;
• гломерулонефрит: распространенность 0,1–25%;
• полиартрит;
• артралгия;
• красный плоский лишай ротовой полости;
• буллёзная пузырчатка;
• криоглобулинемия;
• синдром Джанотти — Крости (папуллёзный акродерматит детей);
• синдром Гийенна — Барре (редко).

 

Почечные осложнения

Особое место среди внепеченочных осложнений хронического вирусного гепатита B занимают осложнения со стороны почек: они встречаются с частотой приблизительно 20%. [67]

Наиболее распространенные почечные осложнения при хроническом вирусном гепатите B следующие: [68] [69] [70] [71]

• мембранозная нефропатия;
• узелковый полиартериит;
• мембранопролиферативный гломерулонефрит;
• криоглобулинемия (типа II и типа III);
• IgA-нефропатия;
• амилоидоз;
• мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит;
• HBsAg-отрицательный HBV-ассоциированный гломерулонефрит;
• фокальный сегментарный гломерулосклероз;
• болезнь минимальных изменений.

Нарушения электролитного баланса, связанные с лечением хронического вирусного гепатита B, включают дисфункцию почечных канальцев, которая может включать в себя: [69] [70] [71]

• метаболический ацидоз;
• проксимальную тубулопатию с синдромом Фанкони (проксимальный почечный тубулярный ацидоз);
• гипофосфатемию.

Некоторые лекарственные препараты могут вызывать почечную дисфункцию: [69] [70] [71]

• ПППД для лечения хронического вирусного гепатита B, такие как энтекавир;
• аминогликозиды;
• нестероидные противовоспалительные средства (НПВС);
• вальпроевая кислота.

Почечная дисфункция у пациентов с HBV-ассоциированным фиброзом включает острое повреждение почек, связанное с уменьшением объема тканевой жидкости, острым тубулярным некрозом или гепаторенальным синдромом. [71]

 

Прогнозы при хроническом вирусном гепатите B

Общая информация

Хронический вирусный гепатит B спонтанно разрешается у 0,5–1% пациентов. [3]

Серьезные последствия развиваются у 15–40% лиц с хроническим вирусным гепатитом B. [16]

При перинатально приобретенной HBV-инфекции летальность от гепатоцеллюлярной карциномы или цирроза составляет 40% у мужчин и 15% у женщин. [3]

Обострение хронического вирусного гепатита B (повышение АЛТ в 3 раза и более и выше 100 Ед/л) может возникнуть в следующих случаях: [16]

• у HBeAg-положительных пациентов, получающих лечение интерфероном альфа;
• после отмены лечения, особенно при отсутствии сероконверсии HBeAg;
• у пациентов с коинфекцией ВИЧ и низким количеством T-клеток CD4⁺, у которых происходит восстановление иммунитета после ВААРТ;
• в связи с появлением HBV-мутаций, устойчивых к ПППД.

Хронический вирусный гепатит B ассоциирован с благоприятным течением у здоровых непьющих HBeAg-отрицательных людей с нормальными печеночными пробами. [72]

 

Летальность

Хронический вирусный гепатит B ассоциирован с повышенным смертельным исходом по любой причине, смертью от рака печени, смертью от цирроза. Указанные риски у HBsAg-положительных лиц увеличены в 1,7, 22,4 и 5,4 раза соответственно. [73]

Хронический вирусный гепатит B ассоциирован с повышенным в 12,2 раза риском смерти, связанной с заболеванием печени. [74]

В приблизительно половине смертельных исходов у пациентов с хроническим вирусным гепатитом B причиной являются осложнения, вызванные этим вирусом. [75]

 

Цирроз

Факторы риска развития цирроза у пациентов с хроническим вирусным гепатитом B следующие: [16]

• возраст (более продолжительная инфекция);
• HBV генотипа C;
• высокий уровень ДНК HBV: относительно неопределяемого уровня ДНК HBV (< 300 копий/мл) риск цирроза вырастает в 1,4 раза (при уровне ДНК HBV в диапазоне 300–9900 копий/мл), в 2,5 раза (10 000–99 000 копий/мл), в 5,6 раза (100 000–990 000 копий/мл), в 6,5 раза (>1 млн копий/мл); [76]
• регулярное употребление алкоголя;
• коинфекция гепатитом С, гепатитом D или ВИЧ;
• канцерогены окружающей среды, такие как афлатоксин;
• курение.

Распространенность значительного фиброза (эластичность печени > 7,0 кПа), тяжелого фиброза (> 8,1 кПа) и цирроза (> 10,3 кПа) при хроническом вирусном гепатите B составляет 45%, 34% и 22%. [99]

• Среди факторов риска тяжелого фиброза: мужской пол, возраст старше 65 лет, повышенный уровень АЛТ.

 

Рак печени

Факторы риска развития рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы) у пациентов с хроническим вирусным гепатитом B следующие: [7]

• факторы пациента:

• возраст старше 40 лет; [77]
• мужской пол; [77]
• иммунокомпрометированный статус;
• гепатоцеллюлярная карцинома в семейном анамнезе;
• рождение в странах Африки к югу от Сахары.

• факторы болезни:

• наличие цирроза; [77]
• наличие HBsAg; [79] [87]
• наличие HBеAg; [80] [81] [82] [83]
• высокий уровень ДНК HBV (> 10 тыс. копий/мл); [84] [85]
• повышенный уровень АЛТ; [88] [89]
• длительный интервал до сероконверсии HBeAg;
• переход к HBeAg-отрицательному хроническому вирусному гепатиту B;
• HBV генотипа C; [77]
• особенности лекарственной терапии: назначение энтекавира ассоциировано с повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с применением тенофовира. [78]

• внешние факторы:

• коинфекция гепатитом С [86], гепатитом D или ВИЧ;
• интенсивное употребление алкоголя;
• метаболический синдром (ожирение или диабет);
• афлатоксин;
• курение.

Лечение хронического вирусного гепатита B снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

• Назначение интерферона либо нуклеозидных или нуклеотидных аналогов снизило риск развития рака печени при лечении хронического вирусного гепатита B. [90] [91] [92]

• Применение нуклеозидных или нуклеотидных аналогов при хроническом вирусном гепатите B в ходе лечения продолжительностью 24 месяца и дольше снизило риск развития рака печени. [93]

• Длительное (8 лет) лечение хронического вирусного гепатита B при помощи тенофовира привело к снижению риска развития рака печени у пациентов без цирроза. [94]

• Лечение хронического вирусного гепатита B при помощи пэгилированного интерферона альфа-2a ассоциировано со сниженным риском развития рака печени в сравнении с лечением нуклеозидными или нуклеотидными аналогами. [95]

• Назначение нуклеозидных или нуклеотидных аналогов связано со сниженной вероятностью рецидива рака печени и продленной выживаемостью пациентов после резекции HBV-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы. [96]

 

Реактивация вируса гепатита B

Реактивация вируса гепатита В (HBV) — это синдром, характеризующийся повторным появлением частиц HBV у пациентов с ранее разрешенным HBV или увеличением виремии HBV у пациентов с ранее неактивным хроническим вирусным гепатитом В. [97]

Реактивация вируса гепатита B может стать причиной значительной заболеваемости и летальности, но ее можно предотвратить, если выявить путем скрининга входящих в группу риска лиц и начать противовирусную профилактику при наличии показаний.

• Определение реактивации HBV варьируется в разных руководствах, но общая концепция схожа. У пациентов с хроническим вирусным гепатитом B (наличие HBsAg в течение не менее чем 6 месяцев и определяемый уровень ДНК HBV) реактивация означает рост уровня ДНК HBV выше исходного. У пациентов с разрешенным HBV (отсутствие HBsAg, наличие anti‐HBc) реактивация означает либо появление ДНК HBV, либо переход к статусу наличия HBsAg. Последний процесс известен как обратная сероконверсия.

Реактивация HBV может произойти спонтанно, но наиболее часто она встречается после иммуносупрессивной терапии.

HBsAg-положительные пациенты подвержены наибольшему риску реактивации HBV, особенно при повышенном уровне ДНК HBV.

Вероятность реактивации HBV после приема иммуносупрессивных или цитотоксических лекарственных препаратов следующая: [7]

• Реактивация HBV после противоопухолевой терапии зарегистрирована у 41–53% пациентов с HBsAg-положительным и anti-HBc-положительным статусом и у 8–18% пациентов с HBsAg-отрицательным и anti-HBc-положительным статусом.

• Реактивация HBV после противоревматической терапии зарегистрирована у 12,3% пациентов с HBsAg-положительным и anti-HBc-положительным статусом и у 1,7% пациентов с HBsAg-отрицательным и anti-HBc-положительным статусом.

Для пациентов, проходящих иммуносупрессивную или цитотоксическую терапию, рекомендовано: [7]

• Проводить тестирование на HBsAg и anti-HBc до начала иммуносупрессивной, цитотоксической или иммуномодулирующей терапии.

• При HBsAg-положительном и anti-HBc-положительном статусе следует начать профилактику HBV до начала указанной терапии.

• При HBsAg-отрицательном и anti-HBc-положительном статусе следует рассмотреть возможность профилактики HBV по необходимости с мониторингом АЛТ, ДНК HBV и HBsAg, при этом профилактика рекомендована всем пациентам, получающим терапию анти-CD20-антителами (например, ритуксимабом) или проходящим трансплантацию стволовых клеток.

• При наличии показаний профилактику HBV следует начинать как можно раньше и продолжать ее на протяжении всей иммуносупрессивной терапии, а затем в течение не менее чем 6 месяцев после ее завершения (не менее чем 12 месяцев в случае терапии анти-CD20-антителами).

• Профилактику HBV следует осуществлять ПППД с высоким барьером резистентности, такими как тенофовир или энтекавир.

• После завершения профилактики HBV необходимо наблюдать за пациентами в течение 12 месяцев ввиду риска реактивации HBV.

При коинфекции вируса гепатита C (HCV) существует риск реактивации HBV при назначении ПППД против HCV, если пациенты одновременно не получают ПППД против HBV. [98]

 

Коинфекция

Коинфекция вирусом гепатита B и вирусом гепатита C ассоциирована с повышенными частотами развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, чем при инфекции одним из вирусов. [100] [101] [102]

Коинфекция вирусом гепатита B и вирусом гепатита D почти всегда приводит к хронической инфекции обоими вирусами и ассоциирована с повышенными частотами развития цирроза и декомпенсации печени, чем при инфекции только HBV. [103] [104]

Коинфекция вируса гепатита B и ВИЧ существенно увеличивает риск развития СПИДа или смерти по причине печеночных осложнений. [105] [106] При этом риск смерти увеличивается при повышенном уровне ДНК HBV (≥ 2 тыс. копий/мл) вне зависимости от времени начала ВААРТ. [107]