Голландская «ЮниКьюэ» (uniQure) поделилась обновленными результатами продолжающихся клинических испытаний фазы IIb, проверяющих безопасность и эффективность экспериментальной генной терапии AMT-061, предназначенной для лечения тяжелой или умеренно-тяжелой гемофилии B.
Генотерапия AMT-061 (AAV-hFIXco-Padua) предполагает аденовирус-векторный перенос генной кассеты, содержащей фирменный вариант фактора свертывания крови IX (FIX) с мутацией FIX-Padua (R338L), который характеризуется повышенной приблизительно в восемь раз активностью по сравнению с немутантным FIX. Последующая генная экспрессия FIX восполняет недостаточность последнего, которого критически мало при гемофилии B.
Использование аденоассоциированного вирусного вектора серотипа 5 (AAV5) позволяет избежать проблем, связанных с возможным наличием в организме пациентов нейтрализующих антител, которые могут быть в наличии ввиду широкой распространенности непатогенных инфекций, вызванных аденовирусами. Так, в европейской популяции частота наличия нейтрализующих антител следующая: AAV5 (3,2%), AAV8 (19%), AAV2 (59%) и AAV1 (50,5%).
Клинические исследования NCT03489291 фазы IIb (несравнительные, открытые, многоцентровые) привлекли трех пациентов с тяжелой гемофилией B (эндогенная активность FIX менее 1%), получивших одну внутривенную инъекцию AMT-061, содержащую 2×1013 геномных копий/кг. По прошествии 12 недель усредненный уровень FIX вырос до 38% от нормального, тем самым перешагнув тот порог в 12%, который считается достаточным для устранения или существенного уменьшения риска спонтанных кровотечений. Ранее, после 6 недель, был показан усредненный 31-процентный подъем FIX.
Результаты для отдельных пациентов следующие:
- 1-й пациент: активность FIX составила 48% от нормальной по истечении 16 недель после инъекции AMT-061;
- 2-й пациент: 25% — 14 недель;
- 3-й пациент: 51% — 12 недель.
Никто из участников не столкнулся с потерей активности FIX или эпизодами кровотечений, никому не потребовались инфузии заместительной терапии.
Попутно «ЮниКьюэ» приступила к опорным клиническим испытаниям HOPE-B (NCT03569891) фазы III (открытым, многоцентровым, международным), основной задачей которых является оценка активности FIX по прошествии 26 недель после инъекции AMT-061 среди пациентов (n=56) с тяжелой или умеренно-тяжелой гемофилией B. Результаты будут готовы к концу 2020 года. Подача заявки на регистрацию AMT-061 ожидается в 2021-м.
Ближайшим конкурентом AMT-061 является генотерапевтический фиданакоген элапарвовек (fidanacogene elaparvovec, SPK-9001), которым занимаются «Спарк терапьютикс» (Spark Therapeutics) и «Пфайзер» (Pfizer) и который аналогично приступил к клиническим испытаниям фазы III. Эффективность SPK-9001, как было продемонстрировано в клинических исследованиях фазы I/II, укладывается в диапазон 38–55-процентного роста активности FIX по прошествии 12 недель. Между тем назначение SPK-9001 характеризуется некоторыми проблемами: во-первых, отмечен подъем печеночных трансаминаз, что потребовало применения кортикостероидов, и, во-вторых, он не используется в случае наличия у пациентов нейтрализующих антител к фирменному аденовирус-векторному капсиду AAV-Spark100 (таковые встречаются у 40% больных).
