Главное
«Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек) — генная терапия, предназначенная для лечения тяжелой гемофилии A у взрослых пациентов без ингибиторов фактора свертывания крови VIII (FVIII) и без определяемых антител к аденоассоциированному вирусу серотипа 5 (AAV5).
«Роктавиан» получил маркетинговое разрешение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) в конце августа 2022 года. Разрешение выдано условно, то есть препарату предстоит окончательно подтвердить свою эффективность.
«Роктавиан» разработан «БайоМарин фармасьютикал» (BioMarin Pharmaceutical).
Цена «Роктавиана» установлена в 1,5 млн евро (1,5 млн долларов).
К концу сентября 2022 года «БайоМарин» запланировала отправить регистрационное досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
Что такое гемофилия A
Гемофилия А — X-сцепленное рецессивное нарушение процесса свертывания крови.
Гемофилия A вызывается недостаточной активностью или дисфункцией фактора свертывания крови VIII (FVIII) в коагуляционном каскаде.
Гемофилия A может быть либо наследственным заболеванием, обусловленным генетической аберрантностью (хромосомной мутацией), либо приобретенным иммунологическим процессом.
Наследственной гемофилией A страдают преимущественно лица мужского пола, распространенность составляет 25 случаев на 100 тыс. живорождений.
Клинический фенотип пациентов с гемофилией A обычно тесно коррелирует с уровнем остаточной экспрессии FVIII:
- Тяжелая гемофилия А характеризуется активностью FVIII ниже 1% от активности немутантного типа FVIII (плазматический уровень FVIII ниже 1 МЕ/дл) и частыми спонтанными кровотечениями в суставы или мышцы.
- Умеренная гемофилия А характеризуется активностью FVIII в пределах 1–5% (1–5 МЕ/дл), периодическими спонтанными кровотечениями, длительными кровотечениями при хирургических операциях или незначительных травмах.
- Легкая гемофилия А характеризуется активностью FVIII выше 5–40% (выше 5–40 МЕ/дл) и сильными кровотечениями после операции или серьезной травмы. Спонтанные кровотечения редки.
Клинические проявления тяжелой формы гемофилии A представлены частыми эпизодами спонтанных кровотечений, преимущественно в суставах и мягких тканях, с существенно повышенным риском смерти от кровоизлияния, затрагивающего головной мозг. У пациентов с умеренной формой заболевания могут наблюдаться проявления, сходные с таковыми у пациентов с тяжелой формой, что приводит к сопоставимому фенотипу кровотечений.
Лечение тяжелой формы гемофилии A предполагает внутривенные вливания заместительных концентратов рекомбинантного FVIII, причем как в качестве профилактики (обычно два-три раза в неделю), так и непосредственно в момент кровотечения — в целях соответственно предотвращения или купирования эпизодов кровотечения.
Жизнь пациентов с гемофилией A резко изменилась в лучшую сторону, когда в середине ноября 2017 года «Рош» (Roche) предложила препарат «Гемлибра» (Hemlibra, эмицизумаб), предназначенный для предупреждения кровотечений или снижения их числа при гемофилии A. В поддерживающем режиме препарат применяется подкожно (самостоятельно пациентом) один раз в неделю, в две недели или даже в месяц.
В любом случае существует неудовлетворенная медицинская потребность в новых препаратах для лечения и профилактики кровотечений при гемофилии A.
«Роктавиан»: механизм действия валоктокогена роксапарвовека
Валоктокоген роксапарвовек (valoctocogene roxaparvovec, AAV5-hFVIII-SQ, BMN 270), или, если сокращенно, валрокс (valrox), — генная терапия, которая после однократного применения обещает раз и навсегда избавить от гемофилии A. Ну или свести ее до состояния до той степени тяжести, которое минимально отражается на качестве жизни пациента.
Валоктокоген роксапарвовек представляет собой аденовирусный вектор серотипа 5 (AAV5), лишенный способности реплицироваться и несущий кодон-оптимизированный трансген фактора свертывания крови VIII (FVIII), в котором, ввиду ограниченной емкости экспрессирующей кассеты AAV5, устранен B-домен (SQ-вариант FVIII). Добавлен небольшой, но эффективный гибридный печень-специфический промотор транскрипции. [1] [2]
После однократной внутривенной инфузии «Роктавиана» организм пациента начинает самостоятельно вырабатывать эндогенный FVIII (главным образом эндотелиальными клетками печеночного синусоида), доводя его экспрессию до приемлемого уровня, чтобы смело утверждать о трансформации тяжелой формы гемофилии A в легкую или умеренную.
«Роктавиан»: эффективность лечения гемофилии A
Клиническое исследование GENEr8-1 (NCT03370913) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) охватило взрослых мужчин (n=132) с наследственной гемофилией A.
Гемофилия A участников должна была характеризоваться тяжелым течением, то есть активность фактора свертывания крови VIII (FVIII) не превышала 1% (уровень FVIII ≤ 1 МЕ/дл). Участники должны были следовать профилактике кровотечений при помощи концентратов FVIII на протяжении как минимум одного года. В их крови не должно было быть ни ингибиторов FVIII, ни антител против AAV5-капсида.
Испытуемые получили однократное внутривенное вливание валоктокогена роксапарвовека в дозе 6×1013 вирусных геномов/кг. После инфузии профилактическое применение концентратов FVIII продолжалось 4 недели.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена изменением активности FVIII в течение 49–52 недель после терапии.
После применения «Роктавиана» средний и медианный уровень активности FVIII составил 43±46 и 24 МЕ/дл (межквартильный размах [IQR] 12–62). Другими словами, генно-терапевтическое лечение гемофилии A полностью трансфомировало ее течение и тяжесть.
Так, медианная активность FVIII ≥ 40 МЕ/дл была отмечена у 38% пациентов, то есть они оказались в статусе без гемофилии. Активность FVIII в пределах 5−40 МЕ/дл была зафиксирована у 50%: заболевание обрело легкую форму. Активность FVIII < 5 или < 3 МЕ/дл была зарегистрирована для 12% и 9%: гемофилия стала характеризоваться течением с умеренной степенью тяжести.
Соответственно произошли положительные изменения, связанные с необходимостью в заместительной терапии FVIII и частотой кровотечений, требующих купирования.
Если изначально пациентам в пересчете на год требовалось средних 136 и медианных 129 процедур вливаний концентратов FVIII объемом средних 3961 МЕ/кг и медианных 3754 МЕ/кг, то после генно-терапевтического лечения препаратом «Роктавиан» число таких процедур сократилось до 2,0 (снижение на 99%) и 0 при уменьшении объемов до 57 МЕ/кг (снижение на 99%) и 0 МЕ/кг.
Если изначально частота кровотечений в пересчете на год (ABR) составляла средних 4,8 и медианных 2,8, то после применения валоктокогена роксапарвовека их частота сократилась до 0,8 (снижение на 84%) и 0. Пропорция пациентов без каких-либо кровотечений составила 80%.
У пациентов (n=17), которые прошли генную терапию как минимум 2 года назад, по прошествии 104 недель наблюдений уровень активности FVIII составил средних 24±29 МЕ/дл и и медианных 15 МЕ/дл (IQR 6–29). При этом для 18% был справедлив статус без гемофилии, у 59% заболевание протекало в легкой форме, у 24% гемофилия A характеризовалась умеренной степенью тяжести.
Экспертные комментарии
Основной проблемой генно-терапевтического лечения тяжелой гемофилии A у пациентов, однократно получивших препарат «Роктавиан» (Roctavian, валоктокоген роксапарвовек), является уровень активности фактора свертывания крови VIII (FVIII), который, достигнув уровня у людей без гемофилии, постепенно снижается.
Так, в период 5-летних наблюдений за участниками клинического испытания NCT02576795 фазы I/II, которым был назначен валоктокоген роксапарвовек (valoctocogene roxaparvovec) в дозе 6×1013 вирусных геномов/кг, активность FVIII падала с каждым годом: до соответствующих средних 64%, 36%, 33%, 24%, 12% и медианных 60%, 26%, 20%, 16%, 8%. Другими словами, если сразу после лечения можно было говорить о полном излечении гемофилии A, то затем она возвращалась, по итогам остановившись на стадии легкой степени тяжести. [1] [2] [3]
Если рассматривать частоту кровотечений в пересчете на год (ABR), здесь всё в порядке: за 5-летний период она снизилась на 95% от исходного значения — до кумулятивных средних 0,8 и медианных 0,0 ([межквартильный размах, IQR] 0,0–5,0), притом что у 86% пациентов кровотечений вообще не было.
Вот как изменялась ABR, до лечения составлявшая средних 16,3 и медианных 16,5 (IRQ 0,0–40,0), на протяжении 5 лет после применения «Роктавиана»: средних 1,3; 0,2; 0,7; 1,3 и 0,7 и медианных 0,0 (IRQ 0,0–7,6), 0,0 (IRQ 0,0–1,0), 0,0 (IRQ 0,0–4,0), 0,0 (IRQ 0,0–7,9) и 0,0 (IRQ 0,0–4,0).
В целом пока неясно, как долго продержится целительный эффект генной терапии гемофилии A с точки зрения поддержания уровня активности FVIII на приемлемом и клинически значимом уровне. Следует понимать, что назначить «Роктавиан» можно только один раз ввиду выработки антител на вирусный вектор: повторная экспозиция того же вектора сопровождается риском мощного иммунного ответа, который не только будет препятствовать успешной доставке в организм генетического материала, но может отразиться жизнеугрожающими побочными реакциями.
Пациенты, которые, возможно, и хотели бы навсегда избавиться от бремени гемофилии A, особо спешить не будут, весьма пристально рассматривая «Роктавиан» и попутно надеясь на какое-либо иное лечение, более надежное.
Именно по причине недостаточной ясности продолжительности терапевтического эффекта «Роктавиана» его выход на рынок сопровождался рядом препятствий. В начале ноября 2020 года «БайоМарин» отозвала заявку на авторизацию «Роктавиана» в Европе ввиду невозможности удовлетворить требования EMA, поставившего под сомнение безопасность генной терапии гемофилии A и длительность ее эффекта — ввиду относительно непродолжительной клинической проверки. В середине августа 2020 года FDA отказалось одобрять «Роктавиан» в целом по такой же причине.
Согласно оценкам «БайоМарин», в Европе насчитывается приблизительно 8 тыс. пациентов с тяжелой гемофилией A, из них подходят для проведения генной терапии где-то 3,2 тыс. человек.
«БайоМарин» продолжает переговоры с системами здравоохранения отдельных европейских стран, включая Германию, Францию, Италию, Испанию. Будут заключены соглашения, предусматривающие возвращение части оплаты, если в 5-летний период после лечения оно прекратило работать, то есть пациенту пришлось вернуться к стандартной заместительной терапии гемофилии A. Так, например, если эффект «Роктавиана» пропадет через 4 года, «БайоМарин» вернет 20% от заплаченных 1,5 млн евро. Рисков здесь не так много, ведь только 4,5% пациентов (n=6/134), прошедших клинические испытания, столкнулись с провалом генно-терапевтического лечения.
Цена «Роктавиана» в США, если он будет одобрен, окажется традиционно выше, чем в Европе. В январе 2020 года, еще до отказа FDA, «БайоМарин» рассчитывала на сумму от 2 до 3 млн долларов. Столь астрономическая стоимость вроде как удовлетворяла поставщиков услуг медицинского страхования, ведь пожизненная заместительная терапия американского пациента с тяжелой гемофилией A обходится несравненно дороже, доходя до 25 млн долларов.
Согласно подсчетам Института клинико-экономической экспертизы США (ICER) образца осени 2020 года, предполагаемая американская цена в 2,5 млн долларов за «Роктавиан» является приемлемой, но исключительно по причине высокой стоимости заместительной терапии гемофилии A рекомбинантными FVIII. К концу 2022 года ICER завершит оценку справедливой стоимости валоктокогена роксапарвовека с учетом накопленных данных его долгосрочной пользы.
Согласно отраслевым прогнозам, продажи «Роктавиана» достигнут 695 млн долларов в 2026 году.
