«Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения мышечной дистрофии Дюшенна у пациентов с подтвержденной мутацией гена дистрофина (DMD), подходящей для терапевтического пропуска экзона 45.
«Амондис 45», разработанный «Сарепта терапьютикс» (Sarepta Therapeutics), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в условном порядке, то есть препарату еще предстоит подтвердить свою терапевтическую эффективность.
Цена «Амондиса 45» по прейскуранту для американских пациентов выставлена в 300 тыс. долларов в год (при массе тела 20 кг).
«Амондис 45» стал третьим лекарственным средством, подготовленным «Сарепта» для борьбы с мышечной дистрофией Дюшенна. Так, в сентябре 2016 года появился «Эксондис 51» (Exondys 51, этеплирсен), ориентирующийся на пациентов, заболевание которых пригодно для терапии путем пропуска экзона 51. В декабре 2019 года вышел «Виондис 53» (Vyondys 53, голодирсен), нацеленный на пропуск экзона 53.
В августе 2020 года свет увидел «Вилтепсо» (Viltepso, вилтоларсен) — прямой конкурент «Виондису 53», созданный «Эн-эс фарма» (NS Pharma) в составе японской «Ниппон Синяку» (Nippon Shinyaku).
«Амондис 45»: механизм действия касимерсена
Мышечная дистрофия Дюшенна является X-сцепленным рецессивным генетическим заболевание, приводящим к недостаточной активности дистрофина — белка, участвующего в связывании цитоскелета с внеклеточным матриксом.
Дистрофин расположен на цитоплазматической поверхности плазматической мембраны мышечных волокон и входит в состав крупного многокомпонентного гликопротеинового комплекса. Дистрофин обеспечивает механическое усиление сарколеммы и стабилизирует комплекс, защищая его от разрушения протеазами, чего патологически не происходит при отсутствии или сниженной экспрессии дистрофина. Потеря мембранных белков может привести к дегенерации мышечных волокон.
Итогом дистрофинопатии становятся прогрессирующая слабость проксимальных мышц, кардиомиопатия, дыхательная недостаточность. Болезнь проявляется обычно в возрасте 2–5 лет. Пациенты оказываются прикованными к инвалидному креслу до наступления, как правило, 13-летнего возраста. Мышечная дистрофия Дюшенна поражает только лиц мужского пола, распространенность составляет 1,7–4,2 случая на 100 тыс. Если миодистрофию Дюшенна оставлять без какого-либо лечения, смерть наступает к 20-летнему возрасту — по причине сердечной или дыхательной недостаточности.
Ген дистрофина (DMD), самый длинный ген в организме человека, представлен 79 экзонами и состоит из 2,4 млн пар нуклеотидов. Известно свыше 5 тыс. патогенных вариантов дистрофина, при этом 60–70% патогенных мутаций гена приходится на делеции экзонов и 5–10% — на дупликации экзонов.
Касимерсен (casimersen, SRP-4045), равно как этеплирсен (eteplirsen), голодирсен (golodirsen) и вилтоларсен (viltolarsen), представляет собой фосфородиамидатный морфолиновый антисмысловой олигонуклеотид.
Касимерсен, будучи структурным аналогом ДНК, связывается с экзоном 45 пре-мРНК дистрофина, реализуя его альтернативный сплайсинг за счет пропуска в ходе процессинга мРНК и тем самым (посредством восстановления рамки считывания) обеспечивая синтез внутренне усеченного, но функционального дистрофина. Выработка последнего восполняет критическую недостаточность этого белка при мышечной дистрофии Дюшенна. Заболевание переходит в менее тяжелую форму дистрофинопатии, фенотипически подобную на мышечную дистрофию Беккера.
Касимерсен способен изменить течение мышечной дистрофии Дюшенна в том случае, если заболевание поддается коррекции путем пропуска экзона 45. Речь идет о пациентах, ген дистрофина которых характеризуется делециями в экзонах 7–44, 12–44, 18–44, 44, 46, 46–47, 46–48, 46–49, 46–51, 46–53, 46–55, 46–57, 46–59, 46–60, 46–67, 46–69, 46–75, 46–78.
«Амондис 45» охватит приблизительно 8% больных с мышечной дистрофией Дюшенна. Если учитывать два предшествовавших лекарственных препарата «Сарепта» — «Эксондис 51» и «Виондис 53», терапия этого генетического заболевания уже может быть организована для 30% пациентов.
Подробно о механизме действия антисмысловых олигонуклеотидов рассказано в материале «„Эксондис 51“: лекарство против мышечной дистрофии Дюшенна».
«Амондис 45»: эффективность касимерсена в лечении мышечной дистрофии Дюшенна
Эффективность касимерсена была изучена в продолжающемся клиническом исследовании ESSENCE (NCT02500381) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном) среди мальчиков в возрасте 7–13 лет с мышечной дистрофией Дюшенна с подтвержденной делецией гена дистрофина, подходящей для терапевтического пропуска экзона 45.
Среди основных критериев включения в исследование:
- стабильная доза пероральных кортикостероидов на протяжении минимум 6 месяцев;
- незатронутые болезнью правый и левый бицепсы либо две других мышечных группы пояса верхних конечностей;
- способность к прохождению дистанции 300–450 м в 6-минутном тесте (6MWT);
- стабильная легочная функция: форсированная жизненная емкость легких (FVC) не менее чем 50% от прогнозируемой.
Участники еженедельно получали внутривенные вливания плацебо или «Амондис 45» в дозе 30 мг/кг.
По прошествии 48 недель были сняты промежуточные результаты, охватившие 16 пациентов в группе плацебо и 27 пациентов в группе касимерсена.
Эффективность «Амондиса 45» определялась путем оценки изменения уровня белка дистрофина в процентах от такового у здоровых людей. Согласно вестерн-блоттингу мышечных биоптатов бицепсов, данный усредненный показатель в группе касимерсена вырос с исходных 0,93% до 1,74% (разница 0,81%; p<0,001) — против прибавки с 0,54% до 0,76% (разница 0,22%; p=0,09) в контрольной группе. Расхождение между группами составило усредненных 0,59% (p=0,004).
Среди пациентов группы касимерсена, биоптаты которых были протестированны полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) на содержание мРНК с пропуском экзона 45 (n=22/27), у всех продемонстрирован соответствующий рост таковой, что позволяет говорить о 100-процентном ответе на лечение.
Отмечена статистически значимая положительная корреляция между пропуском экзона 45 и выработкой дистрофина: коэффициент ранговой корреляции Спирмена 0,635 (p<0,001).
«Амондис 45»: безопасность касимерсена в лечении мышечной дистрофии Дюшенна
Исследования на самцах мышей и крыс засвидетельствовали почечную токсичность касимерсена, проявившуюся дегенерацией почечных канальцев. И хотя испытания на людях не отметились ничем таким подобным, необходимо принимать во внимание, что в ходе изучения некоторых других антисмысловых олигонуклеотидов пациенты сталкивались с почечной токсичностью, включая потенциально летальный гломерулонефрит. Потому терапия «Амондисом 45» должна сопровождаться мониторингом функции почек.
Среди наиболее частых побочных реакций на назначение касимерсена: инфекции верхних дыхательных путей (у 65% пациентов — против 55% в группе плацебо), кашель (33% против 26%), лихорадочное состояние (33% против 23%), головная боль (32% против 19%), суставная боль (21% против 10%), боль в ротоглотке (21% против 7%).
Мышечная дистрофия Дюшенна: вопросы к терапии антисмысловыми олигонуклеотидами
«Амондис 45» — по аналогии с «Эксондисом 51», «Виондисом 53» и «Вилтепсо» — регуляторное одобрение получил условно: на базе суррогатной конечной точки. Четверка этих лекарственных средств обеспечила статистически значимый рост уровня белка дистрофина в скелетных мышцах, что с приемлемой вероятностью позволяет прогнозировать клиническую пользу для пациентов. FDA вынесло положительные вердикты ввиду жизнеугрожающей и инвалидизирующей природы мышечной дистрофии Дюшенна, надежной и высокоэффективной специфической терапии которой по-прежнему не предложено.
По мнению отраслевых экспертов, клинически значимой эффективностью любой терапии мышечной дистрофии Дюшенна является выход на синтез дистрофина de novo до не менее чем 10% от его нормального образования в здоровом организме. Даром что ли «Эксондис 51», обеспечивший подъем уровень дистрофина до всего лишь 0,44% после 48-недельного курса лечения, некоторые критики назвали «изящным с научной точки зрения плацебо».
К слову, Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) отказалось одобрять «Эксондис 51», ссылаясь на отсутствие должных клинических данных, которые бы подтвердили, что скромная прибавка уровня дистрофина, обеспечиваемая этеплирсеном, принесет пациентам долгосрочные положительные результаты. Возможно, регулятор поменяет свое решение, когда к 2026 году будут собраны результаты 144-недельного клинического исследования MIS51ON (NCT03992430) фазы III, проверяющего «Эксондис 51» в стандартной и повышенной вплоть до 6 раз дозе.
Продолжающееся клиническое испытание ESSENCE (NCT02500381), которое завершится к 2024 году, призвано подтвердить терапевтическую эффективность «Амондиса 45» и «Виондиса 53». По прошествии 96 и 144 недель лечения будет оценена мышечная функциональность пациентов: тестом 6MWT, способностью самостоятельно подниматься с пола, временем до потери амбулаторного статуса, амбулаторной оценкой состояния по шкале North Star (NSAA), показателем FVC. Кроме того, по истечении 96 недель терапии будет замерен уровень дистрофина в мышечных биоптатах (вестерн-блоттингом и иммуногистохимически).
Генная терапия мышечная дистрофия Дюшенна: долгая надежда
«Сарепта» продолжает разрабатывать генную терапию мышечной дистрофии Дюшенна, которая, похоже, подойдет всем больным без оглядки на мутационную подоплеку болезни. Есть надежда, что после однократной инъекции течение этого инвалидизирующего и фатального заболевания изменится кардинальным образом: пациенты не только избавятся от угрозы неминуемой смерти, но и получат шанс на более-менее полноценную самостоятельную жизнь.
Усилия «Сарепта» сосредоточены на вирус-векторной доставке в организм синтетического трансгена, кодирующего важнейшие домены белка дистрофина, критическая недостаточность которого является причиной миодистрофии Дюшенна. Поскольку аденовирусный вектор располагает ограниченной возможностью для переноса генетической информации (емкость составляет приблизительно 4,7 килобаз), он не способен транспортировать ген дистрофина, который слишком велик (2,4 мегабаз), потому вполне сойдет усеченный, но всё же функциональный вариант последнего — так называемый микродистрофин.
В начале января 2021 года «Сарепта» поделилась основными результатами продолжающегося клинического исследования NCT03769116 фазы II (рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, многоцентрового) генотерапевтической программы SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin), охватывающего мальчиков (n=41) в возрасте 4–7 лет с мышечной дистрофией Дюшенна.
По прошествии 12 недель после однократной дозы деландистрогена моксепарвовека (delandistrogene moxeparvovec, SRP-9001) уровень экспрессии микродистрофина вышел к 28,1% (p<0,0001). Продемонстрированы также должные биологические показатели: число копий вирус-векторных геномов на ядро (1,56), пропорция (33,0%) и интенсивность окрашивания (63,7%) дистрофин-положительных мышечных волокон, снижение креатинкиназы.
По истечении 48 недель исходный общий балл NSAA в группе генной терапии увеличился на 1,7 пункта (p=0,0090) — против его роста на 0,9 пункта (p=0,1411) в группе контроля. Однако разница не оказалась статистически значимой (p=0,37).
17-компонентная оценочная шкала NSAA используется для определения функциональных моторных навыков детей с мышечной дистрофией Дюшенна и применяется для отслеживания прогрессирования заболевания и терапевтических эффектов. Шкала NSAA учитывает способности пациентов к тому, чтобы стоять, ходить, вставать со стула и пола, стоять на одной ноге, подниматься и спускаться по ступенькам, прыгать, бегать и т. п.
На фоне столь разочаровывающих известий биржевые котировки «Сарепта» потеряли сразу половину стоимости: минус 7 млрд долларов рыночной стоимости предприятия.
«Сарепта», впрочем, не расстраивается, объясняя формальный провал испытания следующим образом. Рандомизация участников была стратифицирована по возрастным группам: 4–5 и 6–7 лет. В первой группе общий балл NSAA среди прошедших генную терапию прибавил 4,3 пункта (p<0,0001) — против его роста на 1,9 пункта (p=0,0126) среди получивших плацебо. Разница в 2,5 пункта получилась статистически значимой (p=0,0172), что связано, как утверждается, с исходным функциональным статусом пациентов, который был хорошо сбалансирован между группой генной терапии и плацебо. При этом во второй группе таковой характеризовался явным расхождением: в группу плацебо фактически попали пациенты с менее тяжелой степенью выраженности миодистрофии Дюшенна, если сравнивать с больными в группе экспериментального лечения. Другими словами, терапевтический провал деландистрогена моксепарвовека среди всей популяции включенных в исследование пациентов объясняется не тем, что изучаемая генная терапия неэффективна, а ошибками с подбором испытуемых.
Как бы то ни было, клиническое испытание продолжается.
В конце декабря 2019 года «Сарепта» предоставила «Рош» (Roche) все коммерческие права на SRP-9001 за пределами США. Взамен были получены авансом 750 млн долларов наличными и 400 млн долларов акциями, обещаны дополнительные выплаты до 1,7 млрд долларов по мере прохождения регуляторных и сбытовых этапов, плюс роялти от реализации.
В генную терапию мышечной дистрофии Дюшенна также погружены «Пфайзер» (Pfizer) и «Солид байосайенсиз» (Solid Biosciences), тестирующие соответственно фордадистроген мовапарвовек (fordadistrogene movaparvovec, PF-06939926) и SGT-001.
Дополнительные материалы
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Амондис 45» (Amondys 45, касимерсен) в США. [PDF]
Casimersen Treatment in Patients With Duchenne Muscular Dystrophy: Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics Over 144 Weeks of Treatment (NCT02530905 Phase I/II). [PDF]
Duchenne Population Potentially Amenable to Exon Skipping. [PDF]
Micro-dystrophin SRP-9001-102. Top-line Clinical Data (Part One). [PDF]
