Главное
«Алнайлам фармасьютикалс» (Alnylam Pharmaceuticals) и «Санофи» (Sanofi) поделились результатами позднестадийной клинической проверки экспериментального препарата фитусиран (fitusiran), изучаемого для профилактики кровотечений при гемофилии A и гемофилии B.
За разработкой фитусирана стоит «Алнайлам», которая в январе 2018 года лицензировала его «Санофи», отвечающей за клинические испытания и дальнейшую коммерциализацию. Взамен стороны договорились о выплате определенных сумм и роялти по мере реализации готового лекарства.
Фитусиран представляет собой лекарственное средство, построенное на базе технологии РНК-интерференции (RNAi). Фитусиран таргетирован на антитромбин (AT) в печени: молекула вмешивается в его трансляцию, связывая и разрушая матричную РНК (мРНК) антитромбина, тем самым заглушая его экспрессию и предотвращая синтез белка. В итоге повышается потенциал выработки тромбина и восстанавливается баланс гемостаза при гемофилии A и гемофилии B, причем вне зависимости от наличия или отсутствия ингибирующих антител к факторам свертывания крови.
Подробности
Клиническое исследование ATLAS-A/B (NCT03417245) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило лиц мужского пола (n=116) в возрасте 12 лет и старше с диагнозом гемофилии A или гемофилии B без ингибирующих антител к фактору свертывания крови VIII (FVIII) или фактору свертывания крови IX (FIX) соответственно.
Заболевание участников должно было носить тяжелую форму: уровень FVIII < 1% или FIX ≤ 2%.
На протяжении 9 месяцев испытуемым назначали 80 мг фитусирана один раз в месяц (для профилактики кровотечений) или концентрат фактора свертывания по необходимости (для купирования эпизодических прорывных кровотечений).
Первичная конечная точка была установлена частотой кровотечений в пересчете на год (ABR). Среди вторичных конечных точек: частота спонтанных кровотечений в пересчете на год (AsBR), частота кровотечений из суставов в пересчете на год (AJBR), изменение связанного со здоровьем качества жизни с позиций опросника физического здоровья при гемофилии (Hem-A-QoL).
Группа фитусирана продемонстрировала статистически и клинически значимые улучшения по отношению к группе контроля:
- Показатель ABR уменьшился на 89,9%: до оценочных 3,1 эпизода (95% ДИ: 2,3–4,3) — против 31,0 эпизода (95% ДИ: 21,1–45,5) [p<0,0001].
- Наблюдаемая медиана ABR составила 0,0 (межквартильный размах [IQR] 0,0–3,4) — против 21,8 (IQR 8,4–41,0).
- Кровотечений вообще не было у 50,6% пациентов — против 5,0%.
- Показатель AsBR снизился на 91,7%: до оценочных 1,8 эпизода (95% ДИ: 1,2–2,7) — против 22,0 эпизода (95% ДИ: 14,2–34,3) [p<0,0001].
- Показатель AJBR снизился на 90,3%: до оценочных 2,3 эпизода (95% ДИ: 1,6–3,3) — против 23,4 эпизода (95% ДИ: 15,4–35,7) [p<0,0001].
- Расхождение с контрольной группой по общему и физическому баллам Hem-A-QoL составило −7,07 (95% ДИ: −11,23 — −2,90; p=0,0011) и −19,75 (95% ДИ: −27,00 — −12,50; p<0,0001).
С нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечением, столкнулись 78,5% пациентов в группе фитусирана, и 45,0% в группе контроля. Если говорить о серьезных нежелательных событиях, таковые были отмечены у 5 человек, получавших фитусиран: два случая желчнокаменной болезни и по одному случаю холецистита, инфекции нижних дыхательных путей, астмы. Тромбозов и смертельных исходов не зарегистрировано.
Клиническое исследование ATLAS-INH (NCT03417102) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило лиц мужского пола (n=57) в возрасте 12 лет и старше с диагнозом гемофилии A или гемофилии B с ингибирующими антителами к FVIII или FIX соответственно.
Заболевание участников должно было носить тяжелую форму: уровень FVIII < 1% или FIX ≤ 2%.
На протяжении 9 месяцев испытуемым назначали 80 мг фитусирана один раз в месяц (для профилактики кровотечений) или по необходимости препараты шунтирующего действия (для купирования эпизодических прорывных кровотечений).
Показатели эффективности были установлены аналогичными таковым в ATLAS-A/B.
Группа фитусирана продемонстрировала статистически и клинически значимые улучшения по отношению к группе контроля:
- Показатель ABR уменьшился на 90,8%: до оценочных 1,7 эпизода (95% ДИ: 1,0–2,7) — против 18,1 эпизода (95% ДИ: 10,6–30,8) [p<0,0001].
- Наблюдаемая медиана ABR составила 0,0 (IQR 0,0–1,7) — против 16,8 (IQR 6,7–23,5).
- Кровотечений вообще не было у 65,8% пациентов.
- Показатель AsBR снизился на 94,5%: до оценочных 0,9 эпизода (95% ДИ: 0,5–1,6) — против 15,7 эпизода (95% ДИ: 9,3–26,5) [p<0,0001].
- Показатель AJBR снизился на 90,1%: до оценочных 1,4 эпизода (95% ДИ: 0,8–2,3) — против 13,8 эпизода (95% ДИ: 8,0–23,8) [p<0,0001].
- Расхождение с контрольной группой по физическому баллу Hem-A-QoL составило −28,72 (95% ДИ: −39,07 — −18,37; p<0,0001).
С нежелательными явлениями, возникшими в ходе лечением, столкнулись 92,7% пациентов в группе фитусирана, и 57,9% в группе контроля. Если говорить о серьезных нежелательных событиях, таковые были отмечены у 7 человек, получавших фитусиран: по одному случаю девайс-ассоциированной инфекции, гематурии, заболевания сосудов спинного мозга, тромбоза подключичной вены, тромбоза, острого холецистита, хронического холецистита. Смертельных исходов не зарегистрировано.
