Биотехнологический стартап «Харпун терапьютикс» (Harpoon Therapeutics) прошел процедуру первичного размещения акций (IPO) на бирже NASDAQ, добившись инвестиционных вливаний в размере 76 млн долларов. Компания сосредоточена на проработке новой терапевтической модальности иммуноонкологического лечения солидных опухолей и гематоонкологических заболеваний.
Ранее «Харпун», основанная в 2015 году, получила венчурное финансирование на общую сумму свыше 130 млн долларов; последним перед IPO был инвестиционный раунд C.
T-клетки — «профессиональные убийцы», которые иммунная система посылает для уничтожения инфицированных вирусами или раковых клеток. Пусть последние научились всячески уходить от иммунологического надзора, биотехнологическая отрасль семимильными шагами движется по пути разработки иммунотерапевтического лечения онкологических заболеваний.
К примеру, «Амджен» (Amgen) обращается к так называемым привлекающим T-клетки биспецифическим активаторам (Bispecific T cell Engager, BiTE) — классу искусственных биспецифических моноклональных антител, направляющих T-клеточную цитотоксическую активность иммунной системы организма против раковых клеток. Антительные BiTE-конструкции формируют своего рода мост между CD3-положительными цитотоксическими T-лимфоцитами (CTL) и клетками-мишенями, экспрессирующими определенные поверхностные антигены, тем самым вызывая высвобождение протеолитических веществ против последних.
Что важно, перенаправленный BiTE-антителами клеточный лизис не требует экспрессии главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I, то есть терапевтическое действие не зависит от презентации пептидного антигена и специфичности T-клеточного рецептора (TCR). Таким образом, BiTE-антитела в меньшей степени восприимчивы к основным механизмам ухода опухолевых клеток от иммунологического надзора, опирающимся на отражение специфических T-клеточных ответов. Фактически происходит имитация физиологических процессов, наблюдаемых в ходе T-клеточной атаки опухолевых клеток.
В настоящее время единственным коммерциализированным BiTE-препаратом является «Блинцито» (Blincyto, блинатумомаб), разработанный «Амджен» и японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma), таргетированный на CD19 и CD3 и одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в октябре 2014 года для лечения рецидивирующего или рефрактерного B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (ALL) из клеток-предшественников у пациентов без филадельфийской хромосомы (Ph−). В июле 2017 года были добавлены пациенты с филадельфийской хромосомой (Ph+), то есть лечение стало независимым от ее наличия или отсутствия. В марте 2018 года спектр назначений «Блинцито» пополнился терапией ALL из клеток-предшественников В-лимфоцитов после первой или второй полной ремиссии с минимально остаточной болезнью (MRD), большей чем или равной 0,1%.
«Харпун» решила усовершенствовать BiTE-технологию, предложив так называемые триспецифические активирующие T-клетки конструкции (Tri-specific T cell-Activating Construct, TriTAC). Речь идет о трехдоменных антителах: помимо CD3-связывающего домена (CD3E — эпсилон-субъединица TCR) для привлечения T-клеток и антигенсвязывающего домена, имеющихся в BiTE, добавлен еще один — домен связывания сывороточного альбумина человека. Нековалентное связывание с последним наделяет TriTAC-антитела существенно продленным временем полувыведения (до нескольких недель; у «Блинцито» этот показатель не превышает двух часов), что важно в задаче достижения должной эффективности лечения без необходимости постоянных инфузий препарата.
TriTAC-соединения, реализованные одноцепочечными полипептидами, одновременно связывающие антигены на клеточной поверхности и T-клетки, индуцируют образование цитолитического синапса, который имитирует естественное взаимодействие между TCR и MHC, что в свою очередь активирует эффекторные функции T-клеток.
Прочие технологические усовершенствования придают TriTAC-антителам ряд полезных особенностей, как то:
- активность при низком уровне экспрессии антигенов-мишеней;
- небольшой размер (50 кД), втрое меньший, чем у обычных моноклональных антител, и такой же, как у BiTE-антител, позволяет эффективно проникать в опухолевые ткани и диффундировать в пределах солидных опухолей. Другими словами, пороговая терапевтическая концентрация снижена, что уменьшает токсичность;
- модульная структура предполагает несложную замену антигенсвязывающего домена на другой в ходе разработки новых TriTAC-препаратов;
- минимизация нецелевой токсичности, включая синдром выброса цитокинов. Это сделано благодаря следующим конструктивным особенностям:
- TriTAC-антитела не используют Fc-домен для продления времени полувыведения, так как Fc-рецепторное связывание может привести к нежелательной таргетной активации T-клеток;
- TriTAC-антитела используют стабильные sdAb-фрагменты (фрагменты однодоменных антител) для таргетного связывания и продления времени полувыведения, а не scFv-фрагменты (одноцепочечные вариабельные фрагменты), склонные к агрегации и неспецифической активации T-клеток;
- TriTAC-антитела моновалентны к CD3, поскольку располагают одним анти-CD3-доменом, то есть не могут кластеризовать CD3 и неспецифически активировать T-клетки в условиях отсутствия вовлечения мишени.
Самым развитым TriTAC-активом «Харпун» является экспериментальный HPN424, нацеленный на простатоспецифический мембранный антиген (PSMA) и проходящий клинические испытания NCT03577028 фазы I в лечении пациентов с прогрессирующим метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (mCRPC), уже получивших не менее двух линий системной терапии. Такие больные характеризуется наличием PSMA в 80–95% случаев.
HPN424 назначается внутривенно один раз в неделю — прототипный пазотуксизумаб (pasotuxizumab, AMG 212, BAY 2010112), разрабатываемое «Амджен» и «Байер» (Bayer) BiTE-антитело против PSMA/CD3, в клинических исследованиях NCT01723475 фазы I требовал либо ежедневных подкожных инъекций, либо непрерывной инфузии на протяжении многих часов.
TriTAC-антитело HPN536, готовящееся к клиническим испытаниям фазы I/IIa в первом полугодии 2019-го, ориентировано на терапию рака яичников и других опухолей, экспрессирующих мезотелин (MSLN): например, мезотелиомы, карциномы поджелудочной железы, немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), трижды негативного рака молочной железы (TNBC). Мезотелин видится привлекательной мишенью, поскольку он прилично экспрессирует на опухолевых клетках, но в очень ограниченных масштабах в здоровых тканях.
TriTAC-антитело HPN217 обращено против B-клеточного антигена созревания (BCMA) — хорошо изученной мишени в терапии рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломы, таргетными препаратами против которой занимается добрый десяток фармкомпаний. Клинические испытания фазы I намечены на вторую половину 2019 года.
Наконец, экспериментальное TriTAC-антитело HPN328 против дельта-подобного канонического Notch-лиганда 3 (DLL3) готовится пройти проверку в лечении мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) в 2020 году. Следует понимать, что даже у «ЭббВи» (AbbVie) не получилось доказать состоятельность таргетирования на DDL3 при МРЛ: конъюгат моноклонального антитела ровалпитузумаб тесирин (rovalpituzumab tesirine, Rova-T), несущий цитотоксический пирролобензодиазепин (PBD), не смог обойти стандартную химиотерапию.
В октябре 2017 года было заключено соглашение с «ЭббВи», которая получила права на разработку и коммерциализацию TriTAC-соединений, включающих растворимые TCR ее собственных идей. Конкретные терапевтические или профилактические мишени не названы. Авансом выдано 17 млн долларов, обещана сумма до 600 млн долларов, если получится пройти определенные этапы разработки и коммерциализации, плюс роялти от продаж готовых препаратов.
«Харпун» также занимается фирменной платформой ProTriTAC, обращающейся к концепции пролекарств для создания TriTAC-соединений, которые остаются неактивными до момента достижения опухолевых клеток. ProTriTAC располагает потенциалом добавочной опухолеспецифичности и улучшенного профиля безопасности: ввиду ограниченности взаимодействий с молекулярными мишенями в здоровых тканях открываются возможности таргетирования на опухолеассоциированные антигены, экспрессирующие не только в опухолевых тканях. Ноу-хау ProTriTAC заключено в наличии маскирующего домена-блокатора, который разрушается только опухолеассоциированными протеазами.
