Биржевые котировки «Имьюноджен» (ImmunoGen) обвалились почти наполовину — после известия о безуспешности позднестадийных клинических исследований, проверивших эффективность и безопасность экспериментального мирветуксимаба соравтанзина (mirvetuximab soravtansine, IMGN853) в лечении пациентов с раком яичников, положительным к рецептору фолиевой кислоты альфа (FRα, FOLR1) и резистентным к платиносодержащей химиотерапии.
Клинические испытания FORWARD I (NCT02631876) фазы III (рандомизированные, открытые) охватили женщин (n=366) с распространенным эпителиальным раком яичников, первичным раком брюшины или раком фаллопиевых труб. Заболевание участников, прежде проходивших до трех линий терапии, характеризовалось средне-высоким уровнем экспрессии FRα и не отвечало на назначение химиопрепаратов на основе платины. Пациенты получали либо мирветуксимаб соравтанзин, либо химиопрепарат (доксорубицин в пегилированной липосомальной рецептуре [PLD], топотекан или паклитаксел — один на выбор).
Результаты следующие:
- для всей популяции пациентов:
- не удалось засвидетельствовать статистически значимых различий для выживаемости без прогрессирования (PFS), заявленной первичной конечной точкой, и общей выживаемости (OS): отношение рисков (HR) 0,98 (p=0,897) и HR 0,81 (p=0,248) соответственно;
- подтвержденная частота общего ответа (ORR) оказалась выше в группе мирветуксимаба соравтанзина, чем в группе химиотерапии: 22% против 12% (p=0,015).
- в подгруппе с высоким уровнем экспрессии FRα (n=218/366, 60% пациентов):
- да, показатель PFS получился продолжительнее (HR 0,69; p=0,049), однако с учетом того, что p-величина во всей популяции превысила 0,05, для фиксирования статистически достоверной разницы требовалось, чтобы для данной подгруппы p-значение не превышало 0,025;
- подтвержденная ORR оказалась лучше в группе экспериментального лечения: 24% против 10% (p=0,014);
- продемонстрировано продление OS: HR 0,62 (p=0,033).
Профиль безопасности мирветуксимаба соравтанзина явно лучше в сравнении с химиопрепаратами: меньше испытуемых столкнулись с серьезными побочными реакциями (46% против 61%), необходимостью снижения дозы (20% против 31%), прекращением исследований ввиду отрицательных побочных явлений (5% против 8%).
Мирветуксимаб соравтанзин — гуманизированное моноклональное антитело, таргетированное на раковые клетки, экспрессирующие FRα, и нагруженное цитотоксическим майтанзиноидом DM4, который после интернализации и разрыва линкера повреждает динамику сборки и разборки микротрубочек, приводя к подавлению клеточного деления и роста.
В рамках клинических испытаний FORWARD II (NCT02606305) фазы Ib/II мирветуксимаб соравтанзин проходит проверку в лечении FRα-экспрессирующего рака яичников, комбинируясь в пяти следующих вариантах: вместе с «Авастином» (Avastin, бевацизмаб); карбоплатином; бевацизумабом и карбоплатином; PLD; «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб).
Тем не менее веры в успех остается всё меньше и меньше, и потому «Имьюноджен» придется, скорее всего, бросить силы и средства на доведение до ума других своих препаратов-кандидатов. К примеру, IMGN632 — конъюгат гуманизированного моноклонального антитела против CD123 (альфа-субъединица рецептора интерлейкина 3 [IL-3Rα]), несущий цитотоксический псевдодимер индолинобензодиазеприн (IGN), который индуцирует одноцепочечные (а не двуцепочечные) разрывы в ДНК, что обеспечивает улучшение терапевтического индекса и ограничивает риск миелосупрессии. IMGN632 востребован в лечении острого миелоидного лейкоза (AML), опухолей из бластных плазмоцитоидных дендритных клеток (BPDCN), B-клеточного острого лимфобластного лейкоза (B-ALL), миелодиспластического синдрома и прочих CD123-положительных онкогематологических нарушений.
Это уже третья безуспешная отраслевая попытка покорить FRα-положительный рак яичников: высокая экспрессия FRα выступает прогностическим маркером отсутствия ответа на химиотерапию и сокращенную выживаемость. В январе 2013 года ничего путного не получилось у моноклонального антитела фарлетузумаба (farletuzumab), которое японская «Эйсай» (Eisai) проверяла на фоне карбоплатина и таксана (паклитаксел или доцетаксел) на платиночувствительном рецидивировавшем раке яичников. В мае 2014 года «Эндосайт» (Endocyte) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) остановили проверку низкомолекулярного конъюгата винтафолида (vintafolide) — фолиевая кислота (витамин B9) с прилинкованным химиотерапевтическим дезацетилвинбластингидразидом (DAVLBH) — в сочетании с PLD на платинорезистентном раке яичников.
