Главное
«Элахир» (Elahere, мирветуксимаб соравтанзин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения взрослых пациентов с эпителиальным раком яичников, маточных (фаллопиевых) труб или первичным раком брюшины, характеризующимся положительной экспрессией альфа-рецептора фолиевой кислоты (FRα) и резистентностью к платиносодержащей химиотерапии, ранее прошедшим от одного до трех линий системной терапии.
«Элахир» получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине ноября 2022 года. Вердикт регулятора было вынесен условно, то есть препарату предстоит окончательно доказать свою терапевтическую эффективность. Впрочем, подтверждающее клиническое испытание уже успешно пройдено: полноценное одобрение препарата ожидается к началу апреля 2024 года.
В конце октября 2023 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приняло заявку на регистрацию препарата «Элахир».
Мирветуксимаб соравтанзин (mirvetuximab soravtansine), разработанный «Имьюноджен» (ImmunoGen), представляет собой конъюгат моноклонального антитела, направленного против FRα и несущего цитотоксическую лекарственную нагрузку.
Мирветуксимаб соравтанзин обещает стать новым стандартом лечения платинорезистентного рака яичников, испытывающего явную недостаточностью фармакологической терапии.
«Элахир»: механизм действия мирветуксимаба соравтанзина
На долю эпителиального рака яичников выпадает приблизительно 95% случаев заболеваемости раком яичников, и он является ведущей причиной смертности от гинекологических онкозаболеваний во всем мире [1] [2].
Стандартом лечения впервые диагностированного эпителиального рака яичников является циторедуктивная хирургическая операция с неоадъювантной или постоперационной химиотерапией на основе препаратов платины. Большинство пациентов вначале отвечают на химиотерапию, но затем до 80% больных в конечном итоге сталкиваются с рецидивом, ведущем к смертельному исходу [3]. Резистентность к платине представляет собой пока нерешенную клиническую проблему.
Применение ингибитора ангиогенеза бевацизумаба (bevacizumab) и ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) олапариба (olaparib), рукапариба (rucaparib) или нирапариба (niraparib) обеспечивает положительный эффект для определенных подгрупп пациентов, но они лишь отсрочивают рецидив платинорезистентного эпителиального рака яичников [4] [5].
Крупномасштабные клинические исследования с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ) в лице блокаторов PD-(L)1 не выявили должного терапевтического эффекта при эпителиальном раке яичников.
В США показатели 5-летней относительной выживаемости при раке яичников улучшились совсем незначительно: с 44,5% в 1995 году до 50% в 2018-м [6] [7].
Возможности лечения платинорезистентных пациентов с эпителиальным раком яичников ограничены и представляют собой серьезную неудовлетворенную медицинскую потребность.
Конъюгат моноклонального антитела (ADC), также называемый нагруженным лекарственным средством антителом, представляет собой сконструированную сложную молекулу, состоящую из моноклонального антитела, таргетированного на опухоль-ассоциированные антигены и конъюгированного посредством стабильного линкера с мощным цитотоксическим агентом [8]. Каждый компонент вносит свой вклад в биораспределение, опухолевую специфичность и цитотоксический эффект ADC. Основная цель ADC состоит в улучшении терапевтического индекса противоопухолевого препарата, ограничив его системную доставку клетками, экспрессирующими интересующий антиген-мишень [9].
Фармакологический интерес к альфа-рецептору фолиевой кислоты (FRα) обусловлен рядом причин. Во-первых, FRα характеризуется ограниченной экспрессией на плазматической мембране эпителиальных клеток почек, легких, яичников, маточных труб, матки, шейки матки, эпидидимиса и плаценты. Во-вторых, FRα экспрессируется в 90% случаев рака яичников, притом что 35–40% опухолей при платинорезистентном раке яичников демонстрируют высокий уровень FRα-экспрессии (≥75% опухолевых клеток позитивны с иммуногистохимической [IHC] интенсивностью 2+). В-третьих, способность FRα к интернализации относительно крупных молекул делает его пригодным для разработки таргетной терапии [10] [11] [19] [20] [21].
Мирветуксимаб соравтанзин (mirvetuximab soravtansine, MIRV, IMGN853) — конъюгат гуманизированного моноклонального IgG1-антитела (M9346A), которое связывает FRα и которое конъюгировано с цитотоксической майтанзиноидной эффекторной молекулой DM4 посредством заряженного расщепляемого дисульфидного линкера [12] [13].
Моноклональное антитело M9346A было выбрано из группы мышиных антител против FRα, оптимизировано по своей способности доставлять майтанзиноидную полезную нагрузку в FRα-положительные клетки, а затем гуманизировано путем изменения вариабельного домена [14]. Дальнейшая оценка конъюгатов M9346A показала, что конъюгация DM4 с линкером сульфо-SPDB (N-сукцинимидл 4-(2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноат) обеспечивает наиболее высокую активность в моделях ксенотрансплантатов опухолей, экспрессирующих FRα, и в итоге была включена в конечную молекулу мирветуксимаба соравтанзина [14] [15].
Мирветуксимаб соравтанзин конъюгирован с соотношением лекарственного средства к антителу (drug-to-antibody ratio, DAR) 3,5:1. Он с высокой аффинностью и специфичностью связывается с FRα на поверхности опухолевых клеток, что при связывании с антигеном способствует интернализации ADC через антиген-опосредованный эндоцитоз, доставке в лизосомы путем везикулярной транспортировки и последующей деградации до 3 форм полезной нагрузки: лизин-Nε-сульфо-SPDB-DM4, S-метил-DM4 и DM4, все из которых ингибируют полимеризацию тубулина и нарушают сборку микротрубочек, приводя к остановке фазы G2-M и апоптозу [15] [16] [17]. Кроме того, S-метил-DM4 электрически нейтрален и липофилен, поэтому диффундирует через биомембраны в ближайшие опухолевые клетки и уничтожает их — эффект, известный как неспецифический цитолиз (bystander killing) [18].
«Элахир»: эффективность и безопасность мирветуксимаба соравтанзина
SORAYA
Клиническое исследование SORAYA (NCT04296890) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых женщин (n=104) с высокозлокачественным серозным эпителиальным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным раком брюшины.
Заболевание, прежде прошедшее до трех линий платиносодержащей химиотерапии (и хотя бы один курс бевацизумаба) и затем прогрессировавшее, должно было характеризоваться высоким уровнем экспрессии альфа-рецептора фолиевой кислоты.
Исходные характеристики испытуемых: возраст медианных 62 года (35–85); у 80% эпителиальный рак яичинков, у 8% рак фаллопиевых труб, у 11% первичный рак брюшины; медианных 3 линии (1–4) предшествовавшей терапии, 50% прошли 3 линии, 39% — 2 линии, 10% — 1 линию, все получали бевацизумаб, 48% получили PARP-ингибитор.
Участникам назначали мирветуксимаб соравтанзин — до момента прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности, выхода из испытания или смерти.
По истечении медианных 13,4 месяца наблюдений частота общего ответа (ORR), согласно оценке исследователя, составила 32,4% (95% ДИ [здесь и далее]: 23,6–42,2), в том числе 4,8% полных ответов (CR) и 27,6% частичных ответа (PR).
Ответы на лечение фиксировались вне зависимости от числа линий предшествовавшей терапии или факта применения PARP-ингибитора. Так, в случае прохождения 1–2 линий или 3 линий показатель ORR составил 35,3% (22,4–49,9) и 30,2% (18,3–44,3), а при назначении PARP-ингибитора или его отсутствии — 38,0% (24,7–52,8) и 27,5% (15,9–41,7).
Медиана длительности ответа (DoR) получилась равной 6,9 месяца (5,6–9,7).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) вышла к 4,3 месяца (3,7–5,1).
Мирветуксимаб соравтанзин характеризовался приемлемой переносимостью. Нежелательные явления, связанные с лечением (TEAE), привели к тому, что 19% пациентам пришлось снизить дозу препарата, 32% пропускали дозы, 7% прекратили терапию.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): помутнение зрения (у 41% испытуемых, причем у 6% в тяжелой форме), кератопатия (36%, у 8% в тяжелой форме), тошнота (29%), сухость глаз (23%), усталость (23%), диарея (22%), астения (15%), фотофобия (14%).
Специфическими НЯ были помутнение зрения и кератопатия, развившиеся у 47% пациентов. В большинстве случаев они носили легкую степень тяжести и проходили самостоятельно либо при назначении увлажняющих или кортикостероидных глазных капель.
MIRASOL
Клиническое исследование MIRASOL (NCT04209855) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного препарата сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых женщин (n=453) с высокозлокачественным серозным эпителиальным раком яичников, раком фаллопиевых труб или первичным раком брюшины.
Заболевание, прежде прошедшее до трех линий платиносодержащей химиотерапии и затем прогрессировавшее, должно было характеризоваться высоким уровнем экспрессии альфа-рецептора фолиевой кислоты. Не исключались пациенты, ранее получавшие бевацизумаб или PARP-ингибитор.
Среди исходных характеристик пациентов: медиана возраста 63 года (29–88); заболевание было на стадии I–II у 4%, на стадии III — у 62,5%, на стадии IV — у 31%; бевацизумаб ранее получили 62%, PARP-ингибитор — 55,5%.
Испытуемым назначали либо мирветуксимаб соравтанзин, либо химиотерапевтический препарат на выбор (паклитаксел, топотекан или пэгилированный липосомальный доксорубицин).
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена выживаемостью без прогрессирования (PFS). Ее медиана в группе мирветуксимаба соравтанзина составила 5,6 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 4,3–6,0) — против 4,0 месяца (2,9–4,5) в группе химиотерапии.
Применение мирветуксимаба соравтанзина обеспечило относительное снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода на 35%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,65 (0,52–0,81; p<0,0001).
Частота общего ответа (ORR) вышла к 42% (35,8–49,0) — против 16% (11,4–21,4). Разница по показателю ORR получилась равной 26,4% (18,4–34,4): отношение шансов (odds ratio, OR) 3,81 (2,44–5,94; p<0,0001).
В группе мирветуксимаба соравтанзина зафиксировано 5% полных ответов (CR) и 37% частичных ответов (PR) — против 0% CR и 16% PR.
Медиана общей выживаемости (OS) составила 16,5 месяца (14,5–24,6) — против 12,8 (10,9–14,4). Относительное снижение риска смерти — на 33%: HR 0,67 (0,50–0,89; p=0,0046).
Мирветуксимаб соравтанзин характеризовался более приемлемым профилем безопасности по сравнению с химиотерапией. Так, частота нежелательных явлений, связанных с лечением (TEAE), протекавших в тяжелой или жизнеугрожающей форме, составила 42% — против 54%. При этом 9% пациентов вынудили прекратить лечение — против 16%.
Мирветуксимаб соравтанзин: что дальше
«Имьюноджен» (ImmunoGen) продолжает клиническую проверку мирветуксимаба соравтанзина (mirvetuximab soravtansine) против рака яичников, надеясь равно как улучшить терапевтические исходы, так и расширить спектр подходящих пациентов:
- GLORIOSA (NCT05445778) фазы III: сочетание из мирветуксимаба соравтанзина и бевацизумаба при платиночувствительном раке яичников с высокой FRα-экспрессией;
- PICCOLO (NCT05041257) фазы II: мирветуксимаб соравтанзин при платиночувствительном раке яичников с высокой FRα-экспрессией;
- NCT05456685 фазы II: комбинация из мирветуксимаба соравтанзина и карбоплатина в ходе терапии второй линии платиночувствительного рака яичников с низкой, средней и высокой FRα-экспрессией;
- NCT04606914 фазы II: сочетание из мирветуксимаба соравтанзина и карбоплатина в ходе первоочередного лечения рака яичников с высокой FRα-экспрессией.
