Главное
«Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) поделилась успехами экспериментального лечения рака поджелудочной железы — одного из самых смертоносных онкологических заболеваний.
Иммуноонкологическая комбинация, составленная из химиотерапевтического циклофосфамида, противораковой вакцины GVAX, PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и CD137-агониста урелумаба (urelumab), обеспечила многообещающие клинические исходы среди пациентов с резектабельной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.
Относительно сложная схема лечения, предполагающая применение неоадъювантных и адъювантных подходов, привела к существенному продлению выживаемости без прогрессирования, если сравнивать с нынешними стандартными химиотерапевтическими методиками.
Зафиксировано формирование третичных лимфоидных агрегатов — подобных на лимфатические узлы уникальных структур, которые образуются в местах хирургически устраненных опухолей и которые активно участвуют в формировании противоопухолевого иммунного ответа.
Между тем говорить о каком-либо прорывном лечении рака поджелудочной железы, которое привело бы к полному избавлению от риска смерти, пока не приходится.
Теория
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы характеризуется самым высоким показателем летальности среди всех солидных опухолей. Даже у той скромной пропорции пациентов (5–20%), которые при постановке диагноза могут пройти хирургическую резекцию (и проходят ее), 5-летняя общая выживаемость (OS) остается обескураживающе низкой (менее 20%), а в более чем 80% случаев заболевание рецидивирует в течение 2 лет после оперативного вмешательства [1].
Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) — в частности блокаторы PD-(L)1 — кардинально изменили клинические исходы, в том числе продлили OS, после первоочередного лечения многих типов солидных опухолей. Однако ИИКТ при раке поджелудочной железы оказались по сути бесполезными [2] [3].
Сочетание низкой мутационной нагрузки опухоли (TMB), недостаточной активации Т-клеток и специфического супрессивного опухолевого микроокружения (TME) — всё это выставило фактически непробиваемый барьер для противоопухолевого иммунного ответа при раке поджелудочной. Тем не менее, согласно одной из гипотез, сочетанное применение вакцины, индуцирующей и активирующей эффекторные Т-клетки, и двух иммуномодулирующих препаратов, которые повышает активность противоопухолевых Т-клеток, является потенциальной стратегией преодоления резистентности протоковой аденокарциномы поджелудочной железы к ИИКТ.
В свое время исследователи из «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) разработали аллогенную цельноклеточную вакцину против рака поджелудочной железы (GVAX). Эта вакцина индуцирует секрецию человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) в целях стимулирования Т-клеточного ответа против ряда опухоль-ассоциированных антигенов (TAA) [4] [5] [6] [7].
Был также разработан протокол, позволяющий оценить ранний биологический ответ на назначение GVAX: в виде одного тестового применения вакцины за 2 недели до запланированной хирургической резекции. Протокол открыл возможность для получения более крупного образца опухоли в целях глубокого иммунного анализа изменений в гетерогенной TME, вызванных лечением [7].
Было установлено, что неоадъювантная монотерапия GVAX безопасна и не несет отрицательного влияния на частоту хирургических осложнений и выживаемость пациентов с резецированным раком поджелудочной [5] [8]. Даже однократное назначение GVAX индуцировало образование третичных лимфоидных агрегатов (TLA), функционирующих как локальные сайты примирования T-клеток против опухолевых антигенов. Повышенная плотность TLA была ассоциирована с более продолжительной OS [7] [8] [9]. Было зафиксировано индуцирование экспрессии PD-L1 как на опухолевых эпителиальных клетках, так и на миелодных клетках в TME — это позволило предположить, что вакцинотерапия примирует протоковую аденокарциному поджелудочной железы к ответу на ИИКТ [7] [10].
Небольшое платформенное неоадювантное клиническое исследование NCT02451982, проведенное для выявления наиболее важных сигналов T-клеток и иммунного микроокружения и проанализировавшее опухолевые биоптаты, установило, что рост числа активированных T-клеток CD137+ в TLA коррелировал с сигнатурами цитотоксических эффекторных T-клеток и был ассоциирован с продлением 2-летней OS [9]. Были отмечены низкая плотность активированного подмножества T-клеток CD137+ в TLA и отсутствие инфильтрации вблизи неопластических клеток. Кроме того, комбинация из GVAX, блокатора PD-1 и агониста CD137, проверенная на мышиной модели рака поджелудочной, обеспечила существенное продление выживаемости и коррелировала с увеличением числа интратуморальных эффекторных T-клеток памяти и цитотоксических T-клеток [11].
Всё это привело к формированию рабочей гипотезы оправданности экспансии и мобилизации данного эффекторного подтипа T-клеток — путем применения агониста CD137 в целях получения более сильного противоопухолевого ответа в ходе иммунотерапии протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [12].
CD137 (4-1BB, TNFSR9) представляет собой костимулирующий рецептор Т-клеток, который опосредует активацию антиген-примированных Т-клеток с улучшением их выживаемости, пролиферации и эффекторных функций [13] [14] [15]. На мышиных моделях было показано, что агонистические моноклональные антитела, таргетированные на CD137, приводят к полному отторжению трансплантированных опухолей [16]. Урелумаб (urelumab, BMS-663513) относится к числу первых терапевтических препаратов, разработанных в целях агонизма Т-клеток [17].
Практика
Платформенное клиническое исследование NCT02451982 фазы II (рандомизированное, открытое) пригласило взрослых пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, подходящей для хирургической резекции.
Испытуемые были разнесены на три подгруппы, каждая из которых проходила один из экспериментальных курсов лечения:
- группа A: химиотерапевтический циклофосфамид и противораковая вакцина GVAX;
- группа B: циклофосфамид, GVAX и PD-1-блокатор «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб);
- группа C: циклофосфамид, GVAX, «Опдиво» и CD137-агонист урелумаб (urelumab).
Рассмотрим группу C как показавшую наиболее обнадеживающие клинические результаты.
Терапия в группе C осуществлялась следующим образом. Вначале однократно назначались низкодозовый циклофосфамид, ниволумаб и урелумаб, на следующий день — одна доза GVAX. Через 2 недели пациенты проходили панкреатодуоденэктомию. По прошествии приблизительно 6–10 недель после хирургической резекции участники вновь получали вышеуказанные четыре препарата по такой же однократной схеме. Далее через 4 недели начинался курс стандартной адъювантной химиолучевой терапии. По истечении приблизительно 4–8 недель после ее завершения пациентам вновь назначались четыре препарата — каждые 28 дней, на протяжении 4-х циклов. Наконец, когда наступал этап продленного лечения, участники получали ниволумаб с урелумабом каждые 4 недели 6-ю циклами, причем наряду с циклофосфамидом в 1-й день и GVAX во 2-й день — каждые 12 недель 2-мя циклами.
По прошествии наблюдений в течение медианных 31,6 месяца за группой C медиана безрецидивной выживаемости (DFS) вышла к 33,5 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 16,8–NR). Риск рецидива заболевания снизился на 45% и 49% относительно групп A и B: соответствующее отношение риска (hazard ratio, HR) 0,55 (0,21–1,49; p=0,242) и 0,51 (0,19–1,35; p=0,173).
Что касается общей выживаемости (OS), она зафиксировалась на медианных 35,6 месяца (17,7–NR). Риск смерти снизился на 41% и 47% относительно групп A и B: HR 0,59 (0,18–1,91; p=0,377) и HR 0,53 (0,17–1,67; p=0,279).
Лекарственный коктейль из четырех препаратов характеризовался приемлемой переносимостью.
Экспертные комментарии
Назначение комбинации из химиотерапевтического циклофосфамида, противораковой вакцины GVAX, PD-1-блокатора «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) и CD137-агониста урелумаба (urelumab), проверенное в лечении резектабельной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы, обеспечило должный рост плотности активированных опухоль-инфильтрирующих эффекторных Т-клеток CD3+ CD8+ CD137+ в пределах третичных лимфоидных агрегатов. Данный показатель составил усредненных 27,9% — против 3,7% и 0,2% в экспериментальных группах A и B.
Зафиксирован параллельный рост плотности активированных цитотоксических эффекторных Т-клеток CD3+ CD8+ GZMB+ CD137+, однако, похоже, он оказался недостаточным, то есть требующим дальнейшей оптимизации схемы лечения.
Если сравнить клинические исходы экспериментального лечения с историческими данными стандартной терапии резектабельного рака поджелудочной, изучаемый иммуноонкологический подход продемонстрировал обнадеживающие результаты.
Так, показатель безрецидивной выживаемости (DFS), при данном показании являющийся оптимальным для оценки терапевтического успеха, вышел к медианным 33,5 месяца, что весьма прилично. Стандартное лечение выводит его к следующим пределам, достигнутым в различных клинических испытаниях, проверивших химиотерапию [1] [2] [3]:
- гемцитабин: 12,8, 13,1 и 18,8 месяца;
- гемцитабин + капецитабин: 13,9 месяца;
- гемцитабин + наб-паклитаксел: 19,4 месяца;
- mFOLFIRINOX (лейковорин + фторурацил + иринотекан + оксалиплатин): 21,6 месяца.
При этом, однако, кардинально продлить общую выживаемость (OS) не удалось: ее медиана зафиксировалась на 35,6 месяца, притом что назначение схемы mFOLFIRINOX улучшило OS до 53,5 месяца [1].
Тем не менее следует четко понимать, что проведенная клиническая проверка характеризовалась, во-первых, чрезвычайно скромным охватом пациентов (9, 9 и 7 человек в группах A, B и C), во-вторых, несбалансированностью в выборе стандартной схемы адъювантной химиотерапии, в-третьих, динамической сменой протокола лечения по причине платформенных особенностей испытания. Вот почему нельзя говорить о какой-либо достаточной статистической мощности, а уж тем более делать однозначные выводы в ходе сравнения собранных результатов.
Как бы то ни было, обрисовавшиеся перспективы однозначно свидетельствуют о необходимости проведения более масштабных клинических испытаний.
