«Рош» (Roche) сообщила, что комбинация «Тецентрика» (Tecentriq, атезолизумаб) с «Авастином» (Avastin, бевацизумаб) смогла продлить жизнь у прежде нелечившихся пациентов с неоперабельным раком печени.
В клинических испытаниях IMbrave150 (NCT03434379) фазы III (рандомизированных, открытых, многоцентровых, международных), охвативших пациентов (n=501) с местнораспространенной или метастатической и/или неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (HCC), указанное сочетание блокатора PD-L1 и ингибитора фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) статистически и клинически значимо улучшило показатели общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS), если сравнивать со стандартной терапией «Нексаваром» (Nexavar, сорафениб), мультикиназным ингибитором авторства «Байер» (Bayer). Результаты будут раскрыты позже.
Рациональность объединения бевацизумаба с атезолизумабом исходит из того факта, что многие опухоли HCC, во-первых, характеризуются гиперваскуляризацией и, во-вторых, проявляют выраженную экспрессию PD-L1. Ингибирование ангиогенеза устраняет VEGF-опосредованную иммуносупрессию со стороны супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) и регуляторных T-клеток, а также стимулирует опухолевую инфильтрацию T-клетками и обеспечивает примирование и активацию T-клеточных ответов против опухолевых антигенов. Блокада PD-L1 отражается снятием «тормозов» с иммунной системы.
Отрытыми, впрочем, остаются некоторые вопросов, как то: указанные эффекты относятся к синергетическим или аддитивным? способен ли бевацизумаб действительно превращать «холодные» опухоли в «горячие»? какие именно пациенты извлекут максимальную выгоду из данной комбинации?
Предшествовавшие клинические исследования GO30140 (NCT02715531) фазы Ib, включившие пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта (печени, поджелудочной железы, желудка или пищевода), которым назначали атезолизумаб с бевацизумабом, показали, что в группе A среди участников (n=104) с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой, наблюдаемых в течение медианных 12,4 месяца, показатель OS составил медианных 17,1 месяца, тогда как показатель PFS вышел к диапазону медианных 7,3–7,4 месяца (в зависимости от особенностей критериев опухолевой оценки RECIST).
Эффективность первоочередного лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы одобренными препаратами следующая:
- «Нексавар» в клинических испытаниях SHARP (NCT00105443) фазы III, обеспечил медианные OS 10,7 месяца и PFS 5,5 месяца — против 7,9 и 2,8 месяца в группе плацебо;
- «Ленвима» (Lenvima, ленватиниб), мультикиназный ингибитор разработки «Эйсай» (Eisai), в клинических испытаниях REFLECT (NCT01761266) фазы III выдал медианные OS 13,6 месяца и PFS 7,3 месяца — против 12,3 и 3,6 месяца в группе сорафениба.
Мононазначение «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатора PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb), проявило численное превосходство над моноприменением сорафениба в клинических исследованиях CheckMate-459 (NCT02576509) фазы III среди пациентов (n=743) с ранее нелеченной распространенной гепатоцеллюлярной карциномой, зафиксировав медиану OS на уровне 16,4 месяца против 14,7 месяца, однако статистически значимым это расхождение не оказалось (p=0,0752).
У «Мерк и Ко» (Merck & Co.) не получилось продемонстрировать разумность второлинейного применения «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1, против уже проходившей системное лечение распространенной гепатоцеллюлярной карциномы: клинические испытания KEYNOTE-240 (NCT02702401) фазы III не установили статистически значимой разницы с плацебо по показателям OS (p=0,0238) и PFS (p=0,0209). И потому «Мерк и Ко» и «Эйсай» продолжают проверку сочетания «Китруды» с «Ленвимой» в клинических испытаниях LEAP (NCT03713593) фазы III — в задаче терапии первой линии распространенной гепатоцеллюлярной карциномы.