Коротко
- «Эйсай» (Eisai) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на расширение спектра назначений «Ленвимы» (Lenvima, ленватиниб), который отныне можно применять для первоочередного лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы (HCC).
- За минувшие десять лет это первое новое лекарственное средство, разрешенное в качестве перволинейной терапии данного онкологического заболевания, характеризующегося весьма высокой летальностью. Ранее здесь безраздельно властвовал «Нексавар» (Nexavar, сорафениб), за которым стоит «Байер» (Bayer). Четыре масштабных попытки превзойти сорафениб провалились: «Сутент» (Sutent, сунитиниб), бриваниб (brivanib), линифаниб (linifanib), «Тарцева» (Tarceva, эрлотиниб) плюс сорафениб — никто не смог положить на лопатки лекарственное соединение немецкого химико-фармакологического гиганта. Пока лишь «Стиварга» (Stivarga, регорафениб) и «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) удалось проникнуть в спектр медикаментов для терапии второй линии. Готовится примкнуть «Цирамза» (Cyramza, рамуцирумаб). Приближается расширение спектра показаний «Кабометикса»/«Кометрика» (Cabometyx/Cometriq, кабозантиниб).
- Гепатоцеллюлярная карцинома, будучи второй после рака легкого самой распространенной в мире причиной онкологической смерти, ответственна за 85–90% случаев рака печени. Наиважнейшими факторами риска являются инфекционные вирусные гепатиты B и C и/или цирроз печени, именно потому эпидемиология гепатоцеллюлярной карциномы напрямую связана с географическим распределением гепатитов. Как правило, болезнь, характеризующаяся весьма плохим прогнозом, протекает без специфических признаков и симптомов. Резекция печени может излечить гепатоцеллюлярную карциному, однако свыше 70% пациентов не могут пройти хирургическое вмешательство ввиду распространенности заболевания и первопричинной патологии. Для трансплантации печени далеко не всегда удается найти подходящего донора.
- Для пациентов с локализованной в пределах печени гепатоцеллюлярной карциномой, неподходящих для резекции или трансплантации печени, варианты нехирургического лечения включают: опухолевую термоабляцию (радиочастотная абляция, микроволновая абляция, криоабляция), необратимую электропорацию (электроимпульсное открытие клеточных пор), эмболизацию (мягкая эмболизация, трансартериальная химиоэмболизация, трансартериальная радиоэмболизация), чрескожную инъекционную терапию (этанолом или уксусной кислотой), наружную дистанционную лучевую терапию и, наконец, системную терапию.
Подробности
Одобрение «Ленвимы» в первоочередном лечении неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы исходило из результатов клинических испытаний REFLECT фазы III, сравнивших безопасность и эффективность ленватиниба с сорафенибом на 954 пациентах. Первичная конечная точка была выставлена нехудшим показателем общей выживаемости (OS) по отношению к группе сравнения, а затем и превосходящим ее. Медиана OS при назначении «Ленвимы» вышла на 13,6 месяца против 12,3 месяца при применении «Нексавара», что не явилось статистически значимым преимуществом.
Между тем ленватиниб обеспечил статистически существенное превосходство над сорафенибом в пределах вторичных конечных точек — выживаемости без прогрессирования (PFS) и частоты общего ответа (ORR). Так, медиана PFS оказалась вдвое дольше — 7,3 месяца против 3,6 месяца (ОР 0,64 [95% ДИ: 0,55–0,75]; p<0,001), а ORR почти в 3,5 раза лучше — 41% (у 2,1% и 38,5% респондентов зафиксированы полный и частичный ответы соответственно) против 12% (0,8% и 11,6%).
Кроме того, медиана времени до прогрессирования (TTP) удвоилась в группе «Ленвимы» по отношению к группе «Нексавара»: 7,4 месяца против 3,7 месяца (ОР 0,60 [95% ДИ: 0,51–0,71]; p<0,0001).
Среди самых распространенных серьезных побочных реакций ленватиниба: печеночная энцефалопатия (5% пациентов), печеночная недостаточность (3%), асцит (3%), снижение аппетита (2%).
Ленватиниб представляет собой мультикиназный ингибитор: молекула подавляет киназную активность рецепторов 1, 2 и 3 фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4), а также рецепторов 1, 2, 3 и 4 фактора роста фибробластов (FGF) — FGFR1 (FLT2, CD331), FGFR2 (CD332), FGFR3 (CD333) и FGFR4 (CD334), альфа-рецептора фактора роста, выделенного из тромбоцитов (PDGFRα), KIT и RET. Другими словами, сдерживается патологический ангиогенез, опухолевый рост и прогрессирование рака. Кроме того, ленватиниб обеспечивает антипролиферативную активность в клеточных линиях гепатоцеллюлярной карциномы при активированной сигнализации FGFR посредством конкурентного ингибирования фосфорилирования FGF-рецепторного субстрата 2α (FRS2α).
Первое одобрение «Ленвимы», выданное FDA в феврале 2015 года, было связано с лечением местнораспространенного или метастатического прогрессирующего и рефрактерного к радиоактивному йоду дифференцированного рака щитовидной железы (DTC). В мае 2016-го «Ленвима» было дозволено использовать в комбинации с «Афинитором» (Afinitor, эверолимус) при распространенной почечно-клеточной карциноме (RCC) после одного курса антиангиогенной терапии. С марта 2018 года ленватиниб применяется в Японии для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
Такие же показания справедливы для «Нексавара», но поскольку он вышел на рынок гораздо раньше (после одобрения FDA в декабре 2005 года), то и спрос на него значительно превосходит продажи «Ленвимы». В 2017 году первый заработал 834 млн евро (955 млн долларов), второй — 32,2 млрд иен (291 млн долларов).
В марте 2018 года «Эйсай» заключила масштабное партнерское соглашение с «Мерк и Ко», в рамках которого стороны будут как продвигать ленватиниб, так и активно изучать его терапевтический потенциал в сочетании с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1), на обширном спектре солидных опухолей. Интерес «Мерк и Ко» понятен: главной проблемой «Китруды», равно как и всех прочих ингибиторов PD(L)-1, остается невосприимчивость к лечению у тех пациентов, опухоли которых характеризуются слабой экспрессией PD-L1. Решением вопроса служит комбинированный подход, когда к ингибитору иммунных контрольных точек добавляется какой-либо синергический агент, к примеру, усиливающий видимость раковых клеток для иммунной системы или превращающий «холодные» опухоли в «горячие».
Месячная стоимость лечения ленватинибом неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы установлена без малого в 17 тыс. долларов.
Согласно отраслевым прогнозам, к 2022 году продажи «Ленвимы» доберутся до 3,46 млрд долларов.
