Главное
«Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), блокатор PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), разрешен для первоочередного лечения рака шейки матки на стадии III–IVA. Назначение пембролизумаба следует осуществлять совместно с химиотерапией и облучением.
Соответствующее решение вынесено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине января 2024 года.
До этого, в середине октября 2021 года, «Китруда» был одобрен FDA для первоочередного лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, опухоли которого экспрессируют PD-L1 (CPS ≥ 1). «Китруда» применяется совместно с химиопрепаратами, а также «Авастином» (Avastin, бевацизумаб) или без него.
Тогда же американский регулятор выдал полноценное разрешение на моноприменение «Китруды» в терапии второй линии. В июне 2018 года «Китруда» был условно дозволен для второлинейного лечения рецидивирующего или метастатического рака шейки матки, который прогрессировал во время или после химиотерапии и опухоли которого характеризуются наличием экспрессии PD-L1 (CPS ≥ 1).
Клиническая проверка
KEYNOTE-826: пембролизумаб + химиотерапия +/−бевацизумаб
Клиническое исследование KEYNOTE-826 (NCT03635567) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=617) с персистирующей (стойкой), рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой, аденокарциномой или аденосквамозной карциномой шейки матки, которые прежде не проходили системную химиотерапию (за исключением одновременного применения в качестве радиосенсибилизирующего агента) и более не подходят для радикального лечения, такого как хирургия и/или облучение.
Среди основных характеристик испытуемых: у 89% положительная экспрессия PD-L1 (CPS ≥ 1), при этом у 51% CPS 10 и выше, у 37% CPS 1–10 и у 11% CPS < 1; 63% получали бевацизумаб; медиана возраста 51 год (22–82); плоскоклеточная карцинома у 75%, аденокарцинома у 21%, аденосквамозная карцинома у 5%; заболевание на стадии IVB у 31%, метастатическое заболевание у 20%.
Все участники получали стандартную платиносодержащую химиотерапию (паклитаксел с цисплатином или паклитаксел с карбоплатином) вместе с ингибитором ангиогенеза «Авастином» (Avastin, бевацизумабом) или без него. Экспериментальной группе дополнительно назначали «Китруду».
Подключение блокатора PD-1 привело к статистически значимому продлению выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). Указанное оказалось справедливым равно как вне зависимости от статуса опухолевой экспрессии PD-L1, так и без оглядки на использование бевацизумаба.
Промежуточные результаты
Данные, собранные после наблюдений на протяжении медианных 22,0 месяца (15,1–29,4), получились следующими.
В подгруппе пациентов с положительной опухолевой экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 1) медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 9,7–12,3) в группе «Китруды» — против 8,2 месяца (95% ДИ: 6,3–8,5) в группе плацебо (отношение риска [hazard ratio, HR] 0,62 [95% ДИ: 0,50–0,77]; p<0,001).
Медиана OS в группе «Китруды» достигнута не была (95% ДИ: 19,8–NR), тогда как в контрольной группе она вышла к 16,3 месяца (95% ДИ: 14,5–19,4) [HR 0,64 (95% ДИ: 0,50–0,81); p<0,001].
Частота общего ответа (ORR) получилась равной 68% (95% ДИ: 62–74), включая 23% полных ответа (CR) и 45% частичных ответов (PR), — против ORR 50% (95% ДИ: 44–56), в том числе CR 13% и PR 37%.
Медиана длительности ответа (DoR) остановилась на 18,0 месяца (1,3+ — 24,2+) — против 10,4 месяца (1,5+ — 22,0+).
В подгруппе пациентов с усиленной экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10) медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 8,9–15,1) — против 8,1 месяца (95% ДИ: 6,2–8,8) [HR 0,58 (95% ДИ: 0,44–0,77); p<0,001]. Медиана OS достигнута не была (95% ДИ: 19,1–NR) — против 16,4 месяца (95% ДИ: 14,0–25,0) [HR 0,61 (95% ДИ: 0,44–0,84); p=0,001].
Во всей популяции испытуемых медиана PFS составила 10,4 месяца (95% ДИ: 9,1–12,1) — против 8,2 месяца (95% ДИ: 6,4–8,4) [HR 0,65 (95% ДИ: 0,53–0,79); p<0,001]. Медиана OS вышла к 24,4 месяца (95% ДИ: 19,2–NR) — против 16,5 месяца (95% ДИ: 14,5–19,4) [HR 0,67 (95% ДИ: 0,54–0,84); p<0,001].
Итоговые результаты
По прошествии медианных 39,1 месяца наблюдений итоговое заключение следующее.
Добавление пембролизумаба к химиотерапии с бевацизумабом или без него снижает риск смерти на 40% в популяции пациентов с опухолевой экспрессией PD-L1 на уровне CPS ≥ 1, на 42% — CPS ≥ 10 и на 37% — во всей популяции испытуемых вне зависимости от уровня PD-L1.
Результаты клинического испытания KEYNOTE-826 (NCT03635567)
| Популяция пациентов | PD-L1 CPS ≥ 1 | PD-L1 CPS ≥ 10 | Все испытуемые | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Схема лечения | Пембролизумаб + химиотерапия n=273 | Плацебо + химиотерапия n=275 | Пембролизумаб + химиотерапия n = 158 | Плацебо + химиотерапия n = 159 | Пембролизумаб + химиотерапия n = 308 | Плацебо + химиотерапия n = 309 |
| OS, медиана, месяцы | 28,6 | 16,5 | 29,6 | 17,4 | 26,4 | 16,8 |
| 24-месячная частота OS, % | 53,5 | 39,4 | 54,4 | 42,5 | 52,1 | 38,7 |
| OS, HR (95% ДИ) | 0,60 (0,49–0,74); p<0,0001 | 0,58 (0,44–0,78); p<0,0001 | 0,63 (0,52–0,77); p<0,0001 |
|||
| PFS, медиана, месяцы | 10,5 | 8,2 | 10,4 | 8,1 | 10,4 | 8,2 |
| 12-месячная частота PFS, % | 45,6 | 33,7 | 44,7 | 33,5 | 44,7 | 33,1 |
| PFS, HR (95% ДИ) | 0,58 (0,47–0,71); p<0,0001 | 0,52 (0,40–0,68); p<0,0001 | 0,61 (0,50–0,74); p<0,0001 |
|||
KEYNOTE-A18: пембролизумаб + химиотерапия + облучение
Продолжающееся клиническое исследование KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) пригласило взрослых пациентов (n=1060) с ранее нелеченным высокорисковым местнораспространенным раком шейки матки (плоскоклеточная карцинома, аденокарцинома или аденосквамозная карцинома).
Под высоким риском подразумевалось заболевание на стадии IB2–IIB с поражением лимфатических узлов или на стадии III–IVA.
Испытуемые были стратифицированы по стадированию рака шейки матки:
- на стадии IB2–IIB с поражением лимфатических узлов (n=462): опухолевые поражения больше 4 см или клинически видимые поражения, распространившиеся за пределы матки, но не распространившиеся на стенки таза или нижнюю треть влагалища;
- на стадии III–IVA с поражением лимфатических узлов или без такового (n=596): опухолевые поражения нижней части влагалища с распространением или без распространения на боковые стенки таза, гидронефрозом и/или нефункционирующей почкой либо с распространением на соседние органы таза;
- на стадии IVB (n=2).
Пациентам назначали либо пембролизумаб на фоне химиотерапии (цисплатин) и облучения (дистанционная лучевая терапия, затем брахитерапия), либо только химиотерапию.
Лечение проводилось до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
После наблюдений на протяжении медианных 17,9 месяца (0,9–31,0) добавление «Китруды» к стандартной химиолучевой терапии снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 30% относительно группы сравнения: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,70 (95% ДИ [здесь и далее]: 0,55–0,89; p=0,0020).
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) достигнута не была.
24-месячная частота PFS составила 67,8% в группе пембролизумаба — против 57,3% в контрольной группе.
Показатель общей выживаемости (OS) пока не созрел.
Последующий эксплоративный анализ установил, что наибольший вклад в улучшение PFS внесли пациенты с раком шейки матки на стадии III–IVA: снижение риска прогрессирования заболевания или смерти составило относительных 41% (HR 0,59 [0,43–0,82]).
12-месячная частота PFS вышла к 81% (75–85) — против 70% (64–76).
Среди пациентов с заболеванием на стадии IB2–IIB данный риск уменьшился лишь на относительных 9% (HR 0,91 [0,63–1,31]).
Экспертные комментарии
Рак шейки матки является четверым самым распространенным онкологическим заболеванием в мире и четвертой причиной смерти женщин от опухолевой патологии [1]. В США на метастатической стадии рак шейки матки диагностируется у 16% пациентов [2], и пятилетняя выживаемость при этом составляет 17% [3].
Стандартным первоочередным лечением при персистирующем, рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки является платиносодержащая химиотерапия, причем, ввиду баланса между эффективностью и безопасностью, предпочтение отдается схеме, состоящей из препарата платины (цисплатин или карбоплатин), паклитаксела и бевацизумаба [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10].
Итоговые результаты клинического испытания KEYNOTE-826 (NCT03635567) надежно доказали оправданность добавления блокатора PD-1 к стандартной схеме лечения персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.
Во-первых, подключение иммунотерапии на ранних этапах лечения продемонстрировало существенное продление жизни — в сравнении с переходом к терапии второй линии.
Во-вторых, даже если пациенты проходят лечение без бевацизумаба, иммунотерапия всё равно приносит им пользу. Для справки: ввиду противопоказаний воспользоваться бевацизумабом может лишь ограниченное число больных — не более 15% [11].
В-третьих, иммунотерапия успешно работает вне зависимости от наличия или отсутствия опухолевой экспрессии PD-L1.
«Мерк и Ко» на достигнутом не остановилась. Результаты продолжающегося клинического испытания KEYNOTE-A18 (NCT04221945) фазы III установили, что оправдано добавление «Китруды» к химиолучевой терапии при ранее нелеченном высокорисковом местнораспространенном раке шейки матки. Однако подключение пембролизумаба проявило себя должным образом только среди пациентов с более запущенным заболеванием: на стадии III–IVA, но не на более ранней стадии IB2–IIB.
Такое заболевание характеризуется плохим прогнозом: через два года большинство пациентов сталкивается с рецидивом. Стандартном лечения местнораспространенного рака шейки матки является лучевая терапия с одновременной химиотерапией и последующей брахитерапией. Считается, что иммуностимулирующая активность пембролизумаба должна усилиться на фоне химиолучевой терапии.
