Немецкая «Мерк КГаА» (Merck KGaA) приобрела у швейцарской «Дебиофарм» (Debiopharm) мировые права на разработку и коммерциализацию экспериментального препарата ксевинапант (xevinapant), ориентирующегося на первоочередное лечение местнораспространенного рака головы и шеи.
«Мерк КГаА» заплатит «Дебиофарм» авансом 188 млн евро (227 млн долларов) и дополнительно до 710 млн евро (857 млн долларов) по мере достижения определенных регуляторных и сбытовых этапов, плюс роялти от реализации готового лекарственного средства, которое, если получит регуляторное одобрение, выйдет на рынок, как ожидается, в 2024 году.
Рак головы и шеи занимает шестое место среди самых распространенных в мире онкологических заболеваний. В более чем 90% случаев речь идет о плоскоклеточной карциноме головы и шеи, и чаще всего она поражает полость рта, ротоглотку, гортаноглотку, гортань. Приблизительно 60% диагнозов ставится к моменту, когда заболевание вышло на местнораспространенную или регионарнораспространенную стадию. У пациентов зачастую нарушается способность глотать, говорить и дышать. При нынешнем стандартном химиолучевом лечении минимум 40–60% больных сталкиваются с местнорегионарным или отдаленным рецидивом в течении первых двух лет терапии. Добавление ксевинапанта к химиолучевой терапии наполовину сокращает риск смерти, и потому вполне может стать новой схемой первоочередного лечения.
Ксевинапант против рака головы и шеи: подробности клинической проверки
Ксевинапант проходит проверку в регистрационном клиническом исследовании TrilynX (NCT04459715) фазы III (рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, международном) среди взрослых пациентов (n=700) с ранее нелеченной высокорисковой местнораспространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи (на стадии III, IVA или IVB).
Группа экспериментальной терапии получает ксевинапант на фоне цисплатина и лучевой терапии.
Первичная конечная точка, фиксируемая на протяжении максимум 5 лет, установлена бессобытийной выживаемостью (EPS) — временем от даты рандомизации до даты первого прогрессирования заболевания или смертельного исхода.
«Мерк КГаА» также собирается запустить еще одно глобальное клиническое испытание фазы III, которое протестирует ксевинапант при вышеуказанном онкологическом показании среди пациентов, непригодных к назначению высокодозного цисплатина.
Предшествовавшее клиническое исследование NCT02022098 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое) установило, что добавление ксевинапанта к стандартной химиолучевой терапии прежде нелеченной высокорисковой местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи обеспечило выход 54% пациентов (95% ДИ: 39–69; n=26/48) к статусу местнорегионарного контроля (LRC) по прошествии 18 месяцев после химиолучевой терапии — против 33% (95% ДИ: 20–48; n=16/48) в группе плацебо. Отношение шансов (odds ratio, OR) составило 2,69 (95% ДИ: 1,13–6,42; p=0,026).
Под местнорегионарным контролем понимают отсутствие рецидива заболевания на местнорегионарном уровне. Существует четкая корреляция между местнорегионарным контролем и общей выживаемостью: 10-процентное улучшение первого показателя в течение 2 лет после рандомизации отражается 6,7-процентным улучшением 5-летней общей выживаемости.
По истечении медианных 33 месяцев наблюдений группа ксевинапанта продемонстрировала статистически значимое улучшение общей выживаемости (OS): снижение риска смерти составило 51% (отношение рисков, hazard ratio [HR] 0,49 [95% ДИ: 0,26–0,92]; p=0,0261) — относительно группы контроля.
3-летний показатель OS получился равным 66% (95% ДИ: 49–78) — против 51% (95% ДИ: 34–65). Медиана OS в группе ксевинапанта не достигнута, тогда как в группе плацебо она вышла к 36,1 месяца (95% ДИ: 21,8–46,7).
Ксевинапант статистически значимо улучшил выживаемость без прогрессирования (PFS), на 66% сократив риск прогрессирования заболевания или смерти: HR 0,34 (95% ДИ: 0,17–0,68; p=0,0023). Вероятность сохранения статуса PFS на протяжении 36 месяцев составила 72% — против 36%.
Медиана LRC еще не установилась в обеих группах (HR 0,47 [95% ДИ: 0,19–1,15]; p=0,095), частота LRC: 78% против 56%.
Ксевинапант: механизм действия
Ксевинапант (xevinapant, Debio 1143) — пероральный низкомолекулярный миметик вторичного митохондриального активатора каспазы и антагонист белков-ингибиторов апоптоза, обладающий свойствами иммуномодуляции, индуцирования апоптоза, химиолучевой сенсибилизации, противоопухолевой активности.
Белки-ингибиторы апоптоза (IAP)— семейство функционально и структурно родственных белков, выступающих эндогенными ингибиторами запрограммированной клеточной смерти (апоптоза). Многие типы раковых клеток сверхэкспрессируют IAP, что приводит к сдерживанию как внеклеточных (внешних), так и внутриклеточных (собственных) сигнальных путей апоптоза — посредством связывания и ингибирования активных каспаз. IAP способствуют устойчивости опухолевых клеток к химиолучевой терапии и их выживаемости, ассоциированы с плохим прогнозом развития некоторых онкологических заболеваний.
Вторичный митохондриальный активатор каспазы (Smac), также известный как Diablo-гомолог (DIABLO), — проапоптоический митохондриальный белок, выступающий эндогенным ингибитором IAP-семейства клеточных белков. Smac связывается с IAP, тем самым высвобождая каспазы, активирующие апоптоз.
Ксевинапант связывается с бороздой связывания Smac на IAP; среди последних: X-сцепленный ингибитор апоптоза (XIAP), клеточный белок-ингибитор апоптоза-1 (cIAP1, BIRC2), клеточный белок-ингибитор апоптоза-2 (cIAP2, BIRC3). Это отражается подавлением активности IAP и способствует индуцированию апоптоза.
Ксевинапант также подавляет активность IAP, и потому может работать синергически вкупе с цитотоксическими препаратами и/или лучевой терапией. Это востребовано в задаче преодоления резистентности опухолевых клеток к апоптозу.
Поскольку IAP регулируют сигнальные пути транскрипционного фактора NF-κB, заведующего экспрессией генов, которые участвуют в иммунных и воспалительных ответах, ксевинапант способен усиливать противоопухолевые иммунные реакции при своем назначении совместно с определенными иммуномодулирующими препаратами, такими как ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ): например, блокаторами PD-(L)1.
Комментарии
Экспертное мнение в целом сходится в оптимистичном взгляде на будущее ксевинапанта в задаче его применения для первоочередной борьбы с раком головы и шеи. Энтузиазм подкреплен собранными на протяжении длительного периода наблюдений данными, охватывающими пациентов с высокорисковым заболеванием. Считай, мы имеем дело с первым за минувшие 30 лет лекарственным средством, у которого получилось при данном типе онкологии продлить общую выживаемость по отношению к химиолучевой терапии на базе цисплатина. И всё же клиническое испытание фазы II слишком скромно по охвату больных, и потому пока невозможно оценить истинный потенциал этого препарата.
Добавление ксевинапанта к стандартной химиолучевой терапии отразилось ростом токсичности, но, есть мнение, она поддается контролю, притом что польза намного перевешивает риски.
Некоторые специалисты выказывают опасение: мол, к моменту завершения регистрационного клинического испытания фазы III на сцену выйдут блокаторы PD-(L)1, которым по плечу стать новым стандартом лечения пациентов с высокорисковой местнораспространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Это снизит клиническую значимость полученных ксевинапантом результатов. Однако даже при таком раскладе ксевинапант отброшен не будет: его можно будет применять совместно с блокаторами PD-(L)1 либо назначать вместо последних пациентам с низкой опухолевой экспрессией PD-L1.
Что ещё
Соглашение между «Мерк КГаА» и «Дебиофарм» (Debiopharm) охватывает и другие направления деятельности. Так, ксевинапант параллельно проходит следующие клинические испытания:
- NCT04122625 фазы I/II: распространенные солидные опухоли (мелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточная карцинома головы и шеи, а также генетически мутантные — опухоли ЖКТ, платинорезистентный рак яичников, рак эндометрия, первичный рак брюшины, рак молочной железы с мутациями), рецидивировавшие после стандартной системной химиотерапии и назначения блокаторов PD-(L)1 — ксевинапант вместе с «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), PD-1-блокатором авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb);
- NCT03270176 фазы I: распространенные солидные опухоли, не подходящие для стандартной терапии (или если таковая провалились), либо немелкоклеточный рак легкого (на стадии IIIB или IV), который прогрессировал после платиносодержащей химиотерапии, — ксевинапант вкупе с «Тецентриком» (Tecentriq, атезолизумаб), PD-L1-блокатором разработки «Рош» (Roche);
- NCT03871959 фазы I: прежде леченные распространенные или метастатические аденокарцинома протоков поджелудочной железы или колоректальный рак — ксевинапант вкупе с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), PD-1-блокатором идей «Мерк и Ко» (Merck & Co.).
«Мерк КГаА» также заполучила доклиническую программу Debio 4028 — антагониста IAP следующего поколения.
Рак головы и шеи: иммуноонкологические усилия
«Китруда» и «Опдиво», лидеры ингибиторов ИКТ, разрешены в терапии плоскоклеточной карциномы головы и шеи, хотя и не по тому показанию, на которое нацелился ксевинапант.
Так, пембролизумаб дозволен для применения в рамках первоочередного лечения метастатической или неоперабельной рецидивирующей плоскоклеточной карциномы головы и шеи: либо самостоятельно при положительной опухолевой экспрессии PD-L1 (CPS≥1%), либо в сочетании с платиносодержащим химиопрепаратом и фторурацилом без оглядки на статус PD-L1.
Пембролизумаб также можно использовать монотерапевтически в случае рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи, прогрессирующей во время или после платиносодержащей химиотерапии.
Последнее показание одобрено и для ниволумаба.
«Мерк КГаА» и «Пфайзер» (Pfizer) пробовали дополнить своим PD-L1-блокатором «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб) стандартное первоочередное химиолучевое лечение местнораспространенной плоскоклеточной карциномы головы и шеи, но клиническое испытание Javelin Head and Neck 100 (NCT02952586) фазы III провалилось: показатели OS и PFS никак не улучшились.
Партнеры, впрочем, не сдаются: продолжается клиническое исследование JAVELIN Medley (NCT02554812) фазы II, обкатывающее сочетание авелумаба с CMP-001 — агонистом толл-подобного рецептора 9 (TLR9), придуманным «Чекмейт фармасьютикалс» (Checkmate Pharmaceuticals). Комбинация попутно тестируется в совокупности с новейшими экспериментальными иммуноонкологическими агентами «Пфайзер»: утомилумабом (utomilumab, PF-05082566), агонистом костимулирующей ИКТ 4-1BB (CD137, TNFRSF9), и ивуксолимабом (ivuxolimab, PF-04518600), агонистом костимулирующей ИКТ OX40 (CD134).
«Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб) плюс тремелимумаб (tremelimumab), продвигаемые «АстраЗенека» (AstraZeneca) блокаторы PD-L1 и CTLA-4, не помогли в лечении рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномы головы и шеи, которая прогрессировала вслед за платиносодержащей химиотерапией. У иммуноонкологического коктейля не срослось и с первоочередной терапией данного онкозаболевания, хотя для участия в клиническом исследовании KESTREL (NCT02551159) фазы III были приглашены пациенты с высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1.
«Рош» следует иным путем: в рамках клинического испытания IMvoke010 (NCT03452137) фазы III проверяется гипотеза оправданности назначения «Тецентрика» в качестве адъювантной терапии сразу после радикальной хирургической резекции при высокорисковой местнораспространенной плоскоклеточной карциноме головы и шеи — в целях предотвращения рецидива или прогрессирования заболевания.
Дополнительные материалы
Debio 1143 and high-dose cisplatin chemoradiotherapy in high-risk locoregionally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a double-blind, multicentre, randomised, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):1173-1187. [PDF] [источник]
3-years follow-up of double-blind randomized phase II comparing concurrent high-dose cisplatin chemo-radiation plus xevinapant or placebo in high-risk patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. [PDF] [источник]
