После того как «Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics) круто обломалась с клинической проверкой экспериментального PEGPH20 в первоочередной терапии метастатического рака поджелудочной железы, было принято решение перестать заниматься разработкой новых лекарственных соединений, вместо этого сфокусировавшись на технологии ENHANZE подкожной доставки лекарств, которая, как ожидается, к 2027 году обеспечит выход к 1 млрд долларов дохода. И это вполне достижимо, ведь ENHANZE превращает существующие внутривенные препараты в подкожные, то есть избавляет пациентов от необходимости посещения стационара — очередную дозу они могут ввести самостоятельно.
В основе платформы ENHANZE лекарственной доставки лежит рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), снимающая традиционные ограничения объемов биологических препаратов, вводимых подкожно. Гиалуроновая кислота (гиалуронан), являясь крупным линейным полисахаридом и будучи расхожим компонентом нормальных тканей, энергично связывает воду и формирует гелевую подушку в подкожном слое, тем самым создавая существенное препятствие для свободного потока жидкостей, лимитирующее объем подкожных инъекций лекарственных веществ. Технология ENHANZE за счет временной и локальной деполимеризации гиалуронана во внеклеточном матриксе усиливает дисперсию и абсорбцию препаратов. Тканевое время полувыведения rHuPH20 не превышает 15 минут, а нормальная плотность и архитектура подкожного пространства восстанавливаются за несколько дней.
Разумность технологии ENHANZE подтверждена соответствующей трансформацией двух онкологических медикаментов «Рош» (Roche), «Герцептина» (Herceptin, трастузумаб) и «Ритуксана»/«Мабтеры» (Rituxan/MabThera, ритуксимаб), которые, будучи реализованными препаратами «Герцептин Хайлекта» (Herceptin Hylecta) и «Ритуксан Хайсела»/«Мабтера SC» (Rituxan Hycela/MabThera SC), избавили от утомительных и сложных инфузионных процедур. Примечателен выпуск подкожного «Хайкьювиа» (HyQvia, иммуноглобулин человеческий), разработанного «Баксалта» (Baxalta), ныне принадлежащей «Такеда фармасьютикал» (Takeda Pharmaceutical), для терапии первичного иммунодефицита.
Преимущества очевидны: если оригинальный внутривенный «Герцептин» в ходе терапии метастатического HER2-сверхэкспрессирующего рака молочной железы вначале вводится в дозе 4 мг/кг в течение 90 минут, а затем на еженедельной основе в дозе 2 мг/кг на протяжении 30 минут, то подкожная ENHANZE-рецептура «Герцептина» назначается каждые три недели в дозе 600 мг, вводимой за 2–5 минут.
«Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) дожидается регуляторного одобрения подкожной ENHANZE-формуляции «Дарзалекса» (Darzalex, даратумумаб) против множественной миеломы, а «Рош» подготовила регистрационное досье для подкожно доставляемой ENHANZE-комбинации из «Перьеты» (Perjeta, пертузумаб) и «Герцептина» для терапии HER2-сверхэкспрессирующего раннего рака молочной железы.
Клинические испытания проходят ENHANZE-версии множества существующих препаратов, как то: «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), блокатор PD-1 авторства «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb); «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), блокатор PD-L1 идей «Рош»; «Ултомирис» (Ultomiris, равулизумаб), ингибитор компонента 5 комплемента (C5), которым занимается «Алексион фармасьютикалс» (Alexion Pharmaceuticals).
Тем временем корейская «Альтеоджин» (Alteogen) подписала соглашение с нераскрываемым игроком «Большой фармы», выдав ему неисключительные права на фирменную технологию подкожной доставки лекарств, которая, аналогично ENHANZE, временно гидролизует гиалуроновую кислоту во внеклеточном матриксе. Авансом получены 13 млн долларов, плюс обещана сумма до 1,373 млрд долларов — по мере прохождения определенных этапов разработки, регуляторного одобрения и коммерциализации.
«Альтеоджин» модифицировала рекомбинантную гиалуронидазу человека (PH20) посредством технологии Hybrozyme, которая, оперируя обменом доменов двух структурно схожих ферментов при сохранении существующего каталитического механизма, осуществляет улучшение конформационной гибкости и термической стабильности целевого фермента. В итоге ALT-B4, Hybrozyme-вариант PH20, получив указанное, характеризуется оптимизированной энзиматической активностью так, что, во-первых, позволяет вводить меньшее количество лекарственного соединения и, во-вторых, реализует продленный срок хранения препарата, — в сравнении с обычной гиалуронидазой.
