Главное
«Хелозайм терапьютикс» (Halozyme Therapeutics) сообщила о провале позднестадийных клинических испытаний, проверивших экспериментальный PEGPH20 в терапии первой линии метастатического рака поджелудочной железы. Принято решение полностью свернуть клиническую программу PEGPH20, включая холангиосаркому и рак желчного пузыря, сосредоточившись исключительно на технологии ENHANZE подкожной доставки лекарств.
Реструктуризация бизнеса «Хелозайм», сопровождающаяся увольнением свыше половины сотрудников, сэкономит 130–140 млн долларов в 2020 году и позволит стать прибыльным предприятием, начиная уже со второго квартала следующего года. К 2027 году технология ENHANZE обеспечит, как ожидается, выход к 1 млрд долларов дохода. Попутно объявлено о намерении в течение трех лет осуществить обратный выкуп акций на сумму 350 млн долларов, что должно положительно сказаться на курсовых показателях. Предложены также облигации на 400 млн долларов с преимущественным правом требования, процентной ставкой 1,25% годовых и погашением в 2024 году.
Катастрофа PEGPH20 лишний раз свидетельствует о том, насколько сильную оборону держит метастатический рак поджелудочной железы — в этому году неудачей обернулись три крупных позднестадийных попытки. Так, в январе «ЭббВи» (AbbVie) уведомила о безуспешности добавления «Имбрувики» (Imbruvica, ибрутиниб), ингибитора тирозинкиназы Брутона (BTK), к «Абраксану» (Abraxane, наб-паклитаксел) и гемцитабину. В июле «Бостон байомедикал» (Boston Biomedical), принадлежащая японской «Сумитомо Даиниппон фарма» (Sumitomo Dainippon Pharma), провалила проверку напабукасина (napabucasin), ингибитора переносчика сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3), протестированного вкупе с наб-паклитакселом и гемцитабином. В октябре ничего не получилось у «Илай Лилли» (Eli Lilly) и пегилодекакина (pegilodecakin), пегилированного рекомбинантного интерлейкина 10 (IL-10), на фоне химиотерапии FOLFOX (лейковорин, 5-фторурацил, оксалиплатин).
Подробности
Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC), на долю которой приходится 95% всех диагнозов онкопатологии этого органа, характеризуется весьма мрачным прогнозом: вероятность пятилетней выживаемости не превышает 3%. У большинства пациентов на момент постановки диагноза заболевание находится на распространенной стадии. Терапевтическая резистентность метастатического заболевания отчасти обусловлена комплексным микроокружением опухоли: выраженная десмоплазия (фиброз) и внеклеточный матрикс совместно повышают интерстициальное давление жидкости и сжимают сосудистую сеть опухоли, индуцируя сосудистый коллапс. В итоге формируется барьер для перфузии, диффузии и конвекции противоопухолевых низкомолекулярных лекарственных соединений и активированных иммунных клеток. Явный вклад в указанный процесс вносит гиалуроновая кислота (гиалуронан), которая, являясь крупным линейным полисахаридом и будучи основным компонентом внеклеточного матрикса многих солидных опухолей, энергично связывает воду, создавая неподвижную гель-жидкостную фазу.
PEGPH20, или пегворгиалуронидаза альфа (pegvorhyaluronidase alfa), представляет собой пегилированную (добавление полиэтиленгликоля существенно продлевает время полувыведения) версию рекомбинантной гиалуронидазы человека (rHuPH20). Идея состоит в том, что этот естественный фермент временно расщепляет гиалуронан, разрушая барьер, препятствующий свободному доступу к лимфатическим и капиллярным сосудам со стороны параллельно вводимых лекарственных соединений.
Клинические исследования HALO-301 (NCT02715804) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили пациентов (n=500) с прежде нелеченной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы. Среди критериев включения: высокий уровень гиалуроновой кислоты в опухолевой микросреде. Участникам назначали либо PEGPH20, либо плацебо — на фоне наб-паклитаксела и гемцитабина.
Группа PEGPH20 не смогла продемонстрировать превосходство в отношении общей выживаемости (OS), медиана которой составила 11,2 месяца — против 11,5 месяца в контрольной группе (отношение рисков [HR] 1,00; p=0,9692). Несмотря на повышенную частоту ответов на экспериментальное лечение, применение PEGPH20 никак не отразилось на улучшении показателей OS, выживаемости без прогрессирования (PFS), длительности ответа (DoR).
Предшествовавшие клинические испытания HALO 109-202 (NCT01839487) фазы II среди такой же популяции пациентов (n=279) завершились благоприятнее. Так, частота общего ответа (ORR) в группе PEGPH20 вышла к 45% против 31% в контрольной. Медиана PFS зафиксировалась на 9,2 месяца против 5,2 месяца: снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода составило 49% (HR 0,51 [95% ДИ: 0,26–1,00]; p=0,048). Медиана OS установилась на 11,5 месяца против 8,5 месяца (HR 0,96 [95% ДИ: 0,57–1,61]).
Отраслевой конвейер находящихся на завершающих этапах лекарственных средств против метастатического рака поджелудочной железы не выглядит скудным, однако на явные прорывы в лечении надеяться вряд ли стоит.
Так, до конца текущего года «АстраЗенека» (AstraZeneca) и «Мерк и Ко» (Merck & Co.) должны получить регуляторный вердикт относительно «Линпарзы» (Lynparza, олапариб): этот ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) смог продлить PFS (но не OS) в рамках поддерживающей монотерапии заболевания с генеративной BRCA-мутацией, не прогрессирующего после платиносодержащей химиотерапии. В целом PARP-ингибирование оправдано, хотя подходит лишь ограниченной популяции пациентов.
Интересен подход французской «Эритек фарма» (Erytech Pharma), продвигающей экспериментальную эриаспазу (eryaspase), которая представляет собой фермент L-аспарагиназу (L-ASP), искусственно заключенную в эритроциты. Посредством ERYCAPS, биотехнологической платформы эритроцитарной инкапсуляции лекарственных соединений, эритроциты подвергаются осмотическому стрессу, открывающему поры на их поверхности, чтобы медикаментозные вещества проникали вовнутрь. Это дает немало преимуществ перед несвязанными формами лекарств. Эритроцитарная мембрана защищает терапевтическую субстанцию, позволяя ей дольше циркулировать в организме, тем самым снижая общую дозу препарата. Она также защищает сам организм от прямой токсичности активного вещества, предотвращая аллергические реакции и прочие негативные побочные эффекты. Кроме того, если после процедуры инкапсуляции провести модификацию мембраны эритроцитов, можно добиться таргетированной доставки лекарственных соединений к иммунным клеткам в нужном органе.
Эриаспаза, получившая брендовое название «Граспа» (Graspa), проходит клинические испытания Trybeca-1 (NCT03665441) фазы III в терапии второй линии распространенной PDAC на фоне химиотерапии: либо наб-паклитаксел и гемцитабин, либо иринотекан, 5-фторурацил и лейковорин. В клинических исследованиях NCT02195180 фазы IIb эриаспаза, назначаемая вкупе с гемцитабином или FOLFOX, существенно улучшила показатели OS и PFS в сравнении с химиопрепаратами.
Существуют определенные надежды на памревлумаб (pamrevlumab, FG-3019) — моноклональное антитело против фактора роста соединительной ткани (CTGF), основного медиатора тканевого ремоделирования и фиброза. Препарат-кандидат, которым занимается «ФайброуДжен» (FibroGen), проверяется в клинических исследованиях LAPIS (NCT03941093) фазы III с наб-паклитакселом и гемцитабином в неоадъювантном лечении местнораспространенной неоперабельной PDAC. Гипотеза состоит в том, что памревлумаб может трансформировать заболевание в поддающееся резекции: после хирургического вмешательства исходы улучшаются.
В клинических испытаниях NCT02210559 фазы I/II памревлумаб наделил 70,8% пациентов возможностью пройти резекцию поджелудочной железы — против 15,4% больных, получавших только стандартную химиотерапию. Впрочем, после индивидуальной оценки приемлемости резекции указанные пропорции снизились до 33,3% и 7,7%. Дальнейшие наблюдения показали, что те, кто успешно прошел резекцию, засвидетельствовали медиану OS в пределах 40 месяцев — против 18,6 месяца (p=0,0141) среди тех, кто этого не сделал.
