Главное
«Алигло» (Alyglo, иммуноглобулин внутривенный) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения первичного гуморального иммунодефицита у взрослых (17 лет и старше).
Список подходящих для применения «Алигло» показаний включает (но не ограничивается) такие заболевания, как сцепленная с X-хромосомой агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, синдром Вискотта — Олдрича, тяжелый комбинированный иммунодефицит.
«Алигло» разработан корейской «Джи-си байофарма» (GC Biopharma), ранее называвшейся «Грин Кросс» (Green Cross).
«Алигло» одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине декабря 2023 года.
В США уже доступно два десятка иммуноглобулиновых продуктов. В 2022 году объем американского рынка иммуноглобулинов оценивался на уровне 10,4 млрд долларов. Считается, что в связи с ростом числа аутоиммунных заболеваний, вызванных старением населения, спрос на иммуноглобулины будет только расти.
«Алигло»: механизм действия иммуноглобулина при первичном гуморальном иммунодефиците
Первичный иммунодефицит (ПИД) представляет собой большую гетерогенную группу заболеваний, обусловленных врожденными ошибками иммунитета, зачастую обусловленных мутациями одного гена. Хотя по отдельности эти болезни встречаются редко, в совокупности их распространенность составляет приблизительно 1–5 случаев на 1000 человек.
Пациенты с ПИД не способны организовать иммунный ответ на патогены, в результате чего у них могут возникать рецидивирующие бактериальные, вирусные, грибковые и протозойные инфекции [1] [2].
Помимо тяжелых или необычных инфекций, клинические проявления ПИД также включают в себя аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания, злокачественные новообразования.
На сегодня описано более чем 250 ПИД и охарактеризовано свыше 450 генетических дефектов, приводящих к врожденным ошибкам иммунитета [3] [4]. Стремительный прогресс в области генетической диагностики увеличивает вероятность того, что этот список продолжит расширяться [4] [5].
Первичные иммунодефицитные заболевания классифицированы на 10 основных групп, как то: иммунодефициты с поражением клеточного и гуморального иммунитета; комбинированные иммунодефициты с ассоциированными или синдромальными проявлениями; преимущественно антительные дефекты; болезни иммунной дисрегуляции; врожденные дефекты числа или функций (либо обоих) фагоцитов; дефекты внутреннего и врожденного иммунитета; аутовоспалительные нарушения; дефекты комплемента; недостаточность костного мозга; фенокопии первичных иммунодефицитов [6]. Подобная клинически ориентированная классификация облегчает вдумчивый подход к лечению.
В рамках этой классификации первичные гуморальные иммунодефициты относятся к категории «преимущественно антительные дефекты», которая составляет самую большую группу ПИД. Недостаточность антител характеризуется аномалиями, присущими В-клеткам, которые классически приводят к снижению количества В-клеток, нарушению выработки специфических антител в ответ на антиген или к обоим факторам [2]. Дефицит антител может проявиться в любом возрасте.
Антитела играют важную роль в защите синусно-пульмонального тракта и слизистых оболочек. Поэтому у больных гуморальным иммунодефицитом часто развиваются рецидивирующие средние отиты, синуситы и пневмонии. Рецидивирующие пневмонии могут привести к бронхоэктазам, что является негативным фактором для долгосрочной заболеваемости и смертности [7]. Классические возбудители представлены полисахаридными бактериями, такими как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae [8] [9]. Пациенты также сталкиваются с хронической диареей, вызванной Giardia lamblia, Salmonella enterica, Campylobacter jejuni и ротавирусной инфекцией.
Инфекции не ограничиваются слизистыми оболочками. Так, из-за дефицита антител могут возникать инвазивные инфекции, такие как бактериемия, менингит, остеомиелит и подострый инфекционный артрит, вызываемые, помимо характерных инкапсулированных бактерий, патогенами вроде Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и видами Mycoplasma [8] [9].
Заместительная терапия иммунными глобулинами (ИГ), которые вводятся внутривенно (IVIG) или подкожно (SCIG), уже несколько десятилетий является стандартом лечения пациентов с первичными гуморальными иммунодефицитами, когда выработка антител отсутствует или критически недостаточна [3] [10].
ИГ эффективно снижают частоты сепсиса, пневмонии и других серьезных острых бактериальных инфекций. Это основные критерии для иммуноглобулиновых препаратов, желающих получить регуляторное одобрение для лечения первичных иммунодефицитов [11].
Среди других положительных эффектов ИГ: сокращение использования антибиотиков, снижение частоты легких инфекций, уменьшение числа госпитализаций, уменьшение количества пропусков занятий в школе или на работе, улучшение роста (у детей) и повышение качества жизни [12] [13].
ИГ менее эффективны в задаче профилактики синусита или сдерживания прогрессирования хронических заболеваний легких, а их влияние на риск развития аутоиммунных заболеваний или злокачественных новообразований остается неизвестным.
Поскольку иммуноглобулины производят путем фракционирования больших объемов человеческой плазмы, объединенной в пул от тысяч здоровых доноров, их запасы ограничены. В прошлом случались случаи нехватки, что приводило к расстановке приоритетов среди пациентов, изменению доз ИГ и графиков инфузий [14] [15]. Пандемия COVID-19 создала дополнительную нагрузку на поставки плазмы и спрос на плазменные препараты [16], что лишний раз подчеркнуло важность разработки новых иммуноглобулиновых препаратов для расширения терапевтических возможностей для пациентов с ПИД, для которых ИГ является критически важной терапией.
«Алигло» (Alyglo, GC5107) — 10-процентный препарат внутривенного иммуноглобулина (IVIG), состоящий из человеческого иммуноглобулина.
«Алигло», разработанный корейской «Джи-си байофарма» (GC Biopharma, GCC), производится из объединенной плазмы, полученной от здоровых взрослых доноров, проживающих в США. Процесс производства включает модифицированное фракционирование холодным этанолом по методу Кона — Онкли Cohn-Oncley и колоночную хроматографию (для снижения содержания тромбогенных примесей, таких как фактор свертывания крови XIa) [17], инактивацию вирусов путем обработки растворителем/детергентом и удаление вирусов путем преципитации фракции I+III и нанофильтрации. Препарат «Алигло» выпускается в форме раствора, содержит 100 мг/мл иммуноглобулина G (IgG) и 250 мМ глицина, имеет рН 4,8.
«Алигло»: клинические подробности
Клиническое исследование NCT02783482 фазы III (нерандомизированное, открытое, с историческим контролем, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=33) из США и Канады с подтвержденным диагнозом первичного иммунодефицита.
На протяжении 12 месяцев участникам назначали внутривенные инфузии «Алигло» в разных дозах (300–900 мг/кг) и с разными промежутками (каждые 21 или 28 дней) — в зависимости от особенностей предшествовавшей терапии.
Первичная конечная точка эффективности лечения была установлена частотой острых серьезных бактериальных инфекций (бактериальная пневмония, бактериемия и/или сепсис, бактериальный менингит, висцеральный абсцесс, остеомиелит и/или септический артрит) в пересчете на одного пациента в год.
Оценка эффективности проводилась путем сравнения указанной частоты с рекомендациями Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), согласно которым верхний односторонний 99-процентный доверительный предел должен быть меньше 1,0 инфекционного случая на пациента в год.
Применение «Алигло» обеспечило следующие результаты:
- годовая частота острых серьезных бактериальных инфекций: 0,03 инфекции на человека в год (вышеуказанных показатель доверительного предела составил 0,31);
- годовая частота других инфекций: 2,4 инфекции на человека в год;
- пропорция пациентов, обратившихся к антибиотикотерапии: 58% испытуемых;
- количество дней антибиотикотерапии: медианных 14 дней (5–63);
- пропорция пациентов, ввиду инфекции либо пропустивших хотя бы 1 день работы или занятий, либо неспособных осуществлять привычную каждодневную деятельность: 42%;
- количество дней, потерянных ввиду вышеуказанной причины: медианных 6 дней (1–80);
- пропорция пациентов, хотя бы 1 раз незапланированно обратившихся к врачу: 58%;
- пропорция пациентов, госпитализированных по причине инфекции: 6%.
- общее число дней госпитализации из-за инфекции: 5 дней (один пациент провел в больничном учреждении 2 дня, второй — 3 дня);
- годовая частота госпитализаций по причине инфекции: 0,2 дня на человека в год.
Инструкция по медицинскому применению препарата «Алигло» снабжена «чернорамочным» предупреждением, общим для всех внутривенных иммуноглобулинов, о рисках развития тромбоза, почечной дисфункции, острой почечной недостаточности, осмотической нефропатии, смерти.
Среди наиболее распространенных нежелательных явлений, развившихся в течение 72-часового периода после назначения «Алигло»: головная боль (у 39% испытуемых), тошнота и/или рвота (33%), усталость (18%), заложенность носа и/или синусов (15%), сыпь (12%), артралгия (9%), диарея (9%), мышечная боль (6%), реакции по месту введения (6%), абдоминальная боль и/или дискомфорт (6%), кашель (6%), головокружение (6%).
