Главное
Биржевые котировки ирландской «Итерум терапьютикс» (Iterum Therapeutics) обвалились почти наполовину, после того как экспериментальный антибиотик сулопенем (sulopenem) не справился с опорными клиническими испытаниями лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI). Впрочем, круто горюниться еще рано: во-первых, говорить о полном провале исследований всё же нельзя и, во-вторых, осталось дождаться первого квартала следующего года, когда сулопенем пройдет проверку в лечении неосложненных и осложненных инфекций мочевыводящих путей.
Сулопенем — первый и единственный пенем, реализованный как в парентеральной (внутривенной), так и пероральной рецептурах. Пенемы, включая тиопенемы и карбапенемы, относятся к антибиотикам из группы бета-лактамов, первым представителем которых был пенициллин; затем примкнули производные пенициллина (пенамы), цефалоспорины (цефемы), карбапанемы, монобактамы. Сулопенем разработан в 1980-х гг. «Пфайзер» (Pfizer), которая, ввиду смены приоритетов деятельности, лицензировала его «Итерум» в ноябре 2015 года. И если внутривенная версия сулопенема осталась без изменений, то его пероральную формуляцию «Итерум» модифицировала, добавив к пролекарственному сулопенема этзадроксилу (sulopenem etzadroxil) пробенецид (для увеличения плазматической концентрации антибиотика) и реализовав готовый препарат в виде двуслойной таблетки.
Сулопенем — тиопенем широкого спектра действия, проявляющий антибактериальную активность против большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL). Сулопенем не срабатывает против Pseudomonas aeruginosa. Механизм действия сулопенема традиционен таковому для бета-лактамов: антибиотик, связываясь с пенициллин-связывающими белками (PBP), подавляет синтез пептидогликанового слоя бактериальной клеточной стенки.
Подробности
Клинические исследования SURE 3 (NCT03358576) фазы III (рандомизированные, двойные слепые, с группой активного сравнения, многоцентровые, международные) привлекли взрослых пациентов (n=674) с осложненными интраабдоминальными инфекциями, подтвержденными следующим образом.
Если в испытания включались интраоперационные или постоперационные больные, то в их брюшной полости должен был присутствовать гной, а сама инфекция быть ассоциированной с перитонитом, включая один из диагнозов, поставленных в ходе хирургического вмешательства: холецистит с гангренозным разрывом, перфорацией или распространением инфекции за пределы стенки желчного пузыря; дивертикулез с перфорацией или абсцессом; перфорация аппендицита или периаппендикулярный абсцесс; травматическая перфорация кишечника, прооперированная по прошествии свыше 12 часов; вторичный перитонит (исключая спонтанный бактериальный перитонит ввиду цирроза или хронического асцита); внутрибрюшной абсцесс.
Если речь шла о предоперационных больных, критерием включения в испытания была хирургическая процедура, запланированная в течение 24 часов до начала экспериментальной терапии: открытая лапаротомия, чрескожный дренаж внутрибрюшного абсцесса или лапароскопическая хирургия.
Экспериментальная группа пациентов получала внутривенно сулопенем в дозе 1000 мг один раз в день на протяжении минимум пяти дней, а затем перорально сулопенем в дозе 500 мг дважды в день до момента завершения терапии общим сроком 7–10 дней. Контрольной группе назначали внутривенно эртапенем в дозе 1000 мг один раз в день на протяжении минимум пяти дней, а затем перорально ципрофлоксацин в дозе 500 мг дважды в день вместе с метронидазолом в дозе 500 мг четыре раза в день. При наличии резистентности к ципрофлоксацину вместо него применялся пероральный амоксициллин с клавулановой кислотой в дозе 875 мг дважды в день.
Первичная конечная точка была установлена клиническим ответом, определяемым устранением признаков и симптомов индексной инфекции, отсутствием новых симптомов и отсутствием необходимости в дополнительных антибиотиках или интервенциях — всё это по прошествии 28 дней.
По итогам к заявленному показателю вышли 85,5% респондентов в группе сулопенема против 90,2% в группе эртапенема. Результирующая разница составила −4,7% (95% ДИ: −10,3% — 1,0%), притом что, согласно положениям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), проверка нехудшей эффективности должна обеспечивать нижний предел доверительного интервала выше −10%. Другими словами, чтобы удовлетворить требования регулятора, не хватило буквально одного пациента, который сместил бы исходы в должную сторону.
Согласно запланированному анализу по методу восстановления пропущенных данных в целях устранения дисбаланса среди пациентов с неопределенными исходами, разница по первичной конечной точке составила −4,7% (95% ДИ: −9,9% — 0,5%), что вполне укладывается в регуляторные требования.
Группа сулопенема добралась до вторичной конечной точки, установленной клиническим ответом по завершении терапии (на 11–14 день): таковую показали 83,5% пациентов против 85,3% в контрольной группе — разница составила −1,8% (95% ДИ: −8,1% — 4,5%).
Побочные реакции ввиду терапии проявились у 6,0% и 5,1% пациентов, получавших соответственно сулопенем или эртапенем. Самым распространенным отрицательным явлением была диарея (4,5% и 2,4%).
Как полагает «Итерум», если два оставшихся опорных клинических испытания, SURE 1 (NCT03354598) и SURE 2 (NCT03357614) фазы III, окажутся успешными, подтвердив терапевтическую результативность сулопенема в лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей (UTI) у взрослых женщин и осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI) у взрослых, можно смело рассчитывать на благоприятный вердикт FDA. Более того, востребованность сулопенема очевидна: свыше 10% пациентов в клинических исследованиях SURE 3 были носителями грамотрицательного патогена, резистентного и к хинолонам, и к бета-лактамам.
Нельзя также исключать, что сулопенем будет одобрен в лечении по другим показаниям, как то: внебольничная бактериальная пневмония (CABP), острый бактериальный простатит, гонококковый уретрит, воспалительное заболевание органов малого таза.
«Итерум» считает, что у сулопенема неплохие бизнес-перспективы. Во-первых, если говорить о тяжелых инфекциях, после нескольких первых дней госпитальной терапии внутривенным сулопенемом пациент может переключиться на его пероральную версию, продолжив курс лечения дома. В настоящее время, когда кризис заболевания миновал, пациенты либо остаются в больничном учреждении, будучи привязанными к внутривенным пенемам, либо выписываются, переходя на терапию пероральными непенемовыми антибиотиками, которые поголовно характеризуются риском бактериальной резистентности.
Во-вторых, в случае неосложенных инфекций, при которых пенемы не назначаются, пероральный сулопенем может стать первым таковым, тем паче другие пероральные антибиотики вроде фторхинолонового ципрофлоксацина идут с резистентностью на уровне 30% в Соединенных Штатах и даже выше 50% в других странах. Подходящими здесь усматриваются пациенты с высоким риском осложнений, такие как возрастные больные или страдающие сахарным диабетом.
Основным конкурентом сулопенема является тебипенем (tebipenem, SPR994) — первый пероральный карбапенем с активностью в отношении широкого спектра грамотрицательных бактерий, включая ESBL-продуцирующие штаммы Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae. Тебипенем, которым занимается «Сперо терапьютикс» (Spero Therapeutics), проходит окончательную проверку в лечении взрослых пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей, включая острый пиелонефрит, — в рамках клинических испытаний ADAPT-PO (NCT03788967) фазы III.
Кстати, в Японии тебипенем, продвигаемый «Мейдзи Сейка фарма» (Meiji Seika Pharma) под брендовым названием «Орапенем» (Orapenem), доступен с 2009 года: он разрешен для лечения среднего отита, синусита и пневмонии, правда, только у детей.
Согласно отраслевым прогнозам, максимальные шансы на высокую коммерческую отдачу среди пенемов принадлежат тебипенему, поскольку этот антибиотик, назначаемый три раза в день, может помочь полностью избежать госпитализации.
Следует понимать, даже если сулопенем будет одобрен, совсем не факт, что «Итерум» озолотится. Свеж показательный пример с «Акейджин» (Achaogen), которая летом текущего года обанкротилась. Да, в июне 2018 года ей удалось добиться разрешения FDA на внутривенный «Земдри» (Zemdri, плазомицин) — аминогликозидный антибиотик, предназначенный для терапии осложненных инфекций мочевыводящих путей, включая пиелонефрит. Увы, за первые шесть месяцев нахождения на рынке «Земдри» не заработал даже одного миллиона долларов, хотя пиковый спрос на него прогнозировался на уровне полумиллиарда долларов.
Не менее тяжела судьба у других разработчиков новых антибиотиков. Так, в октябре 2018 года «Паратек фармасьютикалс» (Paratek Pharmaceuticals) предложила внутривенный и пероральный «Назайра» (Nuzyra, омадациклин) — тетрациклиновый антибиотик для лечения внебольничной бактериальной пневмонии и острых бактериальных инфекций кожи и кожных структур (ABSSSI). В августе 2018 года «Тетрафейз фармасьютикалс» (Tetraphase Pharmaceuticals) представила внутривенный «Ксерава» (Xerava, эравациклин) — тетрациклиновый антибиотик для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций. Сейчас эти компании торгуются на 60% и 95% ниже своих 52-недельных максимальных биржевых котировок. «Тетрафейз» вообще пришлось свернуть все научно-исследовательские проекты, чтобы хоть как-то выжить.
Совсем недавно, в августе 2019 года, австрийская «Набрива терапьютикс» (Nabriva Therapeutics), за которой стоит «Новартис» (Novartis), запустила внутривенный и пероральный «Ксенлета» (Xenleta, лефамулин) — плевромутилиновый антибиотик для лечения внебольничной бактериальной пневмонии. За это время предприятие уже потеряло 20% своей рыночной стоимости.
