Французские «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) и «Нёроклор» (Neurochlore) остановили два позднестадийных клинических испытания буметанида (bumetanide), разрабатываемого для лечения расстройств аутистического спектра у детей и подростков. Решение обусловлено отсутствием терапевтической эффективности относительно группы плацебо. Препарат-кандитат против аутизма изучался с 2017 года, а отправка досье на регистрацию намечалась на конец 2021 года.
Клинические исследования NCT03715153 и NCT03715166 фазы III (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые, международные) охватили пациентов (n=422) соответственно в возрасте 2–6 и 7–17 лет с умеренно-тяжелым расстройством аутистического спектра. Первичной конечной точкой было выбрано изменение общего балла по оценочной шкале раннего детского аутизма (CARS2) по прошествии 6 месяцев назначения буметанида дважды в день. Среди вторичных конечных точек: изменения по шкале социальной отзывчивости (SRS) и шкале общего клинического впечатления (CGI).
Партнеры всё же надеются, что детальное изучение собранных данных с привлечением искусственного интеллекта позволит установить ту субпопуляцию пациентов с расстройствами аутистического спектра, для которых буметанид окажется эффективным.
Буметанид, в данном случае реализованный в рецептуре перорального раствора, представляет собой зарегистрированное лекарственное средство, применяемое в лечении отеков (по причине сердечной, печеночной или почечной недостаточности) и гипертонии. Буметанид, относящийся к петлевым диуретикам, действует путем угнетения активного транспорта хлора и реабсорбции натрия почками.
В случае аутизма оправданность использования буметанида, как предполагается, отталкивается от следующей гипотезы. Есть мнение, что аутизм может развиваться в результате изменений в развитии головного мозга в раннем возрасте, например, из-за дисбаланса возбуждающих и тормозных процессов (E–I) в мозге, что влияет на сенсорную и эмоциональную системы, а также память. Нарушение баланса E–I, как считается, вызвано неудачным переключением активности гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в нейронах ввиду недостаточности ГАМК-ергического торможения, приводящей к избыточному возбуждающему действию. Связано это с патологически высокими уровнями внутриклеточной концентрации хлоридов (Сl−), опосредованными последовательной экспрессией основных хлоридных транспортеров, в особенности натрий-калий-хлортранспортера типа 1 (NKCC1), которые изменяют полярность связывания ГАМК со своим рецептором с торможения на возбуждение. Предполагается, что фармакологические подходы способны восстановить хлоридный гомеостаз и, следовательно, ГАМКергическое торможение в патологических условиях аутизма. Особый интерес представляет буметанид, селективный антагонист NKCC1, который на протяжении почти 50 лет успешно применяется в клинической практике и который характеризуется приемлемым профилем безопасности.
Весной 2020 года «Рош» (Roche) остановила клиническую проверку экспериментального баловаптана (balovaptan), который изучался в терапии аутизма у взрослых. Запланированный анализ целесообразности лечения баловаптаном установил, что этот пероральный низкомолекулярный высокоспецифичный конкурентный антагонист рецептора 1A вазопрессина (V1AR) не окажет должного терапевтического эффекта, который можно было бы рассматривать статистически значимым в сравнении с плацебо. Швейцарский фармацевтический гигант продолжает исследовать баловаптан среди детей и подростков с расстройством аутистического спектра.
«Новартис» (Novartis) при поддержке технологических решений «Сангамо терапьютикс» (Sangamo Therapeutics) в области генного регулирования, реализованных подходом белок «цинковые пальцы» — транскрипционный фактор (ZFP-TF), занимается разработкой новых лекарственных препаратов против расстройств аутистического спектра и нарушений интеллектуального развития (умственная отсталость).
