Главное
Препарат-кандидат омекамтив мекарбил (omecamtiv mecarbil), назначаемый пациентам с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (HFrEF), уменьшил риск столкнуться с сердечно-сосудистыми осложнениями или смертью. Однако этому экспериментальному активатору кардиомиозина не удалось уменьшить вероятность летального исхода как такового.
Будущее омекамтива мекарбила, разработкой которого занимаются «Амджен» (Amgen) и «Сайтокинетикс» (Cytokinetics), перешло в подвешенное состояние. С одной стороны, потребность в новых кардиологических лекарственных средствах попросту безгранична. С другой, терапевтическая эффективность омекамтива мекарбила получилась более чем скромной. Если партнеры не откажутся от препарата, регулятор в ускоренном порядке рассмотрит его регистрационное досье.
Омекамтив мекарбил (omecamtiv mecarbil, AMG-594, CK-1827452), будучи первым представителем совершенно нового класса лекарственных соединений — миотропов, является низкомолекулярным пероральным селективным активатором кардиомиозина — белка, ответственного за превращение химической энергии в механическое движение, приводящее к сокращению сердца. Не вдаваясь в дополнительные подробности, омекамтив мекарбил улучшает систолическую функцию за счет продления продолжительности систолического выброса и увеличения его объема, причем делает это, в отличие от любой нынешней инотропной терапии (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты рецепторов альдостерона, бета-адреноблокаторы и т. п.), без потребления дополнительной АТФ-энергии и кислорода и не влияя на внутриклеточный уровень кальция в миоцитах.
Омекамтив мекарбил в терапии сердечной недостаточности: клиническая эффективность
Клиническое исследование GALACTIC-HF (NCT02929329) фазы III привлекло взрослых пациентов (n=8256) с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (функциональный NYHA-класс II–IV). Фракция выброса левого желудочка (LVEF) участников должна была составлять 35% и менее.
Испытуемым дважды в день назначали либо плацебо, либо омекамтив мекарбил (в стартовой дозе 25 мг, а затем по 25, 37,5 или 50 мг) — поверх стандартной лекарственной терапии.
В ходе наблюдений медианных 21,8 месяца с композитным исходом, заявленным сердечной недостаточностью (потребовавшей госпитализации или экстренной медицинской помощи) или смертью (по причине сердечно-сосудистых осложнений), столкнулись 37,0% человек (n=1523/4120) в группе омекамтива мекарбила — против 39,1% (n=1607/4112) в группе плацебо.
Расхождение между группами получилось, как видим, весьма скромным (абсолютных 2,1% и относительных 8%), хотя и статистически значимым (отношение рисков [HR] 0,92 [95% ДИ: 0,86–0,99]; p=0,03). Но и к этому есть вопросы: частота смертей от сердечно-сосудистых заболеваний не показала даже намека на численное превосходство перед плацебо, кривые выживаемости почти наложились, а верхняя граница доверительного интервала составила буквально 1,00. В столь крупном исследовании неубедительность данных лишь усиливает круг сомнений вокруг омекамтива мекарбила.
К слову, пациенты с более серьезной сердечной недостаточностью (LVEF ≤ 28%), получавшие омекамтив мекарбил, показали явно улучшенный ответ (HR 0,84 [95%: 0,77–0,92]; p=0,003).
Применение омекамтива мекарбила никак не способствовало снижению риска смерти: от кардиологических осложнений скончались соответственно 19,6% (n=808/4120) и 19,4% (798/4112) пациентов (HR 1,01 [95% ДИ: 0,92–1,11]; p=0,86).
Терапия омекамтивом мекарбилом также не повлияла на улучшение общего балла симптомов заболевания, согласно Канзасскому опроснику пациентов с кардиомиопатией (KCCQ). Так, усредненная разница в изменениях этого балла среди стационарных и амбулаторных больных составила 2,50 (95% ДИ: 0,54–4,46) и −0,46 (95% ДИ: −1,40 — 0,48) — объединенный p-показатель получился равным 0,028: он не достиг порога статистической значимости, который был предустановлен на уровне 0,002.
Назначение омекамтива мекарбила не отразилось изменением систолического артериального давления, хотя и привело к незначительному снижению частоты сердечных сокращений. Уровень N-концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) упал на 10% (95% ДИ 6–14) ниже, чем в группе плацебо.
Омекамтив мекарбил: смертию смерть не поправ
Поиск лекарств, которые повышали бы эффективность работы сердца, является сложнейшей фармакологической задачей, так и не решенной за сто с лишним лет. Разработанные и вовсю предлагаемые инотропные препараты приводят к росту вероятности ишемии миокарда, желудочковой аритмии или смерти — по причине своих механизмов действия, которые увеличивают величину внутриклеточного транзита кальция в кардиомиоцитах. Омекамтив мекарбил, будучи селективным активатором кардиомиозина, не оказывает никакого влияния на транзит кальция, что нашло подтверждение в GALACTIC-HF: частоты вышеуказанных неблагоприятных событий не различались между группами, охватившими почти 7500 пациенто-лет наблюдений. Кроме того, не было обнаружено отрицательных последствий применения омекамтива мекарбила в отношении артериального давления, сердечного ритма, уровня креатинина или калия.
И всё же весьма странно и необычно, почему терапия омекамтивом мекарбилом не повысила шансы остаться в живых. Ведь ранее были получены доказательства его благотворного действия на левожелудочковые объемы и функцию — помимо снижения частоты пульса и уровня NT-proBNP. Согласно метаанализу, лечение, которое снижает желудочковые объемы и увеличивает фракцию выброса, скорее всего, уменьшает и летальность. В двух метаанализах было показано отсутствие существенной корреляции между вызванной терапией изменением уровня NT-proBNP и летальностью, хотя в одном из метаанализов была установлена связь между снижением NT-proBNP и уменьшением частоты госпитализаций из-за сердечной недостаточности.
Омекамтив мекарбил: похоже, всё
Да, «Сайтокинетикс» пытается выжать из результатов GALACTIC-HF хоть какую-то пользу: мол, омекамтив мекарбил себя зарекомендовал в подгруппе тяжелых больных. Но «Амджен» оптимизма не проявляет.
Отказаться от сделки 15-летней давности, подписанной с «Сайтокинетикс» в конце 2006 года, для «Амджен» не так-то просто, поскольку условия соглашения предполагают не прямое лицензирование, а масштабный альянс в разработке активаторов кардиомиозина. Посему решение, как поступить с омекамтивом мекарбилом — любить или убить, будет приниматься совместно.
Если «Амджен» откажется от дружбы с «Сайтокинетикс», последней придется не только выкупить у первой полные права на совместно собранные клинические данные, но и найти нового партнера. Такой вариант непрост: мало того что итоги GALACTIC-HF неубедительны, но и патентная защита омекамтива мекарбила истекает в 2027 году — к моменту возможной коммерциализации препарата он останется без щита, прикрывающего интеллектуальную собственность.
Уместно напомнить впечатляющие успехи «Фарсиги»/«Форсиги» (Farxiga/Forxiga, дапаглифлозин), который с недавних пор можно использовать в терапии сердечной недостаточности (класс II–IV) со сниженной фракцией выброса в целях уменьшения риска смертельного исхода от сердечно-сосудистых осложнений или госпитализации по причине сердечной недостаточности. Препарат можно применять вне зависимости от наличия или отсутствия сахарного диабета 2-го типа. Дапаглифлозин, продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca), снизил вышеуказанные риски на внушительных 26%.
Как бы то ни было, «Сайтокинетикс» вряд ли так просто распрощается с омекамтивом мекарбилом: перспективность бизнеса сердечной недостаточности бесконечна. Что говорить, если ведущей причиной смерти во всем мире является болезнь сердца.
Обновление #1
В конце ноября 2020 года недовольная «Амджен» всё же разорвала соглашение с «Сайтокинетикс», отказавшись от участия в проектах омекамтива мекарбила и AMG 594, избирательного активатора кардиотропонина.
Обновление #2
В конце декабря 2020 года французская «Лаборатории Сервье» (Servier Laboratories), владевшая правами на продвижение омекамтива мекарбила в Европе и странах СНГ, включая Россию, аналогично потеряла к нему интерес.
Дополнительные материалы
«Сайтокинетикс» (Cytokinetics): корпоративная презентация. Ноябрь 2020 года. [PDF]
«Сайтокинетикс» (Cytokinetics): корпоративная презентация. Январь 2021 года. [PDF]
Cardiac Myosin Activation with Omecamtiv Mecarbil in Systolic Heart Failure. N Engl J Med. 2020 Nov 13. [PDF] [источник]
