«Онивайд»: продление жизни при метастатическом раке поджелудочной железы

Главное

«Онивайд» (Onivyde, иринотекан в пегилированной липосомальной рецептуре) отныне можно применять для первоочередного лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы у взрослых пациентов. Препарат назначается в комбинации с оксалиплатином, фторурацилом и лейковорином (схема NALIRIFOX).

Соответствующее разрешение выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в середине февраля 2024 года.

Химиотерапевтическое лекарственное сочетание продлевает общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования по сравнению с применением наб-паклитаксела с гемцитабином.

Следует понимать, что рак поджелудочной железы по-прежнему остается фактически недосягаемым ни для какого фармакологического лечения, и потому продление жизни при назначении «Онивайда» получилось относительно скромным. Тем не менее любые успехи в лечении этого очень агрессивного онкологического заболевания следует воспринимать с воодушевлением.

«Онивайд» дебютировал в конце октября 2015 года для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы, которая прогрессировала после терапии с использованием гемцитабина. Препарат применяется в комбинации с фторурацилом и лейковорином (схема NALIRIFOX).

Французская «Ипсен» (Ipsen) занимается коммерциализацией «Онивайда» в США, «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) торгует им в остальных странах, кроме Тайваня, где реализация препарата отдана «Фармаэнджин» (PharmaEngine).

«Онивайд»: механизм действия

Протоковая аденокарцинома поджелудочной железы, самый распространенный тип рака поджелудочной железы, остается одной из самых смертоносных злокачественных опухолей: пятилетняя выживаемость при заболевании с отдаленными метастазами составляет всего 3% [1] [2].

В последнее десятилетие две комбинированные химиотерапевтические схемы — квадруплет фторурацила (fluorouracil), лейковорина (leucovorin), иринотекана и оксалиплатина (oxaliplatin) [FOLFIRINOX] и дублет наб-паклитаксела (nab-paclitaxel) и гемцитабина (gemcitabine) — стали стандартом первой линии лечения протоковой аденокарциномы поджелудочной железы [3] [4] [5]. Однако эти схемы никогда не сравнивались напрямую, что оставляет неопределенность в отношении выбора оптимального варианта терапии.

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИИКТ) продемонстрировали лишь частичную пользу (за исключением рака поджелудочной железы с высокой микросателлитной нестабильностью [MSI-H/dMMR]), и несмотря на большой интерес к использованию геномного профилирования для улучшения клинических исходов, относительно небольшое количество пациентов пригодны для молекулярно-таргетированного лечения [6] [7] [8].

Плохой прогноз и решительно недостаточное количество вариантов лечения, которые были бы доступны большинству пациентов с раком поджелудочной железы, подчеркивают необходимость дальнейших исследований для сравнения эффективных и переносимых новых подходов к лечению, а также для максимизации преимуществ цитотоксических химиотерапевтических схем.

Иринотекан (irinotecan, CPT-11), полусинтетический аналог цитотоксического алколоида камптотецина (camptothecin) с противоопухолевой активностью, является хорошо зарекомендовавшим себя лекарственным средством при раке поджелудочной железы [9] [10] [11] [12].

Во время S-фазы клеточного цикла иринотекан избирательно стабилизирует ковалентные комплексы топоизомеразы I — ДНК, ингибируя рециклирование одноцепочечных разрывов ДНК, опосредованных топоизомеразой I, и вызывая летальные двухцепочечные разрывы ДНК, когда комплексы попадают в механизм репликации ДНК. В итоге иринотекан препятствует процессу репликации клеток, сдерживая рост опухоли [13] [14].

В организме иринотекан метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, который по своей активности многократно превосходит исходную молекулу [15].

Химиотерапевтический лекарственный препарат «Онивайд» (Onivyde, MM-398, PEP02) представляет собой изотоническую дисперсию липосом. Каждая из липосом, будучи однослойным сферическим пузырьком диаметром около 110 нм с липидным бислоем, заключает в себе водное пространство, содержащее приблизительно 80 тыс. молекул иринотекана в гелеобразном или осажденном состоянии в виде октасульфатной соли сахарозы. Липосомальная инкапсуляция защищает иринотекан от раннего превращения в активный метаболит (SN-38), а пегилирование предотвращает быстрое выведение липосом из организма. Всё это способствует эффективной доставке химиотерапевтического соединения в цитозоль из эндосомного отдела клетки [22] [23] [24] [20].

Опухоли поджелудочной железы окружены плотной стромой, которая почти непроницаема. Строма регулирует среду вокруг опухоли, стимулирует ее рост и защищает от проникновения лекарственных молекул. Относительное отсутствие большого количества кровеносных сосудов препятствует должному поступлению противораковых препаратов к злокачественным клеткам [16] [21].

Благодаря макромолекулярному липосомальному носителю «Онивайда» указанная проблема частично преодолевается. Липосомы характеризуются преимущественным накоплением в опухолях в результате эффекта повышенной проницаемости и удержания (ERP), — который объясняется аномальной негерметичной сосудистой сетью опухоли, допускающей экстравазацию макромолекул, и дефектным лимфатическим дренажем, который способствует удержанию этих молекул в микроокружении опухоли [17], — тем самым обеспечивая устойчивое высвобождение в месте опухоли, имитирующее метрономическое дозирование. Создается большое депо иринотекана только в опухоли, приводящее к продолжительной экспозиции SN−38 [18] [19] [20].

Фармакокинетические характеристики липосомальной формуляции иринотекана существенно улучшены в сравнении с таковыми у обычного иринотекана. Так, если клиренс иринотекана из плазмы происходит в течение 8 часов, то «Онивайд» остается в циркуляторном русле свыше 50 часов. Клиренс иринотекана из опухоли осуществляется в течение 24 часов, «Онивайда» — 168 часов. В итоге доза «Онивайда» может быть снижена в 5 раз при сохранении такого же уровня экспозиции, как у иринотекана, что приводит к уменьшению токсичного действия последнего [18].

Французская «Ипсен» (Ipsen) завладела «Онивайдом», после того как в начале 2017 года купила его у «Мерримак фармасьютикалс» (Merrimack Pharmaceuticals), испытывающей трудности с бизнесом.

Клинические подробности

Клиническое исследование NAPOLI 3 (NCT04083235) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=770) с прежде нелеченной метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

Участникам назначали либо пегилированный липосомальный иринотекан на фоне химиотерапевтического режима FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин) — схема NALIRIFOX, либо «Абраксан» (Abraxane, наб-паклитаксел) с гемцитабином — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Первичная конечная точка эффективности лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы была установлена общей выживаемостью (OS). Среди вторичных конечных точек: выживаемость без прогрессирования (PFS) и частота общего ответа (ORR).

По прошествии медианных 16,1 месяца (13,4–19,1) наблюдений показатель OS вышел к медианным 11,1 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 10,0–12,1) в группе «Онивайда» — против 9,2 месяца (8,3–10,6) в группе наб-паклитаксела с гемцитабином. Риск смерти снизился на относительных 17%: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,83 (0,70–0,99; p=0,036).

Общая выживаемость на протяжении 12 месяцев составила 46% (41–51) против 40% (35–44), в течение 18 месяцев — 26% (21–32) против 19% (15–24).

Показатель PFS получился равным медианных 7,4 месяца (6,0–7,7) — против 5,6 месяца (5,3–5,8). Риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода снизился на 31%: HR 0,69 (0,58–0,83; p<0,0001).

Выживаемость без прогрессирования на протяжении 12 месяцев составила 27% (22–33) против 14% (10–19), в течение 18 месяцев — 11% (11–17) против 4% (0,5–12).

Показатель ORR определился на уровне 42% (37–47) — против 36% (31–41). Медианная продолжительность ответа (DoR): 7,3 месяца (5,8–7,6) — против 5,0 месяца (3,8–5,6).

Терапевтическая схема NALIRIFOX характеризовалась известными нежелательными явлениями (НЯ) со стороны отдельных лекарственных компонентов.

Среди наиболее распространенных НЯ тяжелой или жизнеугрожающей степени выраженности, развившихся на фоне лечения: диарея (у 20% пациентов в группе «Онивайда» — против 5% в контрольной группе), гипокалиемия (15% против 4%), нейтропения (14% против 25%), тошнота (12% против 3%), анемия (11% против 17%), снижение количества нейтрофилов (10% против 14%).

По причине НЯ лечение прекратили 25% пациентов, получавших «Онивайд», — против 23% в контрольной группе, снизили дозу 54% против 49%.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Онивайд» снабжена «чернорамочным» предупреждением о рисках тяжелой, жизнеугрожающей или летальной нейтропении (нейтропеническая лихорадка или сепсис) и тяжелой диареи.

В предшествовавшем клиническом исследовании NCT02551991 фазы I/II первоочередное применение схемы NALIRIFOX для лечения метастатического рака поджелудочной железы вывело OS и PFS к медианным 12,6 месяца (8,7–18,7) и 9,2 месяца (7,7–12,0).

Согласно регистрационному клиническому исследованию MPACT (NCT00844649) фазы III, первоочередное назначение наб-паклитаксела с гемцитабином обеспечило OS и PFS на уровне медианных 8,5 месяца (7,9–9,5) и 5,5 месяца (4,5–5,9). Долгосрочные наблюдения установили, что в живых на протяжении 3 и более лет остались лишь 4% пациентов с метастатическим раком поджелудочной железы. 

☆∘☆∘☆