Липосомальный иринотекан: продление жизни при метастатическом раке поджелудочной железы

«Онивайд» дебютировал в конце октября 2015 года, когда американский регулятор разрешил его применение (в комбинации с фторурацилом и лейковорином) для лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы, которая прогрессировала после терапии с использованием гемцитабина.

«Ипсен» занимается коммерциализацией «Онивайда» в США, «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) торгует им в остальных странах, кроме Тайваня, где реализация препарата отдана «Фармаэнджин» (PharmaEngine).

Подробности

Клиническое исследование NAPOLI 3 (NCT04083235) фазы III (рандомизированное, открытое, с группой активного сравнения, многоцентровое, международное) охватило взрослых пациентов (n=770) с прежде нелеченной метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы.

Участникам назначали либо липосомальный иринотекан на фоне химиотерапевтического режима FOLFOX (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин) — схема NALIRIFOX, либо «Абраксан» (Abraxane, наб-паклитаксел) с гемцитабином — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Первичная конечная точка эффективности лечения метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы была установлена общей выживаемостью (OS). Среди вторичных конечных точек: выживаемость без прогрессирования (PFS) и частота общего ответа (ORR).

По прошествии медианных 16,1 месяца наблюдений показатель OS вышел к 11,1 месяца в группе «Онивайда» — против 9,2 месяца в группе наб-паклитаксела с гемцитабином: отношение риска (hazard ratio, HR) 0,83 (95% ДИ: 0,70–0,99; p=0,04).

Показатель PFS составил 7,4 месяца — против 5,6 месяца: HR 0,69 (95% ДИ: 0,58–0,83; p=0,0001).

Показатель ORR получился равным 41,8% (95% ДИ: 36,8–46,9) — против 36,2% (95% ДИ: 31,4–41,2).

Профиль безопасности терапевтической схемы NALIRIFOX был приемлемым и соответствующим характеристикам отдельных компонентов. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений тяжелой или жизнеугрожающей степени выраженности: диарея (у 20,3% пациентов в группе «Онивайда» — против 4,5% в контрольной группе), тошнота (11,9% против 2,6%), гипокалиемия (15,1% против 4,0%), анемия (10,5% против 17,4%), нейтропения (14,1% против 24,5%).

В предшествовавшем клиническом испытании NCT02551991 фазы II схема NALIRIFOX вывела показатели OS и PFS к медианным 12,6 месяца (95% ДИ: 8,7–18,7) и 9,2 месяца (95% ДИ: 7,7–12,0).

Согласно регистрационному клиническому испытанию MPACT (NCT00844649) фазы III, первоочередное назначение наб-паклитаксела с гемцитабином обеспечило OS и PFS на уровне медианных 8,5 месяца (95% ДИ: 7,9–9,5) и 5,5 месяца (95% ДИ: 4,5–5,9). Долгосрочные наблюдения установили, что в живых на протяжении трех лет и более остались лишь 4% пациентов.

«Онивайд»: механизм действия

Иринотекан (irinotecan) — полусинтетический аналог цитотоксического алколоида камптотецина (camptothecin) с противоопухолевой активностью.

Во время S-фазы клеточного цикла иринотекан селективно стабилизирует ковалентные комплексы топоизомеразы I — ДНК, ингибируя рециклирование однонитевых разрывов ДНК, опосредованных топоизомеразой I, и вызывая летальные двухнитевые разрывы ДНК, когда комплексы попадают в механизм репликации ДНК. В итоге иринотекан препятствует процессу репликации клеток, сдерживая рост опухоли.

В организме иринотекан метаболизируется с образованием активного метаболита SN−38, по своей активности многократно превосходящего исходную молекулу.

Нанолипосомная инкапсуляция иринотекана в составе препарата «Онивайд» (Onivyde, MM-398, PEP02) способствует эффективной доставке химиотерапевтического соединения в цитозоль из эндосомного отдела клетки.

Опухоли поджелудочной железы окружены плотной стромой, которая почти непроницаема. Строма регулирует среду вокруг опухоли, защищает ее от доставки лекарств и стимулирует рост. Кроме того, относительное отсутствие большого количества сосудов препятствует должному поступлению противораковых препаратов к злокачественным клеткам.

Благодаря макромолекулярному липосомальному носителю «Онивайда» указанная проблема частично преодолевается. Липосомы характеризуются преимущественным накоплением в опухолях в результате эффекта повышенной проницаемости и удержания (ERP), который объясняется аномальной негерметичной сосудистой сетью опухоли, допускающей экстравазацию макромолекул, и дефектным лимфатическим дренажем, который способствует удержанию этих молекул в микросреде опухоли, тем самым обеспечивая устойчивое высвобождение в месте опухоли, имитирующее метрономическое дозирование. Создается большое депо иринотекана только в опухоли, приводящее к продолжительной экспозиции SN−38. [1] [2] [3]

Фармакокинетические характеристики липосомальной формуляции иринотекана существенно улучшены в сравнении с таковыми у обычного иринотекана. Так, если клиренс иринотекана из плазмы происходит в течение 8 часов, то «Онивайд» остается в циркуляторном русле свыше 50 часов. Клиренс иринотекана из опухоли осуществляется в течение 24 часов, «Онивайда» — 168 часов. В итоге доза «Онивайда» может быть снижена в пять раз при сохранении такого же уровня экспозиции, как у иринотекана, тем самым уменьшается токсичное действие последнего.

«Ипсен» завладела «Онивайдом», после того как в начале 2017 года купила его у «Мерримак фармасьютикалс» (Merrimack Pharmaceuticals), испытывающей трудности с бизнесом.

☆∘☆∘☆