«Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с шизофренией или биполярным расстройством I типа. При последнем «Либолви» может применяться равно как для купирования острых маниакальных или смешанных эпизодов, причем монотерапевтически или в виде добавочного препарата к литию или вальпроату, так и в рамках поддерживающей монотерапии.

Регуляторное разрешение на «Либолви», разработанного ирландской «Алкермес» (Alkermes), выдано Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

«Либолви», построенный вокруг широко применяемого нейролептика оланзапина, добавил самидорфан в целях сдерживания увеличения массы тела, вызываемого оланзапином.

«Либолви» (Lybalvi, оланзапин + самидорфан).

 

«Либолви»: механизм действия

Пероральный «Либолви» (Lybalvi, ALKS 3831) представляет собой сочетание атипичного антипсихотика оланзапина (olanzapine) и опиоидного антагониста самидорфана (samidorphan).

Механизм действия оланзапина точно не установлен. Считается, что его нейролептические свойства опосредованы антагонизмом дофаминовых и серотониновых рецепторов. Оланзапин, в сравнении с другими распространенными атипичными антипсихотиками, характеризуется низким риском экстрапирамидальных побочных эффектов, включая тардивную дискинезию, ввиду того, что он проявляет усиленную аффинность к серотониновому рецептору 5-HT2A относительно дофаминового рецептора D2.

Частым нежелательным явлением всех атипичных нейролептиков — и в особенности оланзапина — являются метаболические нарушения, выражающиеся существенной прибавкой массы тела с сопутствующим ростом риска развития гипергликемии и сахарного диабета 2-го типа. Увеличение веса связано, как предполагается, с антагонизмом гистаминового рецептора H1, вызывающим седацию, и антагонизмом 5-HT2C и D2, приводящим к стимулированию аппетита. Кроме того, оланзапин проявляет сильный антагонизм мускаринового рецептора M3, что, возможно, объясняет его диабетогенный эффект.

«Либолви»: новое лекарство при шизофрении и биполярном расстройстве

Самидорфан работает главным образом как антагонист μ-опиоидного рецептора, попутно проявляя частичный агонизм в отношении κ- and δ-опиоидных рецепторов. [1] [2] [3] Антагонизм опиоидных рецепторов, согласно исследованиям на мышах in vivo, способствует смягчению индуцированных лекарствами роста массы тела и/или метаболических расстройств. [4] [5] [6]

 

«Либолви»: клиническая эффективность лечения шизофрении и биполярного расстройства I типа

Поскольку основным лекарственным компонентом «Либолви» является оланзапин, который давно и успешно применяется в терапии шизофрении и биполярного расстройства I типа, для регуляторного одобрения нового препарата авторства «Алкермес» было необходимо подтвердить, что клиническая эффективность «Либолви» не уступает оланзапину.

Клиническое исследование ENLIGHTEN-1 (NCT02634346) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, с группой активного препарата, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=352) с шизофренией: общий балл по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) ≥ 80 (хотя бы 3 подбалла позитивной шкалы должны были быть ≥ 4) и балл ≥ 4 согласно общему клиническому впечатлению о тяжести депрессии (CGI-S).

Первичная конечная точка была установлена изменением общего балла PANSS по прошествии 4 недель лечения, в ходе которого участники ежедневно перорально получали «Либолви», оланзапин или плацебо.

Группа «Либолви» продемонстрировала усредненное изменение общего балла PANSS относительно плацебо на уровне −6,4 (95% ДИ: −10,0 — −2,8) [p<0,001], группа оланзапина — в пределах −5,3 (95% ДИ: −8,9 — −1,7) [p=0.004]. Таким образом, терапевтическая эффективность «Либолви» оказалась не хуже оланзапина.

«Либолви»: новое лекарство при шизофрении и биполярном расстройстве

Клиническое исследование ENLIGHTEN-2 (NCT02694328) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, с группой активного препарата, многоцентровое) поставило своей задачей сравнить изменение веса у взрослых пациентов с шизофренией (общий балл PANSS 50–90, балл CGI-S score ≤ 4), проходивших терапию при помощи «Либолви» или оланзапина.

По прошествии 24 недель лечения выяснилось, что в группе «Либолви» усредненная прибавка массы тела составила 4,2% от исходной — против 6,6% в группе оланзапина (p=0,003). При этом 17,8% испытуемых в группе экспериментального лечения столкнулись с ростом веса на ≥ 10% — против 29,8% в группе контроля: отношение шансов (odds ratio, OR) 0,50 (95% ДИ: 0,31–0,80).

«Мосмедпрепараты»

«Либолви»: новое лекарство при шизофрении и биполярном расстройстве

Клиническое исследование ENLIGHTEN-2-EXT (NCT02873208) фазы III (нерандомизированное, открытое, многоцентровое) изучило долгосрочные эффекты «Либолви» среди взрослых пациентов с шизофренией, которые закончили участие в ENLIGHTEN-2.

По истечении 52 недель терапии было показано, что длительное применение «Либолви» отражается фактической стабилизацией прибавки массы тела. Так, после завершения ENLIGHTEN-2 усредненный рост веса оказался равным 5,6% (от исходного — здесь и далее), затем, после 12 недель терапии в рамках ENLIGHTEN-2-EXT, этот показатель составил 6,4%, после 28 недель — 5,4%, и, наконец, после 52 недель — 4,5%.

Как утверждает «Алкермес», это особенно примечательно с учетом того факта, что длительное применение оланзапина в ряде случаев сопровождается постоянным увеличением массы тела.

«Либолви»: новое лекарство при шизофрении и биполярном расстройстве

Терапевтическая эффективность «Либолви» в терапии биполярного расстройства I типа отдельно не проверялась, потому что есть обширные данные соответствующих клинических испытаний оланзапина.

 

«Либолви»: рыночные перспективы

Два метаанализа выяснили, что оланзапин является одним из наиболее эффективных нейролептиков для неотложного и поддерживающего лечения шизофрении. Однако применение именно оланзапина сильнее всех других антипсихотиков сказывается значительным увеличением веса. [1] [2]

Оланзапин также подходит для терапии маниакальных или смешанных эпизодов, ассоциированных с биполярным расстройством I типа. [3] [4] Но опять же, его назначение связано с повышенным риском существенного роста массы тела и метаболических нарушений, включая развитие сахарного диабета 2-го типа и дислипидемии. [5] [6] [7] [8] [9]

Ввиду указанных особенностей отмечается снижение врачебного и пациентского интереса к оланзапину.

Метаанализ клинических испытаний, проверивших 15 различных фармакологических интервенций для сдерживания вызванного атипичными антипсихотиками роста массы тела, установил, что метформин (metformin), фенфлурамин (fenfluramine), сибутрамин (sibutramine), топирамат (topiramate) и ребоксетин (reboxetine) действительно обеспечивают указанный благоприятный эффект, однако в очень скромных пределах, что не позволяет их рекомендовать для применения на фоне лечения психиатрических заболеваний.

Добавление самидорфана к оланзапину сдерживает прибавку массы тела, но не в столь значительных масштабах, чтобы «Либолви» смог легко вытеснить оланзапин. Тем более последний повсеместно доступен в виде недорогих генерических копий. Пациентам будут назначать «Либолви», скорее всего, после нескольких курсов других антипсихотиков, когда больные уже «устанут» от избыточной массы тела.

Кроме того, существуют определенные опасения на предмет безопасности «Либолви». Дело в том, что самидорфан, будучи опиоидным антагонистом, может вызвать синдром отмены у пациентов, физически зависимых от опиоидов (в популяции психиатрических больных злоупотребление опиоидами относительно велико), или привести к передозировке опиоидов среди тех, кто попытается преодолеть блокирующий опиоиды эффект самидорфана. Именно поэтому в инструкцию по медицинскому применению «Либолви» включены соответствующие предупреждения.

Согласно прогнозам Evaluate Pharma, к 2026 году продажи «Либолви» доберутся до отметки в 380 млн долларов.

Уместно напомнить, что оланзапин, дебютировавший в 1996 году под брендом «Зипрекса» (Zyprexa), породил сонм судебных исков к оригинатору в лице «Илай Лилли» (Eli Lilly), которая зарабатывала на нем многие миллиарды долларов: в 2005 году продажи оланзапина составили 4,2 млрд долларов, или треть от общего дохода компании. По мнению истцов, оланзапин виновен в развитии сахарного диабета и других заболеваний, и потому фармкомпания должна быть наказана. Так и произошло: в 2006–2007 гг. «Илай Лилли» заплатила свыше 1,2 млрд долларов в рамках урегулирования приблизительно 28,5 тыс. судебных претензий.

Позже всплыли внутренние документы «Илай Лилли», свидетельствующие, что фармпредприятие намеренно и осознанно преуменьшало значимость негативных побочных эффектов оланзапина и считало рост веса пациентов главной угрозой для реализации «Зипрекса».

В 2009 году «Илай Лилли» была признана виновной в реализации оланзапина не по назначению: «Зипрекса» незаконным образом продвигался (особенно среди пожилых людей) как лекарство против возбуждения, агрессии, враждебности, депрессии, генерализованного расстройства сна, а также деменции, в том числе вызванной болезнью Альцгеймера. Сумма штрафных санкций составила 1,415 млрд долларов.

Татьяна фон Ройсс

Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.

Дополнительная информация о Татьяне и ее контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».

Присоединиться к обсуждению

4 комментария

Расскажите нам, что вы думаете о написанном. Не исключено, у вас есть комментарии, дополнения или даже замечания. Mosmedpreparaty.ru приветствует читательские отклики и критику.

Обращаем особое внимание, что Mosmedpreparaty.ru вступает в переписку по любым вопросам за исключением обозначенных в п. 5 «Пользовательского соглашения», на которые никогда и ни при каких обстоятельствах не реагирует и не отвечает.

Ваш адрес email не будет опубликован.