«Брексафем»: новое лекарство от молочницы

Главное

«Брексафем» (Brexafemme, ибрексафунгерп) — новый препарат, предназначенный для лечения вульвовагинального кандидоза у взрослых женщин и подростков после начала менструации.

Пероральный «Брексафем», одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале июня 2021 года, разработан «Сайнексис» (Scynexis).

Ибрексафунгерп (ibrexafungerp) стал первым представителем нового класса противогрибковых препаратов за более чем 20 лет.

Лечение молочницы при помощи «Брексафема» длится только один день.

 

Что такое вульвовагинальный кандидоз

Вульвовагинальный кандидоз, или молочница, — распространенная причина вульвовагинита из-за роста Candida albicans и других грибов рода Candida. Приблизительно 75% женщин сталкиваются с хотя бы одним случаем этого заболевания.

Вульвовагинальный кандидоз бывает идиопатическим или вторичным по отношению к другим факторам риска, в том числе из-за применения антибиотиков, половых контактов, беременности, приема пероральных контрацептивов, сахарного диабета.

Типичные симптомы молочницы включают густые белые выделения из влагалища, зачастую сопровождающиеся зудом вульвы и раздражением, наружной дизурией и/или диспареунией.

На долю C. albicans приходится 85–95% вагинальных грибковых штаммов.

Под рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом понимается более чем 3–4 документально подтвержденных симптоматических отдельных эпизода в течение 1 года. С рецидивом заболевания сталкиваются 9% пациентов.

Лечение неосложненного вульвовагинального кандидоза осуществляется противогрибковыми препаратами: либо азольными антимикотиками — пероральным флуконазолом или интравагинальными клотримазолом, миконазолом, тиоконазолом, бутоконазолом, терконазолом, либо полиеновым антимикотиком нистатином интравагинально.

Лечение осложненного вульвовагинального кандидоза (тяжелое или рецидивирующее заболевание; инфекция, вызванная видами Candida, не относящимися к C. albicans; инфекция в патологических условиях) предполагает выявление соответствующего патогена и определение его чувствительности к фармакотерапии. Последняя, будучи продленной по времени лечения, может включать пероральный флуконазол, интравагинальные борную кислоту, нистатин или флуцитозин (вместе с амфотерицином B), а также итраконазол, позаконазол, вориконазол, анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин.

 

«Брексафем»: механизм действия ибрексафунгерпа

Ибрексафунгерп (ibrexafungerp, SCY-078) представляет собой пероральное низкомолекулярное лекарственное соединение, относящееся к тритерпеноидам и выступающее полусинтетическим производным энфумафунгина (enfumafungin). Ибрексафунгерп ингибирует глюкансинтазу — фермент, участвующий в формировании 1,3-β-D-глюкана, ключевого компонента грибковой клеточной стенки, отсутствующего в клетках млекопитающих. Это приводит к подавлению сопротивления против осмотических сил, что результирует лизисом клетки.

Несмотря на то что механизм действия ибрексафунгерпа подобен на таковой у эхинокандинов (анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин), молекула структурно отличается и по-другому взаимодействует со своей мишенью. Ибрексафунгерп сохраняет активность против большинства штаммов, резистентных к эхинокандинам ввиду точечных мутаций генов FKS1 и FKS2.

Ибрексафунгерп — первый представитель нового семейства соединений, называемых фунгерпами.

Ибрексафунгерп характеризуется зависимой от собственной концентрации фунгицидной активностью против грибов рода Candida. Ибрексафунгерп проявляется активность in vitro и in vivo против Candida albicans. Ибрексафунгерп срабатывает in vitro против большинства изолятов следующих микроорганизмов: Candida auris, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida keyfr, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, а также видов Aspergillus. Ибрексафунгерп, как и эхинокандины, лишен существенной активности в отношении патогенов, вызывающих мукормикоз, хотя и проявляет некоторое действие против исторически сложных для эрадикации Lomentospora prolificans и Paecilomyces variotii.

Возможная резистентность к ибрексафунгерпу, оцененная in vitro, связана с мутациями гена FKS2. Ибрексафунгерп сохраняет активность против большинства видов Candida, резистентных к флуконазолу.

 

«Брексафем»: эффективность и безопасность ибрексафунгерпа

Эффективность ибрексафунгерпа была оценена в одинаковых по дизайну клинических исследованиях VANISH 303 (NCT03734991) и VANISH 306 (NCT03987620) фазы III (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых), привлекших пациентов (n=568) с вульвовагинальным кандидозом.

Ибрексафунгерп назначался перорально один день по 300 мг с промежутком в 12 часов между дозами.

К первичной конечной точке, заявленной клиническим излечением (полное исчезновение признаков и симптомов заболевания) в период 8–14 дней после завершения лечения, вышли 50,0% и 63,5% пациентов в группах ибрексафунгерпа — против 28,0% и 44,9% в группах плацебо (p=0,001 и p=0,009).

Среди вторичных конечных точек:

• микологическая эрадикация (культура с отсутствием роста видов Candida) по прошествии 8–14 дней: у 49,5% и 58,7% пациентов в группах ибрексафунгерпа — против 19,0% и 29,2% в контрольных группах (p<0,001);

• клиническое излечение по прошествии 25 дней: 59,5% и 72,5% — против 44,0% и 49,4% (p=0,007 и p=0,006).

Наиболее распространенные побочные реакции на назначение «Брексафема»: диарея (16,7% испытуемых — против 3,3% в группах плацебо), тошнота (11,9% против 4,0%), боль в животе (11,4% против 5,1%), головокружение (3,3% против 2,5%), рвота (2,0% против 0,7%).

 

Ибрексафунгерп: что дальше

«Сайнексис» продолжает разработку ибрексафунгерпа (перорального и внутривенного), ориентируя его на профилактику рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, а также на лечение инвазивного легочного аспергиллёза (в сочетании с вориконазолом) и инвазивных кандидозов, рефрактерных к стандартной антифунгальной терапии или с непереносимостью к ней. Среди последних: кожно-слизистый кандидоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз, хронический легочный аспергиллёз, аллергический бронхолегочной аспергиллёз, инвазивный легочный аспергиллёз, рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз, кандидемия.

 

Дополнительные материалы

Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Брексафем» (Brexafemme, ибрексафунгерп) в США. [PDF]

Ibrexafungerp: First Approval. Drugs. 2021 Aug;81(12):1445-1450. [источник]

Ibrexafungerp: An orally active β-1,3-glucan synthesis inhibitor. Bioorg Med Chem Lett. 2021 Jan 15;32:127661. [источник]

Oral Ibrexafungerp: an investigational agent for the treatment of vulvovaginal candidiasis. Expert Opin Investig Drugs. 2020 Sep;29(9):893-900. [источник]

Ibrexafungerp: A Novel Oral Triterpenoid Antifungal in Development for the Treatment of Candida auris Infections. Antibiotics (Basel). 2020 Aug 25;9(9):539. [источник]

Ibrexafungerp: A novel oral glucan synthase inhibitor. Med Mycol. 2020 Jul 1;58(5):579-592. [источник]

Combination Therapy with Ibrexafungerp (Formerly SCY-078), a First-in-Class Triterpenoid Inhibitor of (1→3)-β-d-Glucan Synthesis, and Isavuconazole for Treatment of Experimental Invasive Pulmonary Aspergillosis. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Jun; 64(6): e02429-19. [источник]

Aspiring Antifungals: Review of Current Antifungal Pipeline Developments. J Fungi (Basel). 2020 Mar; 6(1): 28. [источник]