Главное
Ворасидениб (vorasidenib) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения низкозлокачественной глиомы с мутациями IDH1 или IDH2.
Ворасидениб, успешно прошедший позднестадийную клиническую проверку, готовится к регистрации: подача регистрационного досье в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) намечена до конца 2023 года, в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) — в начале 2024-го.
Если ворасидениб будет одобрен, пациенты и врачи получат доступ к совершенно новому и первому за более чем 20 лет лечению низкозлокачественной IDH-мутантной глиомы.
За разработкой ворасидениба стоит «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals), онкологический бизнес которой в начале апреля 2021 года купила французская «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier), авансом выложившая 1,8 млрд долларов с обещанием последующей выплаты 200 млн долларов по мере развития лекарственных проектов, плюс роялти от реализации готовых препаратов.
Помимо ворасидениба в руках «Сервье» оказался IDH1-ингибитор «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), который применяется в лечении следующих заболеваний с IDH1-мутацией: впервые диагностированного либо рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза, рецидивирующего или рефрактерного миелодиспластического синдрома, местнораспространенной или метастатической холангиокарциномы.
«Сервье» совместно с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) продвигает IDH2-ингибитор «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб) авторства «Аджиос» и «Селджен» (Celgene), ориентированный на лечение рецидивирующего или рефрактерного острого миелоидного лейкоза с IDH2-мутацией.
Ворасидениб: механизм действия при глиоме
Глиомы являются наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых и классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на отдельные подтипы и классы опухолей в соответствии с сочетанием гистологических и молекулярных особенностей [1].
Мутации в генах, кодирующих метаболические ферменты изоцитратдегидрогеназу 1 (IDH1) или изоцитратдегидрогеназу 2 (IDH2), присутствуют почти во всех диффузных глиомах II степени злокачественности у взрослых [2] [3] [4].
Мутантный фермент производит метаболит 2-гидроксиглутарат, который накапливается в ткани глиомы и конкурентно ингибирует различные альфа-кетоглутарат-зависимые ферменты, что приводит к широкому спектру изменений в гидроксиметилировании ДНК, экспрессии генов, клеточной дифференциации и микроокружении опухоли [5] [6].
Учитывая уникальный молекулярный патогенез, глиомы с IDH-мутациями классифицируются как отдельные заболевания в последнем обновлении классификации ВОЗ [1]. Глиомы с мутацией в IDH1 или IDH2 и несбалансированной транслокацией между хромосомами 1 и 19 (коделеция 1p/19q) определяются как олигодендроглиомы, тогда как IDH-мутантные глиомы без коделеции 1p/19q (отсутствие коделеции 1p/19q) — как астроцитомы [7] [8].
IDH-мутантные олигодендроглиомы и астроцитомы II степени злокачественности растут непрерывно (хотя и медленно), инфильтрируют нормальную ткань мозга и в конечном итоге становятся агрессивными опухолями с ускоренным ростом и неоваскуляризацией, что отражается появлением усиления на магнитно-резонансной томографии (МРТ), проводимой с использованием контрастного вещества [9] [10].
Комбинация лучевой терапии и химиотерапии — стандарт послеоперационного лечения пациентов с IDH-мутантными глиомами III степени злокачественности [11] [12] и пациентов с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности, которые относятся к группе высокого риска по раннему прогрессированию заболевания [13].
Хотя адъювантная химиорадиотерапия может привести к длительной ремиссии, терапия не является излечивающей и может привести к вызванной облучением нейрокогнитивной дисфункции, гипермутации ДНК ввиду назначения химиопрепаратов, другим токсическим эффектам [14] [15] [16]. Чтобы отсрочить потенциальные долгосрочные токсические нежелательные явления, многие пациенты с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности не получают немедленной адъювантной химиорадиотерапии после первоначальной диагностики, а находятся под наблюдением при поддержке серийных МРТ-снимков головы [17] [18] [19].
Выжидательная тактика предоставляет возможность оценить новые методы лечения, способные отсрочить применение лучевой терапии и химиотерапии, сохранить качество жизни и изменить естественное течение диффузной глиомы.
Ворасидениб (vorasidenib, AG-881) — пероральный низкомолекулярный двойной ингибитор мутантных ферментов IDH1 (в цитоплазме) и IDH2 (в митохондриях), сделанный с прицелом для проникновения через гематоэнцефалический барьер [20]. Связывание IDH1/IDH2 препятствует формированию онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) из альфа-кетоглутарата (a-KG), что подавляет 2HG-опосредованную сигнализацию. Это приводит к индукции клеточной дифференцировки и ингибированию пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих IDH-мутации.
Первоначальная клиническая оценка NCT02481154 фазы I ворасидениба подтвердила его приемлемую безопасность и предварительную противоопухолевую активность у пациентов с глиомой без контрастного усиления на МРТ [21].
В периоперационном клиническом исследовании NCT03343197 фазы I терапия ворасиденибом привела к снижению более чем на 90% концентрации 2HG-онкометаболита в резецированной опухоли, что было связано с реверсией экспрессии генов и эпигенетическими изменениями, обычно ассоциированными с мутацией IDH в глиоме [22].
Ворасидениб: эффективность и безопасность лечения глиомы
Клиническое исследование INDIGO (NCT04164901) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=331) в возрасте 12 лет и старше с глиомой.
Среди основных требований к испытуемым:
- олигодендроглиома или астроцитома II степени злокачественности;
- как минимум одно оперативное вмешательство по поводу глиомы (биопсия, субтотальная резекция, общая тотальная резекция), причем последняя операция была проведена не менее чем за 1 год (-1 месяц) и не более чем за 5 лет (+3 месяца) до рандомизации;
- ранее не получали никакой иной противоопухолевой терапии, включая химиотерапию и облучение;
- мутации гена IDH1 или IDH2 и сведения о статусе 1p19q;
- отсутствие признаков высокого риска, таких как заболевание с контрастным усилением на МРТ-изображениях или поражение ствола головного мозга.
Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 40 мг ворасидениба — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии наблюдений в течение медианных 14,0 месяца (межквартильный размах [IQR] 10,1–17,9) и 14,3 месяца (IRQ 10,0–18,1) за группами ворасидениба и плацебо соответственно результаты получились следующими.
Прогрессирование заболевания, подтвержденное МРТ-снимками головного мозга, случилось у 28,0% пациентов, получавших ворасидениб, и у 54% больных, которым назначали плацебо.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 27,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 17,0–NE) — против 11,1 месяца (11,0–13,7). Лечение ворасиденибом привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 61%, согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,39 (0,27–0,56; p<0,001). Согласно оценке исследователя, снижение риска составило 65%: HR 0,35 (0,23–0,54).
Ворасидениб существенно продлил время до перехода к следующей линии терапии: соответствующая медиана достигнута не была, тогда как в группе плацебо она вышла к 17,8 месяца — HR 0,26 (0,15–0,43; p<0,001).
На протяжении 18 месяцев вероятность остаться в живых и не перейти к следующей линии терапии получилась равной 85,6% (77,8–90,8) — против 47,4% (35,8–58,2), а в течение 24 месяцев: 83,4% (74,0–89,6) — против 27,0% (7,9–50,8).
Частота общего ответа (ORR) составила 10,7% (6,5–16,4) — против 2,5% (0,7–6,2): отношение шансов (odds ratio, OR) 4,88 (1,56–15,25).
Применение ворасидениба характеризовалось нежелательными явлениями (НЯ) в основном легкой степени тяжести. С НЯ в тяжелой форме столкнулись 22,8% пациентов, и среди наиболее распространенных таковых: повышение АЛТ (у 9,6% испытуемых), повышение АСТ (4,2%), повышение гамма-глутамилтрансферазы [ГГТ] (3,0%).
Экспертные комментарии
Диффузные глиомы с IDH-мутацией представляют собой наиболее распространенные злокачественные первичные опухоли головного мозга, диагностируемые у взрослых в возрасте до 50 лет. Они не поддаются лечению существующими методами, постоянно растут и инфильтрируют нормальную ткань мозга при отсутствии терапии [1] [2] [3].
Результаты клинического испытания INDIGO (NCT04164901) фазы III подтвердили терапевтическую состоятельность ворасидениба (vorasidenib), если отталкиваться от, во-первых, показателя выживаемости без прогрессирования (PFS), более чем удвоившегося относительно плацебо (режим выжидания и наблюдения), и, во-вторых, существенного отсрочивания необходимости в следующем курсе терапии.
Таргетный механизм действия ворасидениба предполагает, что он будет назначаться на самой ранней стадии заболевания, поскольку такое лечение характеризуется наибольшим потенциалом долгосрочного модифицирующего эффекта [4], притом что мутации IDH возникают как раз на этих ранних этапах [5].
Популяция пациентов в INDIGO отразила самую раннюю клиническую фазу опухолеобразования IDH-мутантной глиомы II степени злокачественности: в течение 1–5 лет после операции, до получения любой другой противоопухолевой терапии, до появления заметного контрастного усиления опухоли на МРТ-снимках.
Клинические исследования ворасидениба продолжаются. Так, NCT05484622 фазы I проверяет состоятельность сочетания ворасидениба с PD-1-блокатором «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) для лечения рецидивирующей или рефрактерной IDH1-мутантной астроцитомы II или III степени злокачественности с контрастным усилением на МРТ-изображениях.
ViCToRy (NCT05609994) фазы I тестирует ворасидениб в комбинации с опухолеспецифической дендритноклеточной пептидной вакциной PEPIDH1M авторства «Анниас иммунотерапьютикс» (Annias Immunotherapeutics) в лечении рецидивирующей IDH1-мутантной прогрессирующей глиомы II или III степени злокачественности.
