ЧТО ПРОИЗОШЛО
«Вораниго» (Voranigo, ворасидениб) — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения астроцитомы или олигодендроглиомы II степени злокачественности с чувствительными к терапии мутациями IDH1 или IDH2 у взрослых и детей (12 лет и старше), прошедших хирургическое вмешательство, включаю биопсию, субтотальную резекцию или общую тотальную резекцию.
ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ
Глиомы низкой степени злокачественности (II степени) чаще всего встречаются у людей в полном расцвете сил: в возрасте 30–40 лет. Несмотря на их медленный рост и тенденцию к доброкачественному течению, со временем они могут превращаться в более злокачественные опухоли, требующие интенсивного лечения.
Пероральный ворасидениб (vorasidenib) — первый таргетный препарат, нацеленный на лечение низкозлокачественных глиом (астроцитом и олигодендроглиом) с почти всегда встречающимися опухолевыми мутациями IDH1 или IDH2.
Ворасидениб замедляет опухолевое прогрессирование и продлевает жизнь и, в отличие от токсичных облучения и химиотерапии, характеризуется приемлемым профилем безопасности.
«Вораниго» (Voranigo, ворасидениб), за которым стоит «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals), одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в начале августа 2024 года [1].
Американским пациентам месяц лечения препаратом «Вораниго» обойдется в $39,9 тыс., то есть стоимость годового курса терапии составляет $479 тыс.
ПРЯМАЯ РЕЧЬ
«Пациенты с IDH-мутантными низкозлокачественными глиомами давно столкнулись с суровой реальностью неизлечимости неумолимого заболевания, для которого почти нет возможностей лечения после операции. Одобрение препарата „Вораниго“ знаменует собой грандиозный прорыв в лечении глиомы, давая новую надежду пациентам и их семьям».
Ральф ДеВито (Ralph DeVitto), президент и исполнительный директор Американской ассоциации опухолей головного мозга (American Brain Tumor Association, ABTA, США).
«Продолжительное отсутствие инновации в области лечения глиомы создавало проблемы для пациентов, которые после операции могли откладывать дальнейшее лечение из-за опасений по поводу возможных токсических побочных эффектов. Ворасидениб, специально разработанный для обеспечения высокой проницаемости через гематоэнцефалический барьер, продемонстрировал клинически значимую эффективность и стабильно контролируемый профиль безопасности».
Сьюзан Пандья (Susan Pandya), руководитель глобального развития в области метаболизма рака и иммуноонкологии «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).
«Препарат „Вораниго“, ставший прорывом в области лечения глиомы за последние 25 лет, наделяет пациентов беспрецедентным улучшением показателей выживаемости без прогрессирования».
Арджун Прасад (Arjun Prasad), коммерческий директор «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).
«Глиома — уникальное онкологическое заболевание. Многим пациентам, с которыми я встречался, было 30–40 лет, и они находились в самом расцвете сил. У них есть маленькие дети, их карьера на пике. Диагноз глиомы разрушителен. Препарат „Вораниго“ — надежда на будущее».
Дэвид К. Ли (David K. Lee), исполнительный директор «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals).
«Убедительная клиническая результативность ворасидениба свидетельствует о его потенциале стать стандартным препаратом лечения IDH-мутантных диффузных глиом».
Клод Бертран (Claude Bertrand), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам, научный директор «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier).
СУТЬ ВОПРОСА
Глиомы являются наиболее распространенной злокачественной первичной опухолью головного мозга у взрослых и классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на отдельные подтипы и классы опухолей в соответствии с сочетанием гистологических и молекулярных особенностей [1].
Мутации в генах, кодирующих метаболические ферменты изоцитратдегидрогеназу 1 (IDH1) или изоцитратдегидрогеназу 2 (IDH2), присутствуют почти во всех диффузных глиомах II степени злокачественности у взрослых [2] [3] [4].
Мутантный фермент производит метаболит 2-гидроксиглутарат, который накапливается в ткани глиомы и конкурентно ингибирует различные альфа-кетоглутарат-зависимые ферменты, что приводит к широкому спектру изменений в гидроксиметилировании ДНК, экспрессии генов, клеточной дифференциации и микроокружении опухоли [5] [6].
Учитывая уникальный молекулярный патогенез, глиомы с IDH-мутациями классифицируются как отдельные заболевания в последнем обновлении классификации ВОЗ [1]. Глиомы с мутацией в IDH1 или IDH2 и несбалансированной транслокацией между хромосомами 1 и 19 (коделеция 1p/19q) определяются как олигодендроглиомы, тогда как IDH-мутантные глиомы без коделеции 1p/19q — как астроцитомы [7] [8].
IDH-мутантные олигодендроглиомы и астроцитомы II степени злокачественности растут непрерывно (хотя и медленно), инфильтрируют нормальную ткань мозга и в конечном итоге становятся агрессивными опухолями с ускоренным ростом и неоваскуляризацией, что отражается появлением усиления на магнитно-резонансной томографии (МРТ), проводимой с использованием контрастного вещества [9] [10].
Комбинация лучевой терапии и химиотерапии — стандарт послеоперационного лечения пациентов с IDH-мутантными глиомами III степени злокачественности [11] [12], а также пациентов с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности, если они отнесены к группе высокого риска, судя по раннему прогрессированию заболевания [13].
Хотя адъювантная химиорадиотерапия результирует длительной ремиссией, она не является излечивающей и может привести к вызванной облучением нейрокогнитивной дисфункции, гипермутации ДНК ввиду назначения химиопрепаратов, другим токсическим эффектам [14] [15] [16]. Чтобы отсрочить потенциальные долгосрочные токсические нежелательные явления, многие пациенты с IDH-мутантными глиомами II степени злокачественности не получают немедленной адъювантной химиорадиотерапии после первоначальной диагностики, а находятся под наблюдением при помощи серийных МРТ-снимков головы [17] [18] [19].
Выжидательная тактика предоставляет возможность оценить новые методы лечения, способные отсрочить применение лучевой терапии и химиотерапии, сохранить качество жизни и изменить естественное течение диффузной глиомы.
«Оджемда»: новое лечение глиомы низкой степени злокачественности
Товорафениб как новый стандарт лечения самой распространенной опухоли центральной нервной системы у детей.
КАК ЭТО РАБОТАЕТ
Ворасидениб (vorasidenib, AG-881) — пероральный низкомолекулярный двойной ингибитор диких и мутантных ферментов IDH1 (в цитоплазме) и IDH2 (в митохондриях), сделанный с прицелом для проникновения через гематоэнцефалический барьер [1].
Связывание IDH1/IDH2 ворасиденибом препятствует формированию онкометаболита 2-гидроксиглутарата (2HG) из альфа-кетоглутарата (a-KG), что подавляет 2HG-опосредованную сигнализацию. Это приводит к индукции клеточной дифференцировки и ингибированию пролиферации опухолевых клеток, экспрессирующих IDH-мутации.
Первоначальная клиническая оценка NCT02481154 фазы I ворасидениба подтвердила его приемлемую безопасность и предварительную противоопухолевую активность у пациентов с глиомой без контрастного усиления на МРТ [2].
В периоперационном клиническом исследовании NCT03343197 фазы I терапия ворасиденибом привела к снижению более чем на 90% концентрации 2HG-онкометаболита в резецированной опухоли, что было связано с реверсией экспрессии генов и эпигенетическими изменениями, обычно ассоциированными с мутацией IDH в глиоме [3].
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОДРОБНОСТИ
Клиническое исследование INDIGO (NCT04164901) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное) охватило пациентов (n=331) в возрасте 12 лет и старше с глиомой.
Среди основных требований к испытуемым:
- олигодендроглиома или астроцитома II степени злокачественности;
- как минимум одно оперативное вмешательство по поводу глиомы (биопсия, субтотальная резекция, общая тотальная резекция), причем последняя операция была проведена не менее чем за 1 год (−1 месяц) и не более чем за 5 лет (+3 месяца) до рандомизации;
- ранее не получали никакой иной противоопухолевой терапии, включая химиотерапию и облучение;
- мутации гена IDH1 (R132H, R132C, R132G, R132S или R132L) или IDH2 (R172K, R172M, R172W, R172S или R172G) и сведения о статусе 1p19q;
- отсутствие признаков высокого риска, таких как заболевание с контрастным усилением на МРТ-изображениях или поражение ствола головного мозга.
Участникам ежедневно перорально назначали плацебо или 40 мг ворасидениба (vorasidenib) — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
По прошествии наблюдений в течение медианных 14,0 месяца (межквартильный размах [IQR] 10,1–17,9) и 14,3 месяца (IRQ 10,0–18,1) соответственно за группами ворасидениба и плацебо результаты получились следующими [1].
Прогрессирование заболевания, подтвержденное МРТ-снимками головного мозга, случилось у 28% пациентов, получавших ворасидениб, и у 54% больных, которым назначали плацебо.
Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 27,7 месяца (95% ДИ [здесь и далее]: 17,0–NE) — против 11,1 месяца (11,0–13,7).
Лечение ворасиденибом привело к снижению риска прогрессирования заболевания или смерти на 61%, согласно независимой централизованной оценке в слепом режиме (BICR): отношение риска (hazard ratio, HR) 0,39 (0,27–0,56; p<0,001). Согласно оценке исследователя, снижение данного риска составило 65%: HR 0,35 (0,23–0,54).
18-месячная частота PFS: 60% (48,3–70,5) — против 27% (17,1–37,4), 24-месячная: 51% (36,2–63,5) — против 18% (7,1–31,9).
Ворасидениб существенно продлил время до перехода к следующей линии терапии: соответствующая медиана достигнута не была — тогда как в группе плацебо она вышла к 17,8 месяца; HR 0,26 (0,15–0,43; p<0,001).
На протяжении 18 месяцев вероятность остаться в живых и не перейти к следующей линии терапии получилась равной 86% (77,8–90,8) — против 47% (35,8–58,2), а в течение 24 месяцев: 83% (74,0–89,6) — против 27% (7,9–50,8).
Частота общего ответа (ORR) составила 11% (6,5–16,4) — против 3% (0,7–6,2): отношение шансов (odds ratio, OR) 4,88 (1,56–15,25).
Применение ворасидениба характеризовалось нежелательными явлениями (НЯ) в основном легкой степени тяжести. С НЯ в тяжелой форме столкнулись 23% пациентов, и среди наиболее распространенных таковых: повышение АЛТ (у 10% испытуемых), повышение АСТ (4%), повышение гамма-глутамилтрансферазы [ГГТ] (3%).
ЧТО ДАЛЬШЕ
Клиническая программа ворасидениба (vorasidenib) продолжается. Так, NCT05484622 фазы I проверяет состоятельность сочетания ворасидениба с «Китрудой» (Keytruda, пембролизумаб), блокатором PD-1 авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.), для лечения рецидивирующей или рефрактерной IDH1-мутантной глиомы II или III степени злокачественности с контрастным усилением на МРТ-изображениях, ранее проходившей стандартную терапию.
ViCToRy (NCT05609994) фазы I тестирует ворасидениб в комбинации с опухолеспецифической дендритноклеточной пептидной вакциной PEPIDH1M разработки «Анниас иммунотерапьютикс» (Annias Immunotherapeutics) в лечении рецидивирующей IDH1-мутантной прогрессирующей глиомы II или III степени злокачественности.
Клиническое исследование NCT06478212 фазы Ib/II изучает добавление темозоломида (temozolomide) к ворасиденибу в случае глиомы II –IV степени злокачественности (фаза Ib) или астроцитомы IV степени злокачественности (фаза II).
ЭКСПЕРТНЫЕ КОММЕНТАРИИ
Диффузные глиомы с IDH-мутацией представляют собой наиболее распространенные злокачественные первичные опухоли головного мозга, диагностируемые у взрослых в возрасте до 50 лет. Они не поддаются лечению существующими методами, постоянно растут и инфильтрируют нормальную ткань мозга при отсутствии терапии [1] [2] [3].
Результаты клинического испытания INDIGO (NCT04164901) фазы III подтвердили терапевтическую состоятельность ворасидениба (vorasidenib), если отталкиваться от, во-первых, показателя выживаемости без прогрессирования (PFS), более чем удвоившегося относительно плацебо (режим выжидания и наблюдения), и, во-вторых, существенного отсрочивания необходимости в следующей линии терапии.
Таргетный механизм действия ворасидениба предполагает, что он будет назначаться на самой ранней стадии заболевания, поскольку такое лечение характеризуется наибольшим потенциалом долгосрочного модифицирующего эффекта [4], притом что мутации IDH возникают как раз на этих ранних этапах [5].
Популяция пациентов в INDIGO отразила самую раннюю клиническую фазу в опухолевом генезе IDH-мутантной глиомы II степени злокачественности: в течение 1–5 лет после операции, до получения любой другой противоопухолевой терапии, до появления заметного контрастного усиления опухоли на МРТ-снимках.
В дальнейшем, возможно, получится продемонстрировать оправданность сочетания ворасидениба с другими лекарственными агентами: например, блокатором PD-1 или ингибитором PARP. Подобный сочетанный подход, не исключено, пригодится в случае прогрессирования опухолей в ходе мононазначения ворасидениба, в рамках стандартной химиорадиотерапии, для лечения более злокачественных глиом.
БОЛЬШИЕ ЧИСЛА
После того как в 2018 году французская «Лаборатории Сервье» (Les Laboratoires Servier) за $2,4 млрд купила онкологический бизнес у ирландской «Шайр» (Shire), для коммерциализации и развития полученного лекарственного портфеля было сформировано подразделение в лице «Сервье фармасьютикалс» (Servier Pharmaceuticals) со штаб-квартирой в Бостоне (шт. Массачусетс, США) [1] [2].
В руках «Сервье», помимо имевшегося собственного препарата «Аспарлас» (Asparlas, каласпаргаза пэгол) для лечения острого лимфобластного лейкоза, оказались «Онкаспар» (Oncaspar, пэгаспаргаза) против такого же заболевания и маркетинговые права на реализацию «Онивайда» (Onivyde, иринотекан в пегилированной липосомальной рецептуре) за пределами США и Тайваня, а также ряд экспериментальных активов.
«Онивайд»: продление жизни при метастатическом раке поджелудочной железы
«Онивайд» — эффективное лечение метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
В начале апреля 2021 года «Сервье» приобрела онкологический бизнес «Аджиос фармасьютикалс» (Agios Pharmaceuticals) за авансовых $1,8 млрд с обещанием последующей выплаты $200 млн по мере развития лекарственных проектов, плюс роялти от реализации готовых препаратов [3] [4].
«Аджиос» предоставила ворасидениб (vorasidenib), на тот момент проходивший клиническую проверку, и уже одобренный IDH1-ингибитор «Тибсово» (Tibsovo, ивосидениб), показанный в лечении таких IDH1-мутантных онкопатологий, как острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, холангиокарцинома.
Кроме того, «Сервье» совместно с «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) продвигает IDH2-ингибитор «Айдхифа» (Idhifa, энасидениб) соавторства «Аджиос» и «Селджен» (Celgene), ориентированный на лечение IDH2-мутантного острого миелоидного лейкоза.
Когда «Сервье фармасьютикалс» только начинала строить онкологический бизнес, было обещано его удвоить в течение пяти лет. План был перевыполнен с лихвой: $183 млн дохода в 2018 году выросли до $678 млн в 2023-м [5].
